Post on 18-Aug-2019
Recomendaciones del VI Consenso Clínico deSIBEN para la Hipertensión Pulmonar Persistente
del Recién NacidoSergio Golombek, MD,1,2, Augusto Sola, MD,2; Lourdes Lemus, MD,2,3 y Miembros del Consenso de SIBEN.
1Regional Neonatal Center, María Fareri Children´s Hospital. New York Medical College, Valhalla, New York, USA.2Sociedad Iberoamericana de Neonatología (SIwBEN), Miami, Florida, USA.
3Departamento de Neonatología, Hospital de Pediatría UMAE, Instituto Mexicano del Seguro Social,
Guadalajara Jalisco, México.
EDITOR’S NOTE:
In 2003, a group of physicians in Latin America noted the painful and regrettable
discrepancy between neonatal delivery of care and outcomes in the Latin American region.
They formed SIBEN, the Ibero-American Society of Neonatology, a not-for-profit public
charitable organization (501[c][3]) committed to advancing positive change for improving
the delivery of neonatal care and neonatal health in Latin America. The NeoReviews Editorial
Board has partnered with SIBEN to publish a few of its clinical consensus statements in
Spanish each year, and to provide free open access to the statements. Introductory material
appears in both English and Spanish.
Please note that the views expressed in this SIBEN statement do not necessarily reflect the
views of the American Academy of Pediatrics.
SummaryPersistent pulmonary hypertension of the newborn occurs when
the pulmonary vascular resistance remains abnormally high, and
results in low pulmonary flow with or without right-to-left shunt
through the ductus arteriosus or the foramen ovale. It is characterized
by refractory hypoxemia, and is frequently associated with decreased
systemic vascular resistance and low cardiac output because of increased
afterload of the right ventricle, decreased pulmonary blood flow,
decreased venous return to the left atrium, and severe myocardiac
dysfunction that compromises tissue oxygenation and threatens the life of
the newborn. It can affect up to 10% of all newborns admitted to the NICU,
and it is estimated that 7% to 20% of newborns who survive persistent
pulmonary hypertension of the newborn develop short- or long-term
problems. The literature reports an overall mortality rate between
10% and 20%, and between 10% and 50% in developing countries.
This article summarizes the recommendations of the 6th Clinical Consensus
on Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn of the Ibero-
American Society of Neonatology (SIBEN). It describes the etiology,
pathophysiology, and treatment (including maintaining the optimal
oxygenation, alveolar ventilation, optimal perfusion, and use of pulmonary
vasodilators, such as inhaled nitric oxide and sildenafil, as well as emerging
therapies). It ends with a summary of the SIBEN consensus clinical
Autor de correspondencia: Sergio G.
Golombek, MD, MPH, FAAP Profesor de
Pediatría y Salud Pública - New York Medical
College Médico neonatólogo Hospital de
Niños Maria Fareri – Westchester Medical
Center/NYMC 100 Woods Road – Valhalla,
NewYork 10595 –USAPhone: (914) 493-8488
Fax: (914) 493-1488 sergio.golombek@siben.
net sergio_golombek@nymc.edu
Declaración
Los autores del presente manuscrito
declaran ausencia de conflicto de interés.
En este Consenso participaron 35
profesionales de 14 países de
Latinoamérica. La coordinación y revisión
estuvo a cargo de los investigadores
principales quienes han condensado todo
el material trabajado. El experto de opinión
fue el Dr. Rubén Álvaro. Los participantes
del Consenso por orden alfabético fueron:
Hernando Baquero*, Rubén Bromiker,
Elizabeth Cespedes, Judith Dachesky,
Carmen Dávila, Teresa Del Moral, Ylia
Espinoza, Diana Fariña, Inés García,
Sebastián García, Daniel Garrido, Álvaro
González, Javier Kattan*, Gabriel Lara,
Victoria Lima*, Elina Mendoza, Ramón Mir,
Marcela Montaño, Mónica Morgues, Diego
Natta*, Francisco Navarro, Freddy Neira,
Ada Oviedo*, José María Pérez, Jorge
Pleitez*, Ingrid Rangel, Alicia Rodríguez,
Heileen Sánchez, Javier Torres, Lorena
Velandia*, María Elena Venegas,
*Coordinadores de grupo.
Palabras clave
Hipertensión pulmonar persistente, recién
nacido, óxido nítrico, sildenafilo
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e327 by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
recommendations, as a practical way to keep improving the care of our
newborns.
ResumenLa hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN). se presenta
cuando la resistencia vascular pulmonar (RVP) se mantiene anormalmente
elevada y resulta en hipoflujo pulmonar con o sin shunt (cortocircuito) de
derecha a izquierda a través del conducto arterioso o del foramen oval. La
HPPRN se caracteriza por hipoxemia refractaria, y frecuentemente se asocia
con disminución de la resistencia vascular sistémica (RVS) y bajo gasto
cardíaco debido al aumento de la post carga del ventrículo derecho,
disminución del flujo sanguíneo pulmonar, disminución del retorno venoso
pulmonar a la aurícula izquierda y disfunción miocárdica grave que
compromete la oxigenación de los tejidos y atenta contra la vida del recién
nacido. Puede complicar el curso del 10% de todos los recién nacidos que
ingresan a la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN), y se estima
que 7-20% de los neonatos que sobreviven a la HPPRN desarrollan
alteraciones amediano o largo plazo. Lamortalidad informada en la literatura
varía entre un 10 a 20% y entre 10 y 50%, especialmente en países en vías de
desarrollo. Este artículo resume las recomendaciones del VI Consenso Clínico
de la Sociedad Iberoamericana de Neonatología (SIBEN) para la Hipertensión
Pulmonar Persistente del Recién Nacido. Resume la etiología, fisiopatogenia,
diagnóstico, y tratamiento (incluyendo mantener la oxigenación adecuada,
ventilación alveolar óptima, perfusión óptima, uso de vasodilatadores
pulmonares, como el óxido nítrico inhalado y el sildenafilo, así también como
terapias emergentes). Finaliza con un resumen de las recomendaciones
clínicas del Consenso de SIBEN, para que de una manera práctica se continúe
mejorando el cuidado de nuestros recién nacidos.
HIPERTENSIÓN PULMONAR PERSISTENTE DELRECIÉN NACIDO
IntroducciónLa hipertensión pulmonar es una afección de severidad
variable que clásicamente se presenta cuando la resistencia
vascular pulmonar (RVP) se mantiene anormalmente ele-
vada y resulta en hipoflujo pulmonar con o sin shunt
(cortocircuito) de derecha a izquierda a través del conducto
arterioso o del foramen oval. (1) Este consenso se enfoca
fundamentalmente en la denominada Hipertensión Pulmo-
nar Persistente del Recién Nacido (HPPRN), pero la hiper-
tensión pulmonar puede ocurrir más tardíamente, como
por ejemplo en niños que nacieron pretérmino y desarrollan
luego displasia broncopulmonar (DBP).
