Prof. C.D., M. Luis M. Arenas Vélez

INTRODUCCIÓN A LA PATOLÓGICA

Etiología o causa Patogenia Cambios morfológicos Trastornos funcionales y manifestaciones clínicas

Aspectos generales de la respuesta celular al estrés y a los estímulos nocivos

Célula normal Homeostasia Adaptaciones celulares Lesión celular Muerte celular -Necrosis -Apoptosis

Adaptaciones celulares del crecimiento y diferenciación

Las células responden a un aumento de la demanda y del estímulo externo con hiperplasia o hipertrofia, y responden con atrofia a un suministro reducido de nutrientes y factores de crecimiento.

HIPERPLASIA

Hiperplasia fisiológica Se puede clasificar en: 1) hiperplasia

hormonal, por ejemplo,… 2) hiperplasia compensadora, por ejemplo, hepatectomía parcial.

Mecanismos de la hiperplasia

Generalmente se debe a una producción local aumentada de factores de crecimiento,..

HIPERPLASIA PATOLÓGICA

La mayoría de las formas están producidas por un estímulo hormonal excesivo o factores de crecimiento que actúan sobre células diana.

HIPERTROFIA

El tamaño aumentado de las células no se debe a hinchazón celular sino la síntesis de más componentes estructurales.

La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica y está producida por un aumento de la demanda funcional o por estimulación hormonal específica.

MECANISMOS DE HIPERTROFIA

Se basan en estudios de hipertrofia del corazón.

Los mecanismos de la hipertrofia del músculo cardíaco implican muchas vías de transducción de señal, dando lugar a la inducción de un número de genes que, a su vez, estimulan la síntesis de numerosas proteínas celulares.

Los genes que se inducen durante la hipertrofia incluyen los que codifican factores de transcripción (tales como c-fos, c-jun).

Además, factores de crecimiento (TGB –β, factores de crecimiento de tipo insulina-1 [IGF-1], factor de crecimiento fibroblástico), y agentes vasoactivos (agonistas α-adrenérgicos, endotelina-1 y angiotensina II).

ATROFIA

Representa una forma de respuesta adaptativa y puede culminar en la muerte celular.

Atrofia fisiológica y patológica Las causas comunes de atrofia son las

siguientes: Carga de trabajo disminuida (atrofia

por desuso),..

Pérdida de inervación (atrofia por denervación).

Riego sanguíneo disminuido. Nutrición inadecuada. Pérdida del estímulo endocrino. Envejecimiento (atrofia senil). Presión.

Mecanismos de atrofia Los mecanismos bioquímicos que

ocasionan atrofia no se conocen bien, pero quizás afectan al equilibrio entre la síntesis proteica y su degradación.

Las células de mamíferos contienen múltiples sistemas proteolíticos que tienen funciones diferentes.

Los lisosomas contienen hidrolasas ácidas (p.ej., catepsinas), y otras enzimas que degradan las proteínas captadas por endocitosis. La vía ubicuitina-proteosoma es responsable de la degradación de muchas proteínas citosólicas y nucleares.

Las proteínas que se degradan por este proceso (ubicuitina-proteosoma), se conjugan primeramente con la ubicuitina y después se degradan dentro de una gran organela citoplasmática proteolítica denominada proteosoma.

Las hormonas, particularmente los glucocorticoides y la hormona tiroidea, estimulan la degradación proteica mediada por proteosoma; la insulina se opone a esas acciones.

Adicionalmente, las citocinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF), son capaces de aumentar la proteólisis muscular mediante este mecanismo.

La atrofia se acompaña también de un aumento marcado en el número de vacuolas autofágicas.

Los componentes celulares se digieren; algunos residuos dentro de la vacuola autofágica pueden resistir la digestión y persistir como cuerpos residuales, pudiendo permanecer como sarcófagos en el citoplasma, (ej., gránulos de lipofuscina)

METAPLASIA

Puede representar una sustitución adaptativa de células que son sensibles al estrés por tipos celulares mejor capacitados para soportar el ambiente adverso.

La metaplasia epitelial más frecuente es de columnar a escamosa, que sucede..

Mecanismos de metaplasia

Es el resultado de una reprogramación de las células madre que se sabe que existen en los tejidos normales, o de las células mesenquimales indiferenciadas presentes en el tejido conectivo.

