Post on 14-Oct-2020
PROGRAMES DE PREVENCIÓ DEL CÀNCER
CERVICAL-HPV
Dra Laia Bernet
H.Lluís Alcanyís
Xàtiva
Enfermedad prevenible
Existen factores de riesgo
conocidos
Disponemos de medios
diagnósticos
Fase precancerosa
tratable y curable
CÁNCER DE CÉRVIX
2
EPIDEMIOLOGÍA GLOBAL DEL CÁNCER DE CÉRVIX
530.000 mujeres/año desarrollan
carcinoma de cérvix
Tercera causa de muerte después de mama y colon
80% en zonas subdesarrolladas
20% en áreas desarrolladas
Harald zur Hausen Premio Nobel
2008
HPV: Harald zur Hausen
Premio Nobel de Medicina 2008, junto con Françoise Barré-
Sinoussi y Luc Montagnier
INFECCIÓN PERSISTENTE: CANCEROGÉNESIS
Expresión anómala oncoproteínas E6 y E7 en células
basales y parabasales
Alteraciones genéticas y epigenéticas en
oncogenes y genes supresores de célula infectada
Inmortalización celular
HISTORIA DE LA NEOPLASIA CERVICAL
Infección por virus oncogénico es necesaria pero no
suficiente
Sólo una pequeña parte de mujeres infectadas con HR-
HPV desarrollarán neoplasia
Modelo actual de carcinogénesis cervical sitúa resultado
de infección por HPV como:
Transitoria (la mayoría): Bajo riesgo
Persistente (1-2años): Potente predictor de CIN3 o
carcinoma
FASES CARCINOGÉNESIS CERVICAL
PREVALENCIA INFECCIÓN
INFECCIÓN PERSISTENTE
Factores que determinan que infección sea persistente
son poco comprendidos aún
Genotipo viral
HPV16: 55-60% de todos los casos
HPV18: 10-15%
Tabaco
Deficiencias sistema inmune
HIV
PREVALENCIA LESIONES RELACIONADAS CON HPV
10
GENOTIPOS ONCOGÉNICOS
Evidencia de Alto Riesgo:
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59
Escasa evidencia epidemiológica: 68
Posibles carcinógenos (evidencia insuficiente):
26, 53, 66, 67, 70, 73, 82
A nivel mundial, 70% de los CC son debidos al 16 (50%) y
al 18 (20%)
TASAS REGRESIÓN/ PROGRESIÓN (Bethesda)
Tasa de regresión espontánea HPV-AR =60% durante el
primer año y va descendiendo a medida que aumenta
el tiempo de infección
CIN3 = Lesión pre-neoplásica
CIN1 = Alteración benigna. Es la expresión morfológica
de la infección aguda (fase proliferativa) del HPV (tanto
AR como BR)
CIN2: escasamente reproducible y significado biológico
no bien comprendido
TASAS REGRESIÓN/ PROGRESIÓN (CIN 3)
Datos difíciles de
obtener
1/3 CIN3 progresan en
intervalo de 30 años
(McCredie et al, 2008)
“TIME COURSE” INFECCIÓN
ESTRATEGIAS Y EVIDENCIAS
INFECCIÓN PERSISTENTE:
La que permanece detectable al cabo de 1-2 años
Ventana entre HSIL y desarrollo de cáncer = 10-30 a
Efectividad cribado
Tratamiento del HSIL, en cualquier momento durante
este intervalo, puede prevenir cáncer
IMPACTO DEL CRIBADO
CRIBADO DE CARCINOMA DE CÉRVIX
50% de las mujeres con carcinoma de cérvix nunca han
tenido una citología cérvico-vaginal
10% no la han tenido en los últimos 5 años antes del
diagnóstico
Aprox 60% de los cánceres son el resultado de un
cribado inadecuado
PROGRAMAS DE CRIBADO
Principal meta:
Prevenir mortalidad y morbilidad por
carcinoma de cérvix
Estrategia óptima:
Identificar precursores de manera precisa y
eficiente
Evitar detección y tratamiento innecesario
de infecciones transitorias
ESTRATEGIAS PREVENTIVAS CC
CITOLOGÍA
CITOLOGÍA + HPV (COTESTING)
HPV + CITOLOGÍA REFLEX
CRIBADO: CITOLOGÍA
Citología sola /2-3 años:
Ampliamente aceptada como “gold standard”
Reducción mortalidad por CC en países con
programa de cribado de alta calidad
Tanto para diagnóstico precoz del CC
Como para detección y tratamiento de lesiones pre-
invasivas
Supervivencia a los 5a por CC
Cribado = 95%
Mujeres sintomáticas = 69%
TEST DE PAPANICOLAU
PAP-TEST ES EL PROGRAMA DE CRIBADO DE CÁNCER MÁS COSTE-EFECTIVO JAMÁS DISEÑADO
CITOLOGÍA: TOMA DE LA MUESTRA
Incluir ZT
Incluir toma endocervical
Evitar que la muestra se seque
CITOLOGÍA CÉRVICOVAGINAL
Generalmente son necesarias un mínimo de 5000 células
escamosas bien preservadas para que la muestra sea
considerada satisfactoria
Cualquier muestra con células atípicas es por definición
satisfactoria para evaluación.