La HPPRN se caracteriza por hipoxemia refractaria. Fre-
cuentemente se asocia con disminución de la resistencia
vascular sistémica (RVS) y bajo gasto cardíaco debido al
aumento de la post carga del ventrículo derecho, disminución
del flujo sanguíneo pulmonar, disminución del retorno ve-
noso pulmonar a la aurícula izquierda y disfunción miocárd-
ica grave que compromete la oxigenación de los tejidos y
atenta contra la vida del recién nacido. (2, 3) Elmanejo de esta
afección requiere de múltiples consideraciones que incluyen
identificación del diagnóstico etiológico y evaluación de la
severidad. Basado en esto, se adoptarán diversas medidas,
destinadas a mejorar la hipoxemia, el flujo pulmonar y el
gasto cardíaco y, por lo tanto, la entrega de oxígeno a los
tejidos. Siempre se requiere el manejo adecuado de líquidos,
electrolitos y administración de oxígeno, monitorización de
e328 NeoReviews by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
SpO2, y estimulación mínima. Con mayor severidad se
requiere también reclutamiento y ventilación alveolar pul-
monar precoz y adecuados, adecuación de perfusión sisté-
mica con inicio temprano de inotrópicos y sustancias
vasoactivas. Además, pueden requerirse vasodilatadores
pulmonares como óxido nítrico inhalado (iNO) o sildenafil.
Estemanejo integral hamejorado los resultados y el pronóstico
y ha reducido la utilización de oxigenación por membrana
extracorpórea (ECMO, por sus siglas en inglés). (4)
Al nacimiento se producen importantes ajustes circula-
torios. (5) El proceso de una transición normal depende de
varios factores cuando la RVP cae inmediatamente y el flujo
pulmonar aumenta dramáticamente de 8 a 10 veces. El
drenaje y absorción del líquido pulmonar fetal, la distensión
rítmica de los pulmones, el aumento de la presión arterial de
oxígeno (PaO2) y la expresión endógena de factores vaso-
activos, como el óxido nítrico, contribuyen a la vasodilata-
ción pulmonar postnatal. (6) La HPPRN ocurre en 2 a 6 de
cada 1000 recién nacidos vivos y complica el curso del 10%
de todos los recién nacidos que ingresan a la Unidad de
Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN). (7) Se estima que
del 7 al 20% de los neonatos que sobreviven a la HPPRN
desarrollan alteraciones a mediano o largo plazo tales como
déficit auditivo, enfermedad pulmonar crónica, hemorragia
intracraneal y secuelas neurológicas (varían de 7% hasta
18%), (8,9) conmayor riesgo en los sobrevivientes deHPPRN,
que fueron sometidos a ECMO. (10–18) La mortalidad
informada en la literatura varía entre un 10 a 20% y entre
10 y 50%, especialmente en países en vías de desarrollo.
(8,19) La tasa de mortalidad ha disminuido mucho en la
última década, pero aún queda mucho por hacer para
mejorar el cuidado neonatal de esta afección en muchas
áreas de países en la región latinoamericana.
EtiologíaLaHPPRN se caracteriza por el incremento en la relación de
RVP/RVS, que resulta de vasoconstricción, remodelación
estructural vascular pulmonar u obstrucción intravascular
por hiperviscosidad u otros motivos. La tabla 1 resume los
factores de riesgo. Algunos estudios han encontrado as-
ociación con el tabaquismo materno y el consumo de anti-
inflamatorios no esteroideos durante el embarazo, (22) otros
estudios no han encontrado tal relación. (23) El consumo
de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(SSRI, por sus siglas en inglés) como la fluoxcetina (24,25)
se han reportado como causantes de remodelación vascu-
lar pulmonar y mala oxigenación pulmonar y desarrollo
de HPPRN. El uso después de 20 semanas de gestación
se asoció con un mayor riesgo de hipertensión pulmonar
persistente. (24–27)
La predisposición genética puede influir en la disponibi-
lidad de precursores para la síntesis del óxido nítrico e
impactar la adaptación cardiopulmonar al nacer. Se ha in-
formado que pacientes con HPPRN tenían menores concen-
traciones plasmáticas de arginina (precursor del óxido nítrico
e intermediario en el ciclo de la urea). Así mismo, polimor-
fismos del gen que codifica la sintetasa de carbamoil-fosfato,
que controla el paso limitante de la velocidad en el ciclo de la
urea fueron descriptos conmás frecuencia en todos los recién
nacidos con dificultad respiratoria, con o sin HPPRN doc-
umentada, que en la población general. (28)
El lecho vascular pulmonar aumenta durante la gesta-
ción, pero la RVP también aumenta, debido a múltiples
factores, como baja tensión de O2; incremento de endote-
lina-1 y Rho-quinasa y baja producción de vasodilatadores
como el óxido nítrico endógeno, prostaciclinas y el factor de
crecimiento vascular endotelial. (29–32)
La HPPRN puede ocurrir sin enfermedad asociada del
parénquima pulmonar (20%). Sin embargo, se presenta
más comúnmente en asociación con patologías pulmonares
como SAM (50%), neumonía/sepsis (20%), síndrome de
dificultad respiratoria (5%), y otras causas como asfixia
perinatal y policitemia/hiperviscosidad (5%). (4,20,33)
Como muestra la tabla 2, la etiología de la HPPRN puede
ser clasificada en tres principales categorías:
Hay RN que presentan hipoflujo pulmonar y no se
encuadran claramente en ninguna de las categorías ante-
riores, como por ejemplo en casos de hipoglucemia, poli-
citemia, hijo de madre diabética y otras.
FisiopatogeniaLa HPPRN es “una patología de todo el sistema circulatorio
pulmonar”, por tanto, la patogénesis es compleja y multi-
factorial y es producto de la interacción del medio ambiente,
la susceptibilidad genética y factores adquiridos que inclu-
yen el estrés hemodinámico y oxidativo, la inflamación, la
TABLA 1. Factores de riesgo de HPPRN(20,21)
FACTORES DE RIESGOANTENATALES
FACTORES DE RIESGOPOSTNATALES
• bajo nivel socioeconómico • nacimiento por cesárea
• etnicidad afroamericana o asiática • pretérmino tardío
• mayor índice de masa corporalmaterno que previo al embarazo
• postérmino
• diabetes materna
• asma en la madre
• preeclampsia
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e329 by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
hipoxia, y la alteración en la producción de factores de
crecimiento, entre otros. En los neonatos la HPPRN está
intrínsecamente vinculada al desarrollo pulmonar, inclu-
yendo la influencia prenatal y posnatal temprana.
