SÍNTESIS DE FÁRMACOS HETEROCÍCLICOS

Prof. Dr. Giorgio Giorgi Madrid (2019-20)

ÍNDICE

1.   CARBENOS

1.   Definición 2.   Reactividad 3.   Síntesis

2.   REACCIONES DE METÁTESIS

1.   Catalizadores de Ru: estructura y desarrollo 2.   Síntesis

3.   APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

1. CARBENOS

1. Definición

1.1 DEFINICIÓN

FOTOLISIS DEL DIAZOMETANO

1.1 DEFINICIÓN

CARBENOS: Características

1.   Especie neutra 2.   Especia con 6 electrones de valencia 3.   Especie electrófila 4.   Carbenos de tipo singlete o triplete

1.2 REACTIVIDAD

CARBENOS: Configuración electrónica lineal

MUY POCOS SON LINEALES

1.2 REACTIVIDAD

CARBENOS: Configuración electrónica triplete

1.2 REACTIVIDAD

CARBENOS: Configuración electrónica triplete

1.2 REACTIVIDAD

CARBENOS: Configuración electrónica triplete

1.2 REACTIVIDAD

CARBENOS: Reacciones típicas

1.2 REACTIVIDAD

CARBENOS: Ciclopropanación.

CARBENO SINGLETE

CARBENO TRIPLETE

1.2 REACTIVIDAD

CARBENOS: Ciclopropanación

CARBENO SINGLETE (cicloadición [1+2]) CARBENO TRIPLETE (mecanismo radicalario)

1.2 REACTIVIDAD

CARBENOS: Ciclopropanación

CARBENO SINGLETE

CARBENO SINGLETE

1.2 REACTIVIDAD

CARBENOS: Ciclopropanación

CARBENO SINGLETE

CARBENO SINGLETE

1.2 REACTIVIDAD

CARBENOS: Ciclopropanación (Simmons-Smith)

1.2 REACTIVIDAD

CARBENOS: Diclorocarbeno con fenoles (Reimer-Tiemann)

1.2 REACTIVIDAD

CARBENOS: Diclorocarbeno con fenoles (Reimer-Tiemann)

1.2 REACTIVIDAD

CARBENOS: Carbeno con benceno

1.2 REACTIVIDAD

CARBENOS: Inserción en C-H

1.2 REACTIVIDAD

CARBENOS: Inserción en O-H

1.3 SÍNTESIS

CARBENOS: Síntesis generales

1.3 SÍNTESIS

CARBENOS: Síntesis a partir de diazocompuestos

1.3 SÍNTESIS

CARBENOS: Síntesis a partir de diazocompuestos

1.3 SÍNTESIS

CARBENOS: Síntesis a partir de diazocompuestos mediada

por metales

1.3 SÍNTESIS

CARBENOS: α-eliminación

RECORDATORIO

1.3 SÍNTESIS

CARBENOS: α-eliminación

BASICIDAD

1.3 SÍNTESIS

CARBENOS: Síntesis del diazometano

2. REACCIONES DE METÁTESIS

1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo

2.1 CATALIZADORES DE Ru: ESTRUTURA Y DESARROLLO

Rutenio

2. METÁTESIS

1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo Objetivo: Obtener catalizadores de Ru que fueran fáciles de sintetizar, estables

con bases de Lewis y tolerantes con varios grupos funcionales

ROMP

Aplicaron la metodología sintética desarrollada para los catalizadores de W. (ArN)WCl2L3 y ciclopropeno

2. METÁTESIS

1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo Características:

-  Estable en agua. -  Estable frente a ácidos y muchos otros grupos funcionales. -  Cataliza la ROMP -  SÓLO con OLEFINAS TENSIONADAS.

En los sistemas catalíticos de Shrock, la actividad catalítica es proporcional al efecto aceptor de electrones de los ligandos auxiliares. 1.  Introducción de ligandos aceptores de electrones pero no mejoró significativamente la actividad catalítica. 2. Sustitución de PPh3 por PCy3, pasando a un ligando donador de electrones

Catalizó la reacción de metátesis con el cis-2-penteno Otras aplicaciones: ROMP y RCM

2. METÁTESIS

1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo

Características: -  Cataliza la ROMP, RCM, CM, ADMET -  SÓLO con OLEFINAS MONO y DISUSTITUIDAS. -  SÓLO con OLEFINAS RICAS en electrones.

CATALIZADOR DE GRUBBS DE PRIMERA GENERACIÓN

2. METÁTESIS

1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo

Características: -  Menor velocidad de iniciación -  Menor actividad catalítica general

Tris(pirazolil)boratos Bases de Schiff Arenos Fosfinas bidentadas

Residuo alcoxialquilideno quelante

2. METÁTESIS

1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo

Características: -  Mayor actividad catalítica general -  Mayor velocidad de descomposición

Arenobimetálico Piridina coordenado

Características: -  Dificultad para dar la reacción (no metalaciclobutano)

2. METÁTESIS

1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo

Conclusiones: -  Las modificaciones que cambian la geometría de la forma activa no son beneficiosas -  Las modificaciones que llevan a una mejor actividad pero incrementan la descomposición no son beneficiosas

2. METÁTESIS

1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo

2. METÁTESIS

1. Catalizadores de Ru: estructuras y desarrollo

CATALIZADOR DE GRUBBS DE SEGUNDA GENERACIÓN

Características: -  El efecto donador y el impedimento estérico de NHC (N-heterocyclic carbene) mejora notablemente la actividad del catalizador y el ratio sustrato/catalizador. -  Mejora notablemente la robustez del catalizador. -  Cataliza metátesis en olefinas tri y tetrasustiuidas (CM, RCM, ROM, ROMP). -  Cataliza metátesis en olefinas pobre en electrones.