Detecta lesiones pre-cancerosas
Se eliminan con tratamiento
No discrimina tipo de virus
CITOLOGÍA CONVENCIONAL
Muestra endo y ectocervical en el mismo porta o en dos
distintos
Traspaso de células aleatorio y sujeto a error
Células anormales no se distribuyen de forma
homogénea por toda la muestra
Menos del 20% se transfiere al portaobjeto
NEW PAPANICOLAOU TEST SUGGESTED FOR AIR
FORCE DEPENDENTS. US MED 1978: 1-3 (1972-77)
“El alto subdiagnóstico de las pacientes sometidas
a Papanicolaou se debió a un control normativo
deficiente del personal de laboratorio y a las grandes
cargas de trabajo”
CITOLOGÍA CONVENCIONAL: FN
Sensibilidad del Papanicolaou convencional para la
detección de precursores de cáncer cervical era <50%
Corroborado más tarde por la Agency for Health Care
Policy and Research
Fahey MT, Irwig L, Macaskill P. Meta-analysis of Pap test accuracy. Am J Epidemiol
1995; 141(7): 680-9.
Boyko EJ. Meta-analysis of Pap test accuracy. Am J Epidemiol 1996; 143(4): 406-7.
CITOLOGÍA CONVENCIONAL
The Wall Street Journal, November 11,1978: Bogdanich W. Lex Laboratories:
The Pap test misses much cervical cancer through labs`errors.
Exceso de volumen
Costos bajos
Clinical Laboratory Improvement Amendments of 1988 (CLIA 88).
Public Law 100-578. Fed Register 1990; 55: 953
“Persona encargada de la valoración de preparaciones citológicas
mediante técnica microscópica no automatizada, no debe revisar
>100 portaobjetos / día
Debe realizarse un mínimo de repetición de la valoración del 10%
de los valorados como normales en el primer screening”
Precisión
CITOLOGÍA CONVENCIONAL: FN
Estudios retrospectivos
FN = 5 y 15% (ASC-US y SIL de alto y bajo grado)
Limitaciones de la técnica se deben a:
muestras no valorables o poco significativas
2/3 se deben a errores en la toma de muestra
Weintraub y Morabia Diagn Cytopathol 2000; 22(1): 52-9
Davey y cols en 1993 y Naaryshkin (Arch Pathol Lab Med 1993; 117: 1193-8
Cragg F et al. Diagn Cytopathol 1991; 7(5): 477-81
Kristensen GB et al. Acta Cytol 1991(1); 35:47
Hutchinson ML et al. Am J Clin Pathol 1991; 96:300-5
Joseph MG et al. Diagn Cytopathol 1991; 7(5): 477-81
Kristensen GB et al.Acta Cytol 1991(1); 35:4
Hutchinson ML et al. Am J Clin Pathol 1991; 96:300-5
IMPACTO DEL CRIBADO
A pesar de ser uno de los cribados más
exitosos, ha sido criticado por baja sensibilidad
(Falsos Negativos)
Por mala calidad de la muestra
Por errores de interpretación
Por errores del cribado
CITOLOGÍA LÍQUIDA
ThinPrep™ (Cytyc Corp, Boxborough, Massachussets)
AutocytePrep™, (CytoRich™) (TriPath Imaging, Inc Burlington,
North California)
En mayo de 1996 se aprueba el uso de Papanicolaou
ThinPrep™
Por considerarse más efectivo para detección de NIE de
bajo y alto grado que el método convencional.