El tono vascular pulmonar está regulado por la producción
endógena de vasodilatadores como el óxido nítrico (NO) y la
prostaciclina (PgI2) (ver Figuras 1 y 2) y de vasoconstrictores
como la Endotelina I (ET-1), los tromboxanos, productos de la
vía citocromo P450 y la serotonina. (36,37) El desequilibrio en
estos produce vasoconstricción y refleja disfunción endotelial.
(38–41)
Estudios experimentales han informado acerca de la
presencia de células endoteliales circulantes o células pro-
genitoras endoteliales, en etapas tempranas del desarrollo
pulmonar. Estas células podrían ser marcadores potenciales
de la enfermedad vascular pulmonar en neonatos con HDC
o marcadores de riesgo o de severidad de la HPPRN. Las
células endoteliales circulantes migran desde la médula
ósea a la circulación periférica y al pulmón, donde contrib-
uyen a la reparación del endotelio lesionado y ayudan a
restaurar la integridad de pulmón. (42–47)
La remodelación vascular es responsable del componente
no vasoactivo de la HPPRN originado por la hipoxia intra-
uterina. (48) Para contrarrestar el aumento de RVP pro-
ducido por la hipoxia, el pulmón induce angiogénesis de
su lecho capilar para reducir las resistencias vasculares y
mejorar la perfusión vascular. La sobre-expresión del VEGF
representa un mecanismo de defensa para disminuir los
efectos de la hipoxia de la HPPRN. (49,50)
Un tercio de los prematuros con displasia broncopulmo-
nar (DBP) tienen HAP asociada a la dependencia de oxí-
geno, inestabilidad cardiovascular y disfunción del ventrículo
derecho. Esta situación es diferente a la HPPRN ‘clásica’ y se
describe en detalle en el VIII Consenso Clínico de SIBEN
sobre DBP (próximamente disponible en NeoReviews). La
asociación de DBP y HAP aumenta cuatro veces el riesgo de
muerte. La HAP puede presentarse tan tardía como a los 3-4
meses de edad postnatal y se asocia con reducción del área de
perfusión y de la densidad arterial, además de alteración en el
desarrollo de la capa muscular de las arterias pulmonares
periféricas. Estudios experimentales demuestran que la cir-
culación pulmonar juega un rol crítico en el desarrollo de la
vía aérea distal y en la conservación de la estructura pulmonar,
del metabolismo y del intercambio gaseoso entre otros. La
disrupción en el crecimiento vascular pulmonar altera es-
tructuralmente el árbol bronquial y contribuye a la biopato-
logía de las enfermedades pulmonares “del desarrollo” como
la DBP en el neonato prematuro. (40,51–77).
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico ClínicoLos signos de dificultad respiratoria poco después del naci-
miento pueden atribuirse a diferentes patologías pulmonares
o simplemente a transición alterada a la vida extrauterina (81);
sin embargo, cuando un recién nacido tiene dificultad
respiratoria acompañada de oxigenación lábil e hipoxemia
desproporcionadas al grado de patología pulmonar, debe
sospecharse HPPRN. (79–81) El examen físico del neonato
conHPPRN frecuentementemuestra un cuadro de dificultad
respiratoria mínimo en contraste con la situación de grave
hipoxemia. Como característica principal presentan labilidad
en la oximetría de pulso frente a estímulos como el llanto,
cambios de posición, colocación de accesos venosos, sondas
orogástricas, cambio de pañal y otros. (78–82) A la auscultación
puede encontrarse ruidos cardíacos anómalos, con la presencia
de soplo sistólico de regurgitación tricuspídea y reforzamiento
del segundo ruido a nivel para esternal derecho. La tensión
arterial sistémica puede estar disminuida. Sin embargo, estos
signos no son patognomónicos de HPPRN. (83)
Gradiente pre – post ductalEsta prueba se realiza con el objeto de establecer un diag-
nóstico presuntivo de HPPRN. El grado de oxigenación pre y
post ductal, medido en forma simultánea por determinación
de la PaO2 O SpO2 es útil para confirmar la presencia de
shunt o corto circuito de derecha a izquierda a nivel ductal que
existe en el 50 a 60%de los RN conHPPRN. (80,84) En estos
casos los valores son más elevados en el territorio preductal
(arteria temporal o radial derecha y en 85% de los humanos la
arteria radial izquierda) que en el territorio postductal (ar-
terias umbilicales o de extremidades inferiores). (85)
TABLA 2. Etiología de la HPPRN(1,20,31,33–35,49,51,52,60–64)
a. Vasculatura pulmonarcon constricciónanormal con o sinenfermedad delparénquima pulmonar
• Síndrome de aspiración demeconio (SAM)
• Síndrome de dificultad respiratoria• Neumonía/Sepsis• Hipercarbia, acidemia, hipoxemia,hipotermia, asfixia aguda y otras.
b. Vasculatura pulmonarhipoplásica
• Hernia diafragmática congénita(HDC)
• Hipoplasia pulmonar• Masas intra-torácicas• Oligohidramnios crónico
c. Remodelación vascular • Hipertensión pulmonar persistentedel recién nacido idiopática
• HDC• Cierre de conducto arterioso prenatal• Hipoxia intrauterina crónica• Encefalopatía hipóxico- isquémica
e330 NeoReviews by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
Con PaO2bajas (30-55 mmHg) una diferencia pre – post
ductal de 10 mmHg es muy significativa. Con PaO2 altas
(80-150 mmHg) la diferencia tiene que ser mayor (15-20
mmHg omás) para asumir que hay un shunt importante de
derecha a izquierda. Para la SpO2 la interpretación es
similar, con una diferencia ‡ 3%. Debemos recordar que
una prueba negativa no excluye el diagnóstico, pues cuando
hay un cortocircuito significativo de derecha a izquierda a
nivel de foramen oval o cuando hay hipoflujo pulmonar sin
shunt, no se produce esta diferencia pre – post ductal.
(90,91)
Índice de oxigenaciónEl índice de oxigenación (IO) se propuso en la década de los
ochenta. Pese a existir otros índices que evalúan el intercambio
gaseoso pulmonar, la particularidad de este índice es que
evalúa la oxigenación relacionándola con el grado de soporte
ventilatoriomedidopor la presiónmedia de la vía aérea (MAP).
Representa la relación entre la cantidad de oxígeno entregado
al pulmón y la cantidad de oxígeno que se difunde a la sangre.