La diferenciación de las células madre hacia un linaje particular se lleva a cabo mediante señales generadas por citocinas, factores de crecimiento y componentes de la matriz extracelular en el entorno de las células.

En el proceso están implicados genes de diferenciación y específicos de tejido. Por ej., las proteínas morfogenéticas óseas, miembros de la superfamilia TGF-β, inducen la expresión condrogénica u osteogénica en las células madre a la vez que suprimen la diferenciación hacia músculo o grasa.

Estos factores de crecimiento, que actúan como desencadenantes externos, inducen a continuación factores específicos de transcripción que dirigen la cascada de genes específicos de fenotipo hacia una célula completamente diferenciada.

La lesión celular es el resultado de un estrés celular tan intenso que las células ya no son capaces de adaptarse o de una exposición celular a agentes inherentemente lesivos.

La lesión puede progresar a través de un estado reversible y culminar con la muerte celular.

Estas alteraciones pueden dividirse en dos estadios, las veremos a continuación:

Lesión celular reversible.. Las características de la lesión reversible son la reducción de la fosforilación oxidativa, la depleción del adenosintrifosfato (ATP), y la hinchazón celular producidas por cambios en las concentraciones iónicas y el aflujo del agua.

Lesión irreversible y muerte celular. Si el daño continúa, la lesión se hace irreversible, por lo tanto la célula no puede recuperarse.

En los tejidos isquémicos como el miocardio se ven ciertos cambios estructurales (por ej., densidades amorfas mitocondriales, indicativas de daño mitocondrial grave) y los cambios funcionales (pérdida de permeabilidad de membrana) indican que las células han sufrido lesión irreversible.

Las células irreversiblemente lesionadas sufren, invariablemente, cambios anatómicos y se les reconocen como muerte celular.

Existen dos tipos de muerte celular, la necrosis y la apoptosis, que difieren en su morfología y mecanismos en la enfermedad y la fisiología.

Mientras que la necrosis siempre es un proceso patológico, la apoptosissirve a muchas funciones normales y no se asocia necesariamente a lesión celular.

Privación de oxígeno Agentes físicos Agentes químicos y fármacos Agentes infecciosos Reacciones inmunológicas Trastornos genéticos Desequilibrios nutricionales

Son complejos los mecanismos bioquímicos responsables de la lesión celular, sin embargo, veremos algunos principios:

Respuesta celular frente a estímulos nocivos depende del tipo de lesión, su duración y su gravedad.

Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y capacidad de adaptación de la célula lesionada.

La lesión celular es el resultado de anomalías funcionales y bioquímicas en uno o más de los varios componentes celulares esenciales.

Las dianas más importantes de los estímulos lesivos son:

1. La integridad de membranas celulares, 2. La respiración aeróbica, 3. La síntesis de proteínas, 4. Integridad del aparato genético 5. El citoesqueleto.

Aspectos bioquímicos responsables de la lesión celular inducida por estímulos

Depleción del ATP La depleción de ATP y la síntesis

disminuida de ATP se asocianfrecuentemente con lesión hipóxica y química (tóxica).

Se requiere fosfato de alta energía en forma de ATP para muchos procesos sintéticos y degradativos de la célula. Estos incluyen el transporte de membrana, la síntesis de proteínas, la lipogénesis y las reacciones de desacetilación - reacetilación necesarias para el ciclo fosfolipídico.

El ATP se produce de dos maneras: la vía más importante es la fosforilación oxidativa del adenosindifosfato, en una reacción que da lugar a la reducción del oxígeno mediante el sistema de transferencia de electrones en las mitocondrias.

La segunda es la vía glucolítica, que puede producir ATP en ausencia de oxígeno utilizando glucosa derivada de los líquidos corporales o de la hidrólisis del glucógeno.

La depleción de ATP a menos del 5 al 10% de los niveles normales tiene efectos amplios sobre muchos sistemas celulares críticos:

El fallo de la bomba de Ca2+ da lugar a entrada de Ca2+ , con efectos lesivos sobre numerosos componentes celulares.

La actividad de la bomba de sodio de la membrana plasmática dependiente de energía (ATPasa-Na+ , K+ sensible a ouabaína) está reducida.

El metabolismo energético celular está alterado.

Con la depleción prolongada o empeorada de ATP ocurre una alteración estructural del aparato sintético de proteínas.

En las células privadas de oxígeno o glucosa; las proteínas pueden plegarse erróneamente, (respuesta de la proteína desplegada), que puede causar lesión y muerte celular.