CITOLOGÍA LÍQUIDA
FDA 1999 FDA 1996
CITOLOGÍA LÍQUIDA
Thin-Prep
Sure-Path
ThinPrep™
ThinPrep™ mezcla la muestra en un cilindro con una
membrana en un extremo por donde se aspira el medio
líquido y elementos perturbadores, basado en el tamaño
de los poros
Se transfieren las células obtenidas en la membrana a un
portaobjetos.
Autocyte Prep™
Autocyte Prep™ somete la muestra a un mezclado para
luego separar por capas en gradiente.
Centrifugación separando las células inflamatorias y la
sangre de las células epiteliales.
Una pipeta automatizada traslada la muestra libre de
elementos perturbadores a un portaobjetos por gravedad,
obteniendo una capa delgada.
En ambos métodos, se obtendrían muestras finales con
50.000 a 75.000 células, en zonas circulares.
CITOLOGÍA LÍQUIDA vs CONVENCIONAL
70 seg /slide
Círculo de 20mm
Mejor calidad de la muestra
18% más de ≥ LSIL
Idem detección microorganismos
Idem tasa insatisfactorios
Idem tasa lesiones endocervicales y endometriales
7,2% ≥ LSIL que en Thin-Prep
Mayor porcentaje de muestras
satisfactorias
Thin-Prep™ Sure-Path™
CITOLOGÍA LÍQUIDA
El frotis tecnificado en teoría resuelve los cinco
problemas del Papanicolaou convencional
Captura de la totalidad de la muestra
Fijación deficiente
Distribución aleatoria de células anómalas
Existencia de elementos perturbadores
Calidad del frotis.
CITOLOGÍA LÍQUIDA
En una sola muestra:
Citología
HPV
Test de Gonorrea
Test de Chalmydia
IMPLEMENTACIÓN CITOLOGÍA LÍQUIDA
Método permite crear las laminillas en cada laboratorio
más que recibirlas en distintos estados de extensión o
fijación
Especimen limpio sin “ruido de fondo”
Baja tasa de muestras “insatisfactorias”
CONVENCIONAL vs LÍQUIDA Cheung y cols. Cancer 2003
191.581 PAP convencionales vs 190.667 PAP de base
líquida (Thin Prep)
Reducción de resultados insatisfactorios de 0,48%
(convencional) a 0,32% (base líquida).
Reducción de resulados subóptimos de 19,1%
(convencional) a 12,9% (base líquida).
Detección de carcinoma de células escamosas,
adenocarcinoma y neoplasias intraepiteliales de
alto grado, no cambiaron significativamente en el
grupo de base líquida.