Es como un marcador de la función pulmonar y de la cap-
acidad de respuesta del sistema cardiorrespiratorio. (87,88)
La fórmula es:
MAP� Fio2PaO2
�100
Aunque para HPPRN no es lo más adecuado, la medida
PaO2 habitualmente es la postductal, extraída del catéter de
la arteria umbilical. Cuanto mayor es el valor del IO, mayor
es la gravedad de la insuficiencia respiratoria. El IO con-
stituye un índice fácil de calcular comparado con otros
índices. Su mayor debilidad es que el valor de la MAP no
sólo depende de la gravedad de la patología pulmonar sino
también de la habilidad del neonatólogo tratante paraventi-
lar recién nacidos. (89)
EcocardiogramaLa organización mundial de la salud ha definido HPPRN
como una presión sistólica de la arteria pulmonar >30
mmHg, correspondiente a una velocidad de regurgitación
tricuspídea de 3 m/s medidos por ecocardiografía (ECO).
Este método de diagnóstico se ha considerado el estándar
de oro, ya que determina la afectación cardíaca, descarta
alteraciones estructurales (transposición de grandes vasos,
Figura 1. Mediadores derivados del endotelio: la vasodilatadores prostaciclina (PGI2) y el óxido nítrico (NO) [vasodilatadores] y laendotelina (ET-1) [vasoconstrictora]. La ciclooxigenasa (COX) y la prostaciclina sintasa (IGP) están involucrados en la producción de prostaciclina. Laprostaciclina actúa sobre su receptor (IP) en la célula del músculo liso y estimula la adenilato ciclasa (AC) para producir monofosfato cíclico de adenosina(cAMP). cAMP se descompone por la fosfodiesterasa 3A (PDE3A). La milrinona inhibe PDE3A y aumenta los niveles de cAMP en las células del músculoliso arterial y cardiomiocitos. Actúa sobre los receptores de endotelina ET-A que causan la vasoconstricción. Un segundo receptor de endotelina (ET-B)estimula la liberación de NO y la vasodilatación en la célula endotelial. Elóxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) produce NO, lo cual estimula la guanilatociclasa soluble enzima (SGC) a producir monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). GMPc es degradado por la enzima PDE5. El sildenafilo inhibe la PDE5y aumenta los niveles de cGMP en las células del músculo liso arterial pulmonar. AMPc y GMPc reducen las concentraciones de calcio citosólicas iónicoe inducen células de músculo liso la relajación y vasodilatación pulmonar. El NO es un radical libre y se puede combinar con avidez con anionessuperóxido para formar el peroxinitrito vasoconstrictor tóxico. Los medicamentos utilizados en la hipertensión pulmonar persistente se muestran encajas negras. [adaptado, con permiso, de Lakshminrusimha S, Keszler, M: Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn . NeoReviews 2015 Dec; 16(12): e680](40)
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e331 by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
retorno venoso anómalo o atresia pulmonar u otras) y evalúa
la respuesta al tratamiento y al pronóstico de forma no
invasiva. (90,91)
La técnica Doppler es un excelente complemento no
invasivo para estimar la presión de la arteria pulmonar
que se detecta en más del 90% de los casos. Con Doppler
es posible determinar la severidad de la HPPRN y su
respuesta al tratamiento mediante la regurgitación tricus-
pídea y la documentación de los cortos circuitos extra
pulmonares. (79,92) La ECO muestra el jet del flujo san-
guíneo que se escapa a través de la válvula tricúspide y la
velocidad del jet es un indicador directo de la presión
ventricular derecha e indirecto de la presión de la arteria
pulmonar (PAP). Esto se basa en la ecuación de Bernoulli (el
gradiente de presión entre 2 cámaras a través de un orificio
estrecho es igual a 4 veces la velocidad al cuadrado). (93)
Además, la ECO permite valorar en forma simple diversos
parámetros que son útiles para la evaluación de función
miocárdica (fracción de acortamiento, fracción de eyección y
otras). La Tabla 3 resume los indicadores en ECO de PAP
elevada.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la HPPRN es complejo y multifactorial.
Mucho ha cambiado en los últimos 10-15 años, peromuchos
conceptos básicos de importancia no pueden ser ignorados
al brindar tratamiento a un RN con esta enfermedad. Para
lograr un tratamiento exitoso es fundamental identificar
la causa, recordar los mecanismos fisiopatológicos y los
conceptos básicos de oxigenación, y dirigir el tratamiento
basado en esto.
El tratamiento es variable y depende de múltiples factores,
entre ellos:
• La edad gestacional del bebé• El estado clínico y general de salud
• Antecedentes médicos
• Mecanismos etiológicos y fisiopatológicos involucrados• Gravedad y severidad del trastorno
• Tolerancia del bebé a los medicamentos, procedi-
mientos y terapias• Expectativas y objetivos individualizados
• Información a los padres, escuchando su opinión o
preferencia
Por lo tanto, no existe ‘una bala mágica’ terapéutica en
HPPRN ni todo lo que se menciona a continuación es útil o
necesario para todos los RN con HPPRN, una afección con
múltiples etiologías y varios niveles de severidad. Una
recomendación es que hay que saber reconocer y anticipar
TABLA 3. Indicadores indirectos en ecocardiograma del aumento de PAP
a) Prolongación del intervalo de tiempo sistólico ventricular derecho. Normalmente debe ser <0.5. Un intervalo prolongado del tiemposistólico ventricular es indicativo de disfunción ventricular.
b) Acortamiento de la relación de la velocidad pico de la válvula pulmonar con la fracción de eyección ventricular derecha (< 0.34).En un 10% de los casos hay desigualdad en la fracción de eyección y volumen cardíaco minuto disminuido. Esto está asociado con dañomiocárdico por isquemia y mal pronóstico.
c) Cortocircuito auricular a través del foramen oval; Si es 100% de derecha a izquierda es necesario descartar un drenaje venoso pulmonaranómalo.
d) Gasto cardíaco; La PAP elevada se asocia generalmente a flujo sanguíneo pulmonar disminuido y aumento de la RVP. La evaluacióncuantitativa de la función cardíaca puede ayudar a la toma de las decisiones para el uso de inotrópicos, óxido nítrico inhalado y otrasintervenciones que afectan el gasto cardíaco.