2. METÁTESIS

2. Catalizadores de Ru: mecanismo

2. METÁTESIS

2. Catalizadores de Ru: mecanismo

Metátesis de olefinas: aspectos fundamentales

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petróleo. Otra desventaja de estos sistemas es su alta sensibilidad a las condiciones

ambientales, oxígeno, humedad y su intolerancia a diversos grupos funcionales2.

1.2.2. Mecanismo. Después de la observación de que la reacción de escisión-

recombinación de olefinas acíclicas hacia mitad de los años 50 y las reacciones de

polimerización de cicloalquenos eran dos versiones de la misma reacción, se dirigió

mucha atención a tratar de elucidar el mecanismo exacto para la recientemente

propuesta reacción de metátesis de olefinas. Durante los años siguientes se hizo un

gran esfuerzo investigativo y se forjó mucho debate en la literatura alrededor del tema

(29,31-35), en los cuales surgieron muchas ideas, pero ninguna que se ajustara a los

datos experimentales. La Figura 1.1 muestra algunos de los intermedios propuestos

durante ese lapso de tiempo, que luego fueron descartados como intermedios válidos

de la reacción.

A B

D CM

Calderon, 1968

M

A B

D C

Petit, 1971

M D

BA

C

Grubbs, 1972

Figura 1.1. Estructuras propuestas para justificar el mecanismo de metátesis de olefinas

En ese mismo período, Yves Chauvin y su estudiante Jean-Louis Hérisson, en el

Instituto Francés del Petróleo, propusieron que la reacción de metátesis de olefinas

debía ser iniciada por un metal-carbeno (31). Aunque la propuesta de Chauvin

explicaba bien los resultados encontrados hasta el momento, no fue acogida de

inmediato y solo varios años después fue confirmada por los trabajos de Thomas Katz

(36-38) , Richard Schrock (39-41) y Robert Grubbs (34).

2 La tolerancia a grupos funcionales se refiere a la estabilidad y reactividad de un catalizador frente a sustratos con grupos funcionales con átomos tales como oxígeno, nitrógeno, azufre, ácidos carboxílicos, aldehídos, entre otros.

2. METÁTESIS

2. Catalizadores de Ru: mecanismo

PRIMER PASO: REACCIÓN DE INICIACIÓN

CATALIZADOR PRO-CATALIZADOR

2. METÁTESIS

2. Catalizadores de Ru: mecanismo

SEGUNDO PASO: FORMACIÓN DEL COMPLEJO CON LA OLEFINA

2. METÁTESIS

2. Catalizadores de Ru: mecanismo

TERCER PASO: FORMACIÓN DEL METALACICLOBUTANO

2. METÁTESIS

2. Catalizadores de Ru: mecanismo

CUARTO PASO: FORMACIÓN DEL COMPLEJO CON LA OLEFINA

2. METÁTESIS

2. Catalizadores de Ru: mecanismo

QUINTO PASO: REGENERACIÓN DEL CATALIZADOR

2. METÁTESIS

2. Catalizadores de Ru: mecanismo

La actividad catalítica general depende de la velocidad de tres procesos: -  La reacción de iniciación (disociación de un ligando fosfina) (k1) -  La reacción de coordinación con la olefina (k2) -  La recoordinación de la fosfina (k_1)

2. METÁTESIS

2. Catalizadores de Ru: mecanismo

La actividad catalítica general depende de la estabilización del metalaciclobutano

2. METÁTESIS

2. Catalizadores de Ru: mecanismo

2. METÁTESIS

2. Catalizadores de Ru: mecanismo

2. METÁTESIS

2. Catalizadores de Ru: mecanismo

Catalizador de Grubbs de segunda generación

2. METÁTESIS

2. Catalizadores de Ru: mecanismo

Métodos empleados para la determinación del mecanismo: -  Espectrometría de masas en fase gaseosa (ionización por electrospray)

-  Métodos computacionales (mecánica cuántica y campos de fuerza)

2. METÁTESIS

2. Catalizadores de Ru: mecanismo

2. METÁTESIS

2. Catalizadores de Ru: mecanismo

Catalizador de segunda generación Catalizador de primera generación

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Ciclación: definición del problema sintético

FACTORES ENTÁLPICO

FACTORES ENTRÓPICOS

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Ciclación: definición del problema sintético

FACTORES ENTÁLPICO

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Ciclación: definición del problema sintético

FACTORES ENTÁLPICO

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Solución: Reacciones de METÁTESIS

Anillos intermedios

Macrociclos

Anillos pequeños en sistema espiránico

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Solución: Reacciones de METÁTESIS

Anillos intermedios

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Inhibidores de la proteína de shock térmico (HSP) 90: anticancerígenos (Synta Pharmaceuticals)

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Sulfonamidas cíclicas: anti VHB (Janssen)

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Sulfonamidas cíclicas: anti VHB (Janssen)

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Solución: Reacciones de METÁTESIS

Macrociclos

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Síntesis del núcleo de los inhibidores del factor XIA (Bristol-Myers Squibb): trastornos de la coagulación

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Síntesis del núcleo de los inhibidores del factor XIA (Bristol-Myers Squibb): trastornos de la coagulación

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Agentes reguladores de NRF2 (GlaxoSmithKline y Astex): EPOC

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Solución: Reacciones de METÁTESIS

Anillos pequeños en sistema espiránico

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Sistema tricíclico (Merck): anti diabetes de tipo II

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Sistema bicíclico (Merck): inhibidor de la proteasa de VIH

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Rolapitant (XX): emesis inducida por quimioterápico I

3. APLICACIONES EN ÁMBITO FARMACÉUTICO

Rolapitant (XX): emesis inducida da quimioterápico II