ThinPrep vs Convencional (CIN)
STUDIES INCLUDED IN THE META-ANALYSIS
42
% Ca escamoso Adenoca
HPV 16 59,3 36,3
HPV 18 13,2 36,8
PROCEDIMIENTO COSTE-EFECTIVO
EVITA 40-60% COLPOSCOPIAS
EVITA SEGUNDAS CONSULTAS PARA DG HPV
HR-HP
CITOLOGÍA LÍQUIDA
CONCLUSIONES
PREPARACIÓN MUESTRA – PRECISIÓN PAP TEST
Más fácil interpretación (monocapa)
Mejora ciertos flujos de trabajo
Mejor calidad del extendido. homogeneización de la
muestra
Evita pérdida de material
Queda material para otros tests (HPV)
Permite visualización computerizada
Más costosa en términos de equipos y maquinaria
Citotécnicos y patólogos prefieren base líquida
PAPANICOLAU
CITOLOGÍA
S= 85%
E= 95%E= 89%
44
ESTRATEGIAS PREVENTIVAS CC
CITOLOGÍA
CITOLOGÍA + HPV (COTESTING)
HPV + CITOLOGÍA REFLEX
TESTS MOLECULARES
Mayor S (E levemente <)
Predicen mejor que cit sola qué mujeres
desarrollarán CIN3 o cáncer invasivo en los
próximos 5-15 a
Aumentan tasa de detección y permiten
aumentar intervalos del cribado
TESTS COMERCIALES DISPONIBLES
INDICACIONES PARA HR-HPV: FDA
ASC-US
Seguimiento infecciones por
HR-HPV (16,18)
>30 a
para disminuir frecuencia de cribado (/ 5 a)
49
OTRAS INDICACIONES PARA HR-HPV
Monitorización pacientes tratadas
de CIN o AIS
Monitorización pacientes post-menopáusicas
con LSIL
Monitorización pacientes con
colposopia neg /
ASC-US, LSIL o ASC-H
50
HR HPV STATUS COMO MARCADOR PARA CIN 2
51
¿PAPANICOLAU, HPV O AMBAS?
CITOLOGÍA
S= 85%
E= 95%
HPV
S=95%
E= 89%
CIT+HPV
S= 99%
E= 99%
52
HPV COMO TEST DE CRIBADO
Introduce cambios importantes respecto al
cribado basado en la citología
Existe clara evidencia de que cribado primario
con un test validado para ADN-HPV y con un
protocolo adecuado es más eficaz que el
cribado basado en la citología para prevenir el
CC
COTESTING
Permite identificar mujeres de alto riesgo
HPV para CIN2
S + 37%
E - 7%
Mejor reproducibilidad que cit prara ≥ LSIL
Cuando ambos tests son neg, intervalos de 5 años se
consideran seguros
Nuevas recomendaciones incluyen cribado edad-
específico
ASPECTOS ORGANIZATIVOS
Inicio cribado: 21 a, independientemente de la edad
de inicio sexual y de otros factores de riesgo
Tests moleculares en < 30a puede dejar tratamiento
innecesario y limitar efectividad de programa de
cribado
Sin indicación cribado
>65a con cribado adecuado en los últimos 10a sin historia
de CIN2
Mujeres con HT que incluya cérvix sin historia de CIN2
ASPECTOS ORGANIZATIVOS
Se recomienda que test HPV sea centralizado en centros
de referencia
Ello comporta problemas relacionados con:
Necesidad de triaje en las HPV [+]
Complejidad del protocolo
Reconversión de la actividad de lectura de citología
ELEMENTOS ESENCIALES DE UN PROTOCOLO
ADECUADO BASADO EN HPV (1)
HPV[+]: No
colposocpia directa
Implementar
sistema de triaje:
citología
ELEMENTOS ESENCIALES DE UN PROTOCOLO
ADECUADO BASADO EN HPV (2)
< de 30-35a, cribado no
con HPV sino citología
solo
Evita sobre-diagnósticos
de CIN2 (mayoría
regresan)
Evita sobre-tratamiento
ELEMENTOS ESENCIALES DE UN PROTOCOLO
ADECUADO BASADO EN HPV (3)
Test HPV debe estar aprobado
IMPACTO SOCIAL, ÉTICO Y LEGAL
Adecuada comunicación de
resultado positivo
Mayor esfuerzo a orientar
formación tanto de los
profesionales dentro de la
organización del programa
como fuera de él,
especialmente ginecólogos
privados y médicos de AP
¿QUÉ TESTS DEBEN REALIZARSE PARA EL CRIBADO?
¿QUÉ TESTS DEBEN REALIZARSE PARA EL CRIBADO?