Figura 2. Vías de señalización del óxido nítrico (NO) y laprostaciclina (PG) en la regulación del tono vascular. El NO essintetizado por el óxido nítrico sintasa (NOS) del grupo de nitrógenoterminal de L-arginina. El NO estimula la guanilato ciclasa soluble (GCs)para aumentar el GMPc intracelular. PGH2 es un metabolito delácido araquidónico (AA) formado por la ciclooxigenasa (COX-1) y laprostaciclina sintasa (IGP) en el endotelio vascular. PGH2 estimula laadenilato ciclasa en las células del músculo liso vascular, lo que aumentael AMPc intracelular. Tanto cGMP y cAMP disminuyen indirectamente elcalcio libre citosólico, lo que resulta en la relajación del músculo liso, loque conduce a la dilatación vascular. Fosfodiesterasas específicashidrolizan cGMP y cAMP, regulando así la intensidad y la duración de susefectos vasculares. La inhibición de estas fosfodiesterasas es un atractivoblanco terapéutico. (adaptado, con permiso, de: Steinhorn RH, FarrowKN: Pulmonary Hypertension in the Neonate - Neoreviews 2007;8: e14-e21)(36)
e332 NeoReviews by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
los problemas para no contribuir a la severidad de la en-
fermedad o a la ocurrencia de morbilidades. Estas morbi-
lidades o agravamientos son fundamentalmente debido a
tres causas: inadecuada monitorización de la SpO2 (p.ej.:
post-ductal en vez de pre-ductal y monitores que funcionan
inadecuadamente); uso inadecuado del respirador y la hi-
poxia o hiperoxia que podemos ocasionar innecesariamente.
Si bien la hipoxia es un potente vasoconstrictor pulmonar,
recientemente, como se describe más adelante, se ha de-
mostrado en diversos modelos animales que usar 100% de
oxígeno no sólo no es beneficioso, sino que aumenta la
vasoconstricción y disminuye la respuesta al óxido nítrico
Inhalado (iNO). (94,95)
El cuidado general y otras medidas terapéuticas mencio-
nadas en esta sección junto con otros medicamentos de uso
actual han sido probados eficaces y efectivos para muchos
niños que pueden sobrevivir adecuadamente sin el uso
de iNO. La Tabla 4 resume los principios terapéuticos
generales.
Mantener oxigenación adecuadaLa premisa es no permitir hipoxemia, pero tampoco inducir
hiperoxemia. Se debe usar un monitor de SpO2 adecuado, y
el mejor en el mercado es aquel con tecnología de extracción
de señal (Masimo SET). Inicialmente, en los casos severos,
es conveniente tener un monitor de SpO2 en posición
preductal y otro postductal para determinar si hay un shunt
ductal de derecha a izquierda, y de qué magnitud. Para el
manejo clínico, se lo debe intentar tener siempre en la
palma derecha (territorio preductal). Mientras el RN respira
O2 suplementario se recomienda intentar mantener la SpO2
preductal entre 91% como mínimo y 96% como máximo,
con alarmas en 90% y 97%. Si se usa un catéter arterial para
medir gases en sangre y la PaO2, hay que recordar que esa
muestra es postductal y que, si la SpO2 preductal es ade-
cuada, no es de relevancia importante que la PaO2 post-
ductal sea de 40-50 mmHg o aun algo inferior. Si se busca
mantener PaO2 postductal> 70-75 mmHg, en los casos con
un gran shunt ductal esto va a inducir a los clínicos a usar
parámetros más elevados del respirador y FiO2 más alta,
ambos potencialmente muy dañinos.
La suplementación de oxígeno puro (FiO2 1.0) es poten-
cialmente muy nociva. Con ella se produce siempre una
presión alveolar de O2 (PAO2) muy elevada, y con ello se
pueden favorecer los cortos circuitos intrapulmonares
secundario al colapso (atelectasias) de unidades alveolares
inestables con relación muy baja de ventilación-perfusión
(V/Q). (94,95) El oxígeno es un vasodilatador pulmonar,
pero las concentracionesmuy elevadas de O2 impiden esto y
producen estrés oxidativo en el pulmón y en su vasculatura.
Entre otras cosas esto ocasiona una peor respuesta al iNO,
un aumento de la contractilidad de las arterias pulmonares
en respuesta a la norepinefrina y, además, un aumento de la
actividad de una fosfodiesterasa (PDE5) en la musculatura
lisa de la arteria pulmonar. (94,95) La PDE5 degrada cGMPe
inhibe la vaso-relajación dependiente del cGMP mediada
por NO. Solamente 30 minutos de 100% de O2 aumentan
las especies radicales del oxígeno mitocondrial (30.3–1.7%vs. 21.1–2.8%); aumentan la actividad de la PDE5 (220–39%)
y disminuyen la respuesta del cGMP al NO (37–17%). Todo
esto produce cambios significativos en vías muy importantes
y críticas de señales celulares. (94,95)
Fuera del pulmón, la hiperoxia también es muy nociva.
Entre otras tantas cosas, en RN con asfixia intra parto
aumenta 3.8 veces el riesgo de neurodesarrollo anormal,
incluyendo la parálisis cerebral. Ymuchos RN con HPPRN
tienen asfixia intraparto. (94,95)
Ventilación alveolar óptima y soporte ventilatorioSe ha reportado que 10-20% de pacientes con HPPRN de
leve amoderada requieren soloCPAP, (96,97) 25% requieren
IMV o ventilación mecánica convencional (VMC) y un tercio
requieren ventilación de alta frecuencia. (98,99)
El objetivo del soporte ventilatorio es mejorar la oxige-
nación y la ventilación, buscando el volumen pulmonar
óptimo, minimizando los efectos adversos de volumen alto
o bajo sobre la RVP y los alvéolos. Para ello es imprescind-
ible usar una presión al final de la espiración (PEEP) óptima
y suficiente, lo que permite mantener estabilizado al pul-
món con adecuada capacidad residual funcional (CRF) y así
mejorar la oxigenación permitiendo descender la FiO2.
Históricamente el manejo ventilatorio se centraba en altos
niveles de PaO2 y en la búsqueda de hipocarbia o una PaCO2
“crítica” para lograr vasodilatación pulmonar. Actualmente
no se recomienda la hiperoxemia ni inducir o permitir
niveles de PaCO2<35 mmHg, que resultan en disminución
de la perfusión cerebral y representan riesgo aumenta-
do para daño auditivo o hipoacusia neurosensorial en los
sobrevivientes (8 OJO). En el otro extremo, algunos autores
dicen que la hipercapnia permisiva o ventilación gentil,
limita la presión inspiratoria máxima (PIM) y disminuye el
riesgo de barotrauma. Sin embargo, un meta-análisis de
Cochrane no ha encontrado beneficios de la hipercapnia
con respecto a normocapnea. (100,101) Además, la hipercarbia
también es nociva para el cerebro en desarrollo e induce
disminución del pH, vasoconstricción e hipertensión
pulmonar y disminuye la PO2 alveolar. Estos mecanismos,
por sí mismos o en combinación, pueden llevar a deterioro
de la oxigenación o a aumento del requerimiento de
la FiO2.
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e333 by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
La hiperinflación pulmonar (presiones o volúmenes ex-
agerados en inspiración o Ti prolongados) puede reducir
significativamente la función sistólica del ventrículo dere-
cho y el gasto cardiaco. Si bien una PEEP excesiva podría
hacer algo similar, es prácticamente imposible que esto
suceda con PEEP de 6-8 cm H2O.