Daño mitocondrial

Las mitocondrias son dianas importantes de todos los tipos de estímulos lesivos, incluyendo hipoxia y toxinas. Frecuentemente, el daño celular se acompaña de cambios morfológicos en las mitocondrias.

Las mitocondrias se lesionan por aumentos del Ca2+ citosólico, por estrés oxidativo, degradación de fosfolípidos a través de las vías de fosfolipasa A2 y esfingomielina, y por productos de la degradación de los lípidos, como los ácidos grasos libres y ceramida.

Aflujo de calcio intracelular y pérdida de la homeostasia del calcio

Los iones de calcio son mediadores importantes de la lesión celular (calcio citosólico y extracelular). La mayoría del Ca está en mitocon. y retíc. endopl.; estos gradientes están regulados por ATPasas- Mg2+ , Ca2+, dependientes de energía, asociadas a la membrana.

La isquemia y ciertas toxinas ↑ Ca2+ intracelulares El ↑ de Ca2+ activa varias enzimas, con efectos. deletéreos.

Las enzimas que se activan por el calcio incluyen ATPasas, fosfolipasas (lesionan la membrana), proteasas (rompen proteínas de membrana y citoesqueleto), y endonucleasas (que fragmentan el DNA y cromatina.

Acumulación de radicales libres derivados del oxígeno (estrés oxidativo)

Las células generan energía al reducir el oxígeno molecular a agua. Durante este proceso se producen pequeñas cantidades de formas reactivas de oxígeno parcialmente reducidas como un subproducto inevitable de la respiración mitocondrial.

Algunas de estas formas son radicales libres, que pueden dañar lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. Son referidos como especies de oxígeno reactivo.

Un desequilibrio entre los sistemas generadores y limpiadores de radicales libres da lugar a estrés oxidativo, una situación que se asocia a muchas patologías.

Los radicales libres son especies químicas que tienen un único electrón sin su par en la órbita externa.

La energía creada por esta configuración inestable se libera a través de reacciones con moléculas adyacentes, como productos químicos inorgánicos, particularmente con moléculas clave en las membranas y ácidos nucleicos.

Los radicales libres pueden iniciarse dentro de las células de diversas maneras:

Absorción de energía radiante, (UV rayos X).

Metabolismo enzimático de productos químicos o fármacos exógenos, (CCl4, que puede generar CCl3).

Las reacciones reducción-oxidación que ocurren durante los procesos metabólicos normales. En este proceso se producen pequeñas cantidades de intermediarios tóxicos, estos incluyen el radical anión superóxido (O2 ), peróxido de hidrógeno (H2O2) e iones hidroxilo (OH).

Los metales de transición como el hierro y el cobre donan o aceptan electrones libres, durante las reacciones intracelulares y catalizan la formación de radicales libres.

El óxido nítrico (ON), generado por células endoteliales, macrófagos, neuronas y otros células , puede actuarcomo radical libre.

Los efectos de estas especies reactivas son muy variados, pero existen tres reacciones que son especialmente relevantes para la lesión celular:

Peroxidación de los lípidos de membranas. Modificación oxidativa de las proteínas. Lesiones en el ADN, (reac., con la timina).

Existen células, y diversos sistemas no enzimáticos y enzimáticos que contribuyen a la eliminación e inactivación de las reacciones de radicales libres:

Antioxidantes, que bloquean el inicio de la formación de radicales libres o lo inactivan.

Según hemos visto, el hierro y el cobrepueden catalizar la formación de especies reactivas de oxígeno, (se minimizan mediante la acción p. ej., transferrina, ferritina, lactoferrina y ceruloplasmina, disminuyendo con ello la formación de OH.

Diversas enzimas actúan como sistemas de eliminación de radicales libres y fragmentan el peróxido de hidrógeno y el anión superóxido:

-Catalasa, presente en los peroxisomas, que descompone el H2O2 (2H2O2→O2+2H2O).

-Superóxido dismutasas, que existen en muchos tipos celulares y convierten el superóxido en H2O2 H2O2+2H→H2O2+O2)23.

-Glutatión peroxidasa, que también protege contra la lesión al catalizar la fragmentación de radicales libres (H2O2+2GSH→GSSG [glutatión homodímero +2H2O, o bien2OH+2GSH→ GSSG+2H2O).