HPV NEGATIVO / CCV NEGATIVA
Riesgo muy bajo de
CIN2/3 durante 4-6 años
Riesgo mucho más bajo
que el de mujeres con
sólo [Cit -]
Riesgo de HPV neg /
ASC-US es muy bajo y
no distinto
cualitativamente de
cotesting neg
HPV POSITIVO / CCV NEGATIVA
4% en > 30a
Riesgo de HSIL a los 5a = 10%
No deben remitirse directamente a colposocpia
Genotipar 16,18
Colposocpia:
Mujeres HPV+ /≥ ASC-US
HPV16 o 18 +
citología ≥ LSIL
CO-TESTING: Ventajas
Aumento en detección prevalencia de CIN3
Disminución de CIN3 o cáncer en las rondas
subsiguientes de cribado
Menor riesgo después de un resultado negativo
Intervalos más largos
Mejora identificación de mujeres con ADC de cérvix y
sus precursores
CITOLOGÍA SOLA VS COTESTING
Cotesting: 22% más de CIN2
Incremento fue mayor en mujeres con ASCUS (39%)que
con LSIL (8,5%)
HPV también reduce intervalo de tiempo hasta
diagnóstico del CIN2
EFICACIA Y EFECTOS INDESEADOS
Si alguno,
acciones diagnósticas innecesarias
(colposcopia)
sobre-tratamiento de lesiones que
regresarían espontáneamente
Compensados, al menos en parte, por alargar
intervalo cribado/5 años, reduciendo por tanto
diagnóstico de infecciones transitorias
PROGRAMAS DE CRIBADO
Prevenir todos los CC no es realístico ya que no
existen tests de cribado de Sensibilidad
perfecta
Debe evaluarse coste y beneficio y el balance
óptimo es todavía motivo de discusión
Citología convencional
Citología convencional + HPV
Citología líquida
Citología líquida + HPV
COSTE
¿POR QUÉ LA EVALUACIÓN ECONÓMICA?
70
Si nueva intervención no es mejor que manejo
actual
Si nueva intervención no es mejor que manejo
actual
Si nueva intervención es
mejor que el manejo actual
AVAC (MEDIDA DEL BENEFICIO)
Dominante
(mejor caso)
Efectividad (AVAC)
Dominada (peor caso)
Neutral
(mismo valor)
Coste-Eficiencia (+ frecuente)
Menor Igual Mayor
Menor
Igual
Mayor
Coste
MEDIDA DE COSTE-EFICIENCIA
Cribado con
citología líquida
Efectividad (AVAC) Menor Igual Mayor
Menor
Igual
Mayor
Coste
RESULTADOS PRELIMINARES
AREAS DE INCERTIDUMBRE...
1. COSTE-EFECTIVIDAD DE DISTINTAS ESTRATEGIAS
1. Adición de cit al HPV es mucho más caro que HPV
solo y produce seguridad relativa de que no haya
cáncer o de que se vaya a desarrollar
2. Hay que ver si mujeres aceptan aumentar el intervalo
de cribado
3. Cribado más frecuente puede evidenciar nuevas
infecciones transitorias asociadas a riesgo muy bajo
de HSIL o cáncer, lo cual puede encarecer mucho
costes para muy poco o nulo beneficio
FALTAN DATOS ACERCA DE...
2. MUJERES CON HPV+ REPETIDO /CIT NEG
(NO PROGRESIÓN A HSIL NI CÁNCER)
1. Controles indefinidos para siempre? +/- colposcopia
2. Escisión electroquirúrgica con asa ?
MOLTES GRÀCIES
CRIBADO DE LOS PRECURSORES
• COLPOSCOPIA
• REPETIR CIT 6M-1A
• SI PERSISTE (+), COLPOSCOPIA
• MUY BAJA REPRODUCIBILIDAD (KAPPA <0,4)
ASC-US (Ronco et al, 2010)
Gran viariabilidad en
Porcentaje de mujeres
sometidas a cribado
Porcentaje de mujeres
enviadas a colposcopia
VPP de la citología para
CIN2 confirmado
histológicamente
¿QUÉ TESTS DEBEN REALIZARSE PARA EL CRIBADO?
COTESTING XÀTIVA
CITOLOGÍAS = 4106 HPV + HPV -
2011 448 (11%) 3658
CITOLOGÍAS = 4212 HPV + HPV -
2012 468 (11%) 3744
GENOTIPOS XÀTIVA
AÑO 16 18 16,18 16, AR 18, AR 16,18,A
R
AR
2011 87 13 8 40 17 9 274
2012 90 19 6 69 5 5 274