La tendencia actual es el empleo de una IMV menos
agresiva que en el pasado, aceptando pH de 7.25-7.30, PaO2
preductal de 55-70mmHg (SpO2 91-96%) y PaCO2 de 45-50
mmHg. Pero esto es más fácil decirlo que lograrlo en los
casos graves. La estrategia depende de la presencia o au-
sencia de enfermedad parenquimatosa pulmonar y la re-
spuesta al tratamiento y debe ajustarse en cada paciente de
acuerdo a la etiología, cuadro clínico y evolución. La ven-
tilación exagerada en SAMoHDCpuede condicionarmayor
daño de la vía aérea o volutrauma, por lo que se recomienda
TABLA 4. PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE HPPRN
1) Medidas Generales y de sostén a. Intervención mínima indispensable*b. Mantener ambiente térmico neutro#.c. Balance hidroelectrolítico y prevenir y/o corregir alteraciones metabólicasx
d. Uso de sedantes y parálisis muscular¤
e. Surfactante¥
2) Mantener oxigenación y ventilaciónadecuadas, minimizando el barotrauma
a. Oxígeno suplementario: administración de la FiO2 necesaria, pero NO excesiva de a través deuna máscara, cánula, campana de plástico, CPAP o ventilación (IMV).
b. Rango deseable de SpO2 preductal: 91-96%c. IMV (sin exagerar, ya que esto causa hipertensión pulmonar, neumotórax y otros problemas).d. Ventilación de alta frecuencia (VAF): se utiliza cuando otros tipos de ventilación no han sidoefectivos; puede mejorar los niveles de oxígeno y de CO2 en la sangre
e. Oxigenación por membrana extracorpórea (su sigla en inglés es ECMO)
3) Perfusión óptima a. Hematocrito adecuado evitando hiperviscosidad.b. Volemia adecuada (sin infusiones innecesarias que sobrecargan al pulmón y agravan la
función ventilatoria).c. El aporte hídrico para mantener una volemia adecuada debe valorarse de acuerdo al peso,balance hídrico, PVC, TA, diuresis y densidad urinaria entre otras cosas.
4) Disminuir la RVP y evitar los eventosque la aumentan
a. Intervención mínima (con o sin sedación).b. Óxido Nítrico; que mejora el flujo sanguíneo al relajar las arterias y las venas de los pulmones.c. Sildenafil (ídem, con excelentes resultados en algunos casos).
*Intervención mínima indispensable: Evitar estímulos innecesarios, agitación o llanto. Las punciones venosas o arteriales y la estimulación táctil, visualo auditiva deben ser mínimas. La aspiración de secreciones debe efectuarse sólo en casos muy necesarios.#Mantener ambiente térmico neutro. La hipotermia aumenta acidemia y consumo de oxígeno. La hipertermia también. Además, desplazan la curva desaturación de oxigeno (efecto Bohr) y empeoran la saturación y la entrega de oxígeno.xBalance hidroelectrolítico y prevenir o corregir alteraciones metabólicas:
1) Mantener glucemia entre 60-90 mg/dl.2) Mantener calcemia y magnesemia en los valores normales. Evitar hipocalcemia e hipomagnesemia.3) Comenzar con balance negativo de agua (NO es lo mismo que ‘deshidratar’).4) El aporte hídrico posterior debe valorarse de acuerdo al peso, balance hídrico, Natremia, PVC, TA, diuresis y densidad urinaria entre otras cosas.Siempre buscando lograr balance hídrico negativo, sin agotar el volumen intravascular.5) No utilizar diuréticos sin indicación precisa y clara —lo que es muy infrecuente. (Morbilidad asociada: hipotensión, hipokalemia, hiponatremia,hipocloremia, alcalosis metabólica, hipoacusia, trastornos a largo plazo).6) Evitar pH anormal. En casos severos, y con incertidumbre, si el pH es bajo con acidemiametabólica importante en presencia de hipoxemia refractaria(< 7.15 con PaCO2 normal) considerar tratamiento de la causa o usar bicarbonato con mucha cautela. La acidemia severa se asocia con aumento dela RVP. Por otro lado, si bien es cierto que en algunos casos el pH alto (alcalemia metabólica, no hipocárbica) puede descender la RVP, no se aconsejamantener pH alcalémico (> 7.50) ni usar infusiones continuas de bicarbonato salvo en muy raras excepciones. Estudios controlados de alcalosismetabólica sugieren un efecto benéfico en algunos casos, pero no en todos. Un estudio observacional demostró incremento de requerimiento de ECMOen pacientes que recibieron bicarbonato de sodio en infusión continua antes de la era de iNO (así comomayores requerimientos de soporte ventilatoriopor incremento de PaCO2). (89)
¤Uso de sedantes y parálisis muscular. - En casos muy severos, con gran labilidad de la oxigenación y ‘lucha’ con el ventilador, puede ser necesarioutilizar sedantes y para ello se recomiendan el sulfato demorfina o el fentanilo. NO usarmidazolam, que es un veneno neonatal. Si a pesar de la sedación elproblema persiste, se pueden emplear bloqueadores neuromusculares como pancuronio o vecuronio. Sin embargo, se ha reportado que esta prácticapuede asociarse con aumento en el riesgo de muerte.¥Surfactante. - En neonatos cercanos al término o de término las enfermedades parenquimatosas pulmonares están frecuentemente asociadas adeficiencia de surfactante, inactivación del mismo o ambos. Los estudios reportan reducción de la necesidad de ECMO (un número necesario para tratarde 6-30 según la etiología) y más efectividad cuando se administra tempranamente en el curso de la enfermedad. No se recomienda el lavado pulmonarcon surfactante. (89)
e334 NeoReviews by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
ventilación cuidadosa e iniciar sin mucha demora VAF y
en SAM surfactante y posiblemente un vasodilatador
pulmonar.
Cuando con uso adecuado de IMV y FiO2 alta la SpO2
preductal es persistentemente < 88-90% y la PaO2 pre-
ductal es persistentemente< 45mmHg se sugiere reevaluar
en detalle y considerar optimizar algunos puntos. En estos
casos suele notarse que el PEEP utilizado es escaso o que la
PIM o Ti son altos, lo que puede disminuir el flujo sanguí-
neo pulmonar y el retorno venoso al corazón, alterando aún
más el gasto cardíaco con incremento de los shunt de
derecha a izquierda. El destete del ventilador debe ser en
tiempo oportuno, sin demoras, pero lento y gradual sólo
después de un periodo de relativa estabilidad con oxemias
normales durante 12-24 horas. No hay que provocar ni
tolerar hipoxia, ya que esto puede dar lugar a una espiral
descendente e irreversible.
