NUEVAS METODOLOGÍAS EN

SÍNTESIS ORGÁNICA

Y SUS APLICACIONES

Objetivos docentes:

NUEVAS METODOLOGÍAS EN SÍNTESIS ORGÁNICA

Y SUS APLICACIONES

Proporcionar los conocimientos básicos, tanto teóricos como prácticos, relacionados con nuevas metodologías dentro del campo de la síntesis orgánica y la química medicinal

La adquisición de conocimiento aplicado a la síntesis orgánica mediante el uso de energía de microondas, síntesis en fase sólida y líquida, química combinatoria, reacciones multicomponente, entre otros

La valoración de la síntesis química mediante metodologías no convencionales como contribución relevante a la obtención de fármacos y moléculas bioactivas

INTRODUCCIÓN: Síntesis Orgánica

Síntesis Orgánica: es el conjunto de procedimientos químicos adecuados para la preparación de compuestos orgánicos más complejos a partir de materias primas comerciales simples.

Es en la actualidad una parte de la Química Orgánica en constante innovación y desarrollo.

Objetivo: persigue la preparación de nuevos compuestos en función de su interés, bien sea industrial o con fines científicos

Cada procedimiento sintético consta generalmente de múltiples etapas.

Síntesis Orgánica

Punto de inicio de la síntesis orgánica coincide con el nacimiento de la propia Química Orgánica

Pb(CNO)2 NH3H2N NH2

OFriedrich Wholer (1828)

Urea

HO

William H. Perkin (1904) Robert Robinson (1907)

N

O

Terpineol Tropinona

Creatividad

Robert B. Woodward (1917-1979): Premio Nobel en 1965 por su contribución al “noble arte de la síntesis”

NH

H3CO

HHO

N

Quinina Cortisona

O

O

H

H

OH

O

H

Moléculas más complejas------------sistematización de los métodos de síntesis

Elias J. Corey (1928-): Premio Nobel en 1990 por su contribución a la síntesis orgánica

- Plantea la síntesis como una actividad lógica y racional-

- Metodología para abordar la síntesis de un compuesto orgánico: “retrosíntesis o análisis retrosintético”

Sistematización

Objetivos de la Síntesis Orgánica

Industria

+ productos en cantidades industriales (escalado)

+ rentable

+ procedimientos económicamente rentables.

- procesos con disolventes que causen problemas medioambientales

- catalizadores de elevado precio

- reacciones o condiciones especiales que no aporten mejores en rendimiento.

Laboratorio de investigación

+ verificación estructural de productos de origen natural

+ preparación de análogos de productos de utilidad conocida

+ síntesis de compuestos químicos de especial interés estructural

+ búsqueda de compuestos con posible actividad biológica

+ desarrollo de nuevas reacciones, reactivos o metodologías de síntesis

Calentamiento a reflujo

H2O

H2O

Recristalización

H2OH2O

Destilación

Operaciones generales

Embudo de decantación

Extracción

Metodología Convencional

Hidrólisis de Ácido acetilsalicílico

Reacciones sencillas

1) NaOH (ac)

2) HCl

Operaciones generales

Cromatografía en Capa Fina y Columna

Metodología Convencional

Purificación y Secado de Disolventes

Atmósfera Inerte

Destilación a Presión Reducida

Metodología Convencional

Caracterización de los Compuestos Sintetizados

1H-RMN13C-RMN

Espectrometría de Masas

Resonancia Magnética Nuclear

Infrarrojo

Rayos X

Espectroscopia de Absorción Molecular

(UV)

QUÍMICA MÉDICA

1980s

1990s

Métodos Clásicos

Productos naturales

Modificación de moléculas conocidas

Cribado masivo (Screening)

Serendipia (Serendipity)

Métodos Clásicos

Diseño Racional

Métodos computacionales

Análisis estructural por Rayos-X

Diseño Molecular

Descubrimientos a nivel

Celular y Molecular

2000s Química Combinatoria

Química Combinatoria

Es una estrategia por la cual se pueden preparar potencialmente un gran número de compuestos en forma rápida y simultanea (“libraries”, quimiotecas, muestrotecas) bien como productos discretos (“parallel synthesis”: síntesis en paralelo) o como mezclas de ellos (“combinatorial synthesis”:síntesis combinatoria), mediante la combinación de un grupo o grupos de reactivos (“building block”).

Se puede llevar a cabo en sólo unos pasos sintéticos, llevados a cabo tanto en disolución como en fase sólida, que permitan una elucidación estructural rápida, un conocimiento acelerado de las relaciones estructura-actividad (“SAR”) y la posibilidad de automatización.

Metodologías no convencionales:

- Síntesis orgánica asistida por microondas (SOAM)

- Síntesis orgánica en fase sólida (SOFS) y síntesis orgánica en fase líquida (SOFL): síntesis orgánica asistida por polímeros

-Metodologías de Química Sostenible (Química Verde) en síntesis orgánica: ej. Síntesis en fase acuosa, uso de líquidos iónicos, etc.