La ventilación de alta frecuencia (VAF) se utiliza cuando
otros tipos de ventilación no han sido efectivos y se requiere
PIM elevada (>30 cmH2O). La VAF, cuando se la utiliza
en forma óptima, manteniendo los alveolos reclutados y
con amplio volumen pulmonar, puede mejorar los niveles
de oxígeno y de CO2 en la sangre. Favorece el apropiado
intercambio gaseoso mediante la combinación de elevada
frecuencia respiratoria supra fisiológica y volúmenes cor-
rientes muy pequeños. Promueve la insuflación pulmonar
uniforme, disminuye el barotrauma y disminuye la presen-
cia de mediadores inflamatorios. Con ella se logra rescatar
un número importante de RN que precisaría ECMO. Se ha
demostrado sinergismo entre el iNOþ la ventilación de alta
frecuencia oscilatoria (VAFO). Con VAFO que se consigue
mejor reclutamiento alveolar y equilibrio de la ventilación-
perfusión y por tanto mayor respuesta vasodilatadora del
iNO. En general la VAFO permite mejor oxigenaciónmenor
barotrauma; sin embargo, puede ocasionar hiperinflación
pulmonar y disminuir el retorno venoso lo que resultaría en
severa inestabilidad hemodinámica, con lo cual se sugiere
solicitar rayos X de tórax para vigilancia del volumen pul-
monar. (102–105) Algunos reportes han informado que la
ventilación de alta frecuencia tipo JET presenta mejor efec-
tividad comparable a VAFO. (113–115) Pero el ventilador JET
no es de uso rutinario ya que no se encuentra disponible en
muchas unidades neonatales.
La oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) se
usa como terapia de rescate cuando la VAF y el óxido nítrico
o sildenafil fracasan en el tratamiento de los neonatos
graves con HPPRN. Este procedimiento es cada vez de
uso menos frecuente y no será cubierto en este consenso.
El principal objetivo del ECMO es mantener una adecuada
oxigenación tisular y evitar un daño pulmonar irreversible,
mientras la RVP disminuye y la hipertensión pulmonar se
resuelve.
Perfusión óptimaEsto no es igual a mantener la tensión arterial (TA), ya que
con normo o hipertensión puede haber grave hipoperfusión
sistémica, pulmonar o ambas. La perfusión obviamente
requiere una presión de perfusión (valga la redundancia),
pero también requiere de una bomba eficiente, una post-
carga no excesiva (vasoconstricción)y de un contenido
suficiente (volemia). Evitar la hipercarbia (vasoconstricción)
mejora la perfusión. Evitar dolor, hipotermia y acidosis
mejora la perfusión. El dolor causa estrés y liberación de
adrenalina y otras hormonas, esto ocasiona vasoconstric-
ción, hipertensión y mala perfusión. Los analgésicos-
sedantes pueden mejorar la perfusión en estos casos. La
poliglobulia ocasiona mala perfusión por hiperviscosidad.
El mal uso del respirador causa mala perfusión. La hipo-
tensión arterial puede o no cursar con mala perfusión y
puede ser causada por presiones excesivas del respirador
mecánico, por lo que a veces es más importante descender
los parámetros (casi nunca el PEEP), para permitir unmejor
llenado de las aurículas y así mejorar el gasto cardíaco. La
mejoría en la oxigenación también puede relacionarse con
una mejoría en la contractilidad miocárdica.
El mantenimiento de la TA en rangos normales aumenta
la RVS y ayuda a reducir el shunt intracardíaco o ductal de
derecha a izquierda. En HPPRN se recomienda mantener
TA sistólica en el RN de término entre 70-80 mmHg y TA
media de 40-55 mmHg. El uso de agentes inotrópicos está
indicado cuando es difícil mantener la TA, hay disminu-
ción del gasto cardíaco, o cuando existe una perfusión
renal disminuida y se usan estas para aumentar la PAS
sin modificar demasiado la PAP o la RVP (postcarga) del
circuito derecho. Fisiopatológicamente se debe estar seguro
de que la precarga (volemia, tono venoso) sea adecuada,
siendo el objetivo mantener o aumentar ligeramente la PAS
manteniendo o disminuyendo la poscarga sistémica para
mejorar la contractilidad miocárdica. Esto no es tarea fácil,
por lo que se requiere de una detallada evaluación individual
de cada paciente para administrar una combinación óptima
de volumen y drogas inotrópicas. Si la PVC y la TA están
disminuidas se puede requerir administrar cristaloides o
glóbulos rojos para normalizar la volemia y la TA, pero si hay
hipotensión y la PVC está normal o elevada se requiere de
apoyo de inotrópicos. No deben emplearse agentes vaso-
presores para inducir hipertensión y aumentar las resisten-
cias periféricas con la finalidad de reducir el shunt de
derecha a izquierda, ya que esto no tiene base científica y
es riesgoso.
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e335 by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
Para una información detallada de drogas inotrópicas
referimos al lector al Consenso Clínico de Hemodinamia
SIBEN(116) que cubre esto en forma detallada. La dopamina
se emplea a dosis de 4-7 mg/kg/min, pero hay ocasiones en
que es necesario usar dosis altas (10-20 mg/kg/min). La
dobutamina puede agregarse al manejo si la contractilidad
cardiaca está muy disminuida. Habitualmente se emplea a
dosis de 5-10 mg/ kg/min, aunque en ocasiones se han
usado hasta 20mg/kg/min. La adrenalina y norepinefrina se
han usado en algunos casos y recientemente se ha demo-
strado que incrementan la presión sistémica y pueden
mejorar el gasto cardíaco en neonatos con HPPRN. La
hidrocortisona también. Sin embargo, no son medidas
que deban considerarse en forma rutinaria.
Destete del O2 y la ventilaciónDebe ser lento y gradual en las fases agudas y lábiles de la
enfermedad. No hay que provocar ni tolerar hipoxia por
el riesgo potencial de irreversibilidad que acarrea. Luego
de 3-4 días de intensa ventilación comienzan a producirse
alteraciones pulmonares, incluyendo edema y muchas
veces la HPPRN ya es menos severa. En estos momentos
hay que disminuir más agresivamente los parámetros
respiratorios.
VASODILATADORES PULMONARES
Como se ha mencionado, el objetivo fundamental del tra-
tamiento consiste en dilatar la vasculatura pulmonar y
disminuir la relación entre la PAP y la PAS. En algunos
casos para lograr esto y para mantener una oxigenación
adecuada cuando el IO es mayor de 25, está indicado
emplear drogas vasodilatadoras pulmonares. Drogas con
efecto vasodilatador pulmonar que se han usado con éxito
ocasional incluyen las prostaglandinas (PGE1, PGI2, PGD2),
el nitroprusiato de sodio, la nitroglicerina, los bloqueadores
de los canales del calcio (nifedipina), isoproterenol, hidra-
lacina, los inhibidores de leucotrienos y el sulfato de mag-
nesio. Sin embargo, ninguno de estos medicamentos es
selectivo para su uso clínico y hay que tener en cuenta que
tienen efectos sobre la circulación sistémica y pueden causar
hipotensión. La milrinona (inhibidor de fosfodiesterasa 3)
producemejoría en la oxigenación en neonatos conHPPRN
al causar vasodilatación de la arteria pulmonar sobre todo en
el postoperatorio de cardiopatías congénitas y HDC, ya que
disminuye la HP y mejora el gasto cardiaco.