- Síntesis orgánica asistida por Ultrasonido

- Síntesis orgánica en reactores a altas presiones

- Síntesis orgánica mediante biotransformaciones

- Síntesis orgánica orientada a la diversidad: reacciones multicomponentes

SÍNTESIS EN FASE SÓLIDA

SÍNTESIS DE PÉPTIDOS EN FASE SÓLIDA

METODOLOGÍA DE TRABAJO

Características Físicas grado de resistencia

temperatura

presión

comportamiento frente a disolventes

Se encuentran bastante influenciadas por el grado de entrecruzamiento: cross-linking

Soporte sólido o polimérico

Resina de Merrifield

Compatible con una gama de disolventes polares y/o apolares: DMF, NMP, MeCN, THF, DCM, Tolueno

El uso prolongado con agitación mecánica puede destruir la resina

El uso de condiciones fuertemente ácidas puede destruir la resina

Compatible con:

- ácidos: TFA, POCl3, AlCl3- bases: RLi

- reductores: LiAlH4, DIBAL, NaCNBH3

- complejos con metales de transición: Pd(OAc)2

- sales solubles: KtBuO

Disolvente

Difusión del disolvente en la matriz polimérica

Tamaño de poro aprox. 2nm

Área aprox. 500m2/g

Los “poros” resultan de la separación de cadenas del polímero por el disolvente

Toda síntesis en fase sólida es precedida de tratamiento de la resina con un disolvente de reacción (swelling)

La difusión de reactivos en la matriz polimérica depende de la compatibilidad entre el disolvente y la resina

Reactivo

Disolvente (THF)

Soporte polimérico

Soporte polimérico

Soporte polimérico

Conector

Conector

Conector

Conector

Conector

Conectores Bencílicos

Conectores Bencílicos

Conectores Bencílicos

Conectores Bencílicos

Conectores Bencílicos

Conectores Bencílicos: primeros ejemplos para moléculas pequeñas

Reactivos Poliméricos

Reactivos Poliméricos

Reactivos Poliméricos

Reactivos Poliméricos

Reactivos Poliméricos

Reactivos Poliméricos

Condiciones Experimentales

Recipientes: material de vidrio y polipropileno

Balones con agitación orbital

Recipiente comercial para

síntesis de péptidos

Agitación: orbital (Shaker), pasaje de gas, mecánica y magnética lenta, por sonicación y vortex durante cortos períodos

jeringas de vidrio

y discos fritados

Bloque de síntesis en paralelo

Condiciones Experimentales

Lavados

-Después de cada paso de síntesis y antes del desanclaje

- Lavado exhaustivo (varios ciclos) con una gama de disolventes para eliminar exceso de reactivos

- Ultimo lavado: disolvente del próximo paso de reacción o disolvente volátil

- Proporción: 500 mg resina aprox. 10-20 mL disolvente por lavado

Cálculo de la carga (loading) de la resina:Carga Teórica:

Nueva carga = ______carga de la resina x10-3__________1+ (carga de la resina x 10-3 x PM que gana)

Carga Real:

% N = PM del n° de N x 100 se despeja PM total ………….PM total

Cargareal = 1/PM total

Rendimiento (%) = Cargareal x 100Cargateórica

Análisis elemental

Gravimetría:Ejemplo de cálculo de rendimiento:

PPh2+

F

NO2

I

PPh2

F

NO2

I

minicial = 1,5g mfinal = 2,6g

DMF

MW 5min 150°C

(3mmol/g)

n = 4,5 mmoles

PM : 278

mesperada = (4,5 x10-3 x 278) + 1,5mesperada = 2,75 g

mesperada________100%mfinal__________X Rendimiento = 95%

Monitorización

Resina de Wang

IR de Resina de Wang IR de Resina de Wang acetilada

El seguimiento de las reacciones mediante infrarojo.

Equipo: IR Perkin Elmer Spectrum BX, FT-IR System.

N-ON-O

C-F

Nodos aromáticosN-H

N-H

N-O

Monitorización

Ninhidrina

Monitorización

Automatización

Síntesis en Fase Sólida

VENTAJAS

1. Procedimiento de reacción simplificado: la purificación del producto de reacción se realiza mediante una simple filtración y lavado de la resina (polímero).

2. Influencia termodinámica y cinética en el curso de la reacción: permite la utilización de un gran exceso de reactivos lo que se traduce en altos rendimientos de reacción.

3. Regeneración de la resina: la resina o el reactivo polimérico pueden regenerarse para ser utilizados en una nueva reacción.

4. Principio de alta dilución: al controlar la capacidad equivalente de la resina (< 0,8 mmol/g), se evitan reacciones secundarias de entrecruzamiento y se favorecen las reacciones de ciclación intramolecular.

5. Posibilidad de automatización: la automatización es una condición para su aplicación en Química Combinatoria.

Síntesis en Fase Sólida

DESVENTAJAS

1. Desarrollo del método de síntesis: debido a que se trata de una reacción sólido-líquido (cinética controlada por la difusión de reactivos dentro de los poros del polímero) y que además existe el soporte sólido (que debe ser estable), las condiciones de la reacción en disolución no son aplicables directamente por lo que hay que optimizarlas (grupos protectores poliméricos).

2. Limitación de soportes sólidos y “linkers”: aunque cada día se comercializan nuevos “linkers”y soportes sólidos, el números de ellos asequibles comercialmente es limitado.

3. Monitorización de las reacciones: en el caso de utilizar grupos protectores poliméricos los métodos de monitorización de las reacciones en tiempo real son limitados, ya que la molécula que se transforma se encuentra unida al polímero.

4. Etapas sintéticas adicionales: los pasos de anclaje y desanclaje son adicionales a cualquier síntesis en disolución.

5. Escala de trabajo: generalmente se utiliza para preparar cantidades de producto inferiores100 mg.