Sin embargo, estas drogas no están bien estudiadas
y no todos los casos responden. No se recomienda su
uso en forma rutinaria o indiscriminada. Recientemente
se ha estado investigando otro vasodilatador pulmonar
antagonista de la endotelina 1 (bosentan) en HPPRN,
pero aún necesita ser mejor evaluado.
El iNO y el sildenafil sistémico son los medicamentos a
los que les dedicamos atención a continuación.
Óxido nítrico inhalado (iNO)El NO es una molécula fundamental en el organismo, y es
uno de los más importantes reguladores de la presión y flujo
sanguíneo vascular. Mucho se ha investigado acerca de su
importante rol en la transición circulatoria perinatal y su
exitoso uso terapéutico en la HPPRN, ya que al ser admin-
istrado en forma inhalatoria tiene un efecto vasodilatador
selectivo en la vasculatura pulmonar. (65,111)
El NO es producido en la célula endotelial a partir de L-
Arginina bajo la regulación del óxido nítrico sintasa endo-
telial (eNOS, por sus siglas en inglés). Una vez que se
produce en la célula endotelial, el NO difunde fácilmente
a las células del músculo liso vascular vecino, donde inter-
actúa con la enzima guanilato ciclasa soluble, que incre-
menta la concentración de GMP cíclico que finalmente es el
responsable de la vaso-relajación (Fig 1). La vida media del
NO in vivo es muy corta, ya que, al entrar al torrente sanguí-
neo, se inactiva rápidamente por su muy alta afinidad con la
hemoglobina lo cual hace que la molécula se oxide pasando a
nitrito inactivándose. (65,111) El NO inhibe también la pro-
liferación de las célulasmusculares lisas vasculares, por lo que
deficiencias en su síntesis puede determinar una prolifera-
ción muscular vascular anormal. (65,111)
El NO exógeno puede ser administrado por inhalación, el
cual en forma similar al NO endógeno, difunde rápida-
mente a las células del músculo liso vascular pulmonar
produciendo vasodilatación. Debido a su rápida inactivación
en presencia de hemoglobina, este efecto vasodilatador está
limitado a los vasos pulmonares expuestos, con mínimos
efectos en la circulación sistémica. (112) Por otra parte, al
administrarlo por vía inhalada mejora rápidamente la rela-
ción ventilación perfusión, ya que esta vasodilatación oc-
urre preferentemente en aquellos alvéolos bien ventilados.
(65,111)
Varios ensayos clínicos controlados, aleatorizados demo-
straron la utilidad del uso de iNO en RN con HPPRN,
disminuyendo significativamente los requerimientos de
ECMOy lamortalidad. (32,65,111,112) Además de los buenos
resultados en sobrevida, no hay mayor discapacidad o daño
neurológico en los sobrevivientes. (10,114–116)
Lamentablemente no todos los pacientes con HPPRN
responden al iNO. En la mayoría de los estudios la tasa
de respuesta reportada es cercana al 60%. Existen varios
factores determinantes del tipo de respuesta, entre ellos el
más importante es el tipo de patología que ocasiona la
e336 NeoReviews by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
HPPRN; (7,117) la hernia diafragmática congénita es una
condición que clásicamente no responde al iNO.
Existe consenso de que una dosis inicial de 20 ppm es la
que consigue los mejores resultados en cuanto a la dismi-
nución de la RVP y oxigenación, sin producir efectos tóxicos
significativos. Dosis mayores de 20 ppm no consiguen
mayor eficacia y se han asociado a mayor frecuencia de
efectos adversos. Recomendamos iniciar iNO con 20 ppm,
mantener dicha dosis por 4 a 6 horas, luego de lo cual, si el
RN está estable, intentar disminuir en forma paulatina a 10
ppm e incluso a 5 ppm, dosis que se sugiere se mantenga
por al menos 24 horas. Posteriormente disminuir a entre 2 a
5 ppm por otras 24 h, e intentar suspender desde dosis bajas
de 1 a 2 ppm si el RN está estable y requiriendo una FiO2
< 0.6 y su índice de oxigenación es < 15. (118,119,120)
Es importante no suspender el iNO en forma brusca ya
que existen múltiples reportes de rebote o empeoramiento
de la HPPRN y de la hipoxemia posterior al retiro. Si la
suspensión se hace desde dosis bajas y en forma paula-
tina, estas respuestas son habitualmente moderadas y
transitorias y generalmente responden bien a breves
aumentos en la FiO2 y una observación clínica cuidadosa.
(111,119–121)
Es razonable preguntarse si el uso más precoz de iNO
mejoraría la evolución de la enfermedad. En un estudio
prospectivo y aleatorizado se comparó el uso precoz (IO 10 a
30) con su uso tardío (IO >40). El porcentaje de RN que
llegó a insuficiencia respiratoria grave (IO >40) fue signi-
ficativamente menor en el grupo que recibió iNO precoz,
grupo que además requirió significativamente menos tiem-
po de oxigenoterapia. Por otra parte, Konduri y su grupo
reportaron, que el uso precoz de iNO en cerca de 300 recién
nacidos con falla respiratoria hipóxicamoderada (IO entre 15
y 25) mejora la oxigenación y disminuye la progresión hacia
falla respiratoria severa (IO >40) comparado con usar iNO
en forma estándar (IO >25). Sin embargo, la necesidad
de uso de ECMO o el desenlace fatal no fue diferente.
(65,111,121)
En relación a efectos adversos se ha reportado que los
óxidos de nitrógeno pueden producir efectos tóxicos. Es
importante reconocer que gran parte de la toxicidad pulmo-
nar asociada con iNO se debe a la conversión de NO a NO2
(dióxido nítrico) y a la formación de peroxinitrito, especies
altamente reactivas que pueden producir daño inflamatorio
de las vías aéreas y el pulmón. La tasa de oxidación del NO a
NO2 es proporcional a la concentración de iNO, la FiO2 y el
tiempo de exposición a la mezcla de gases. Con dosis bajas
de iNO (<20 ppm) y FiO2 1.0 y poco tiempo de exposición
no se han reportado niveles detectables de NO2 por encima
de las 2 ppm.
Otra potencial complicación de la exposición a óxidos de
nitrógeno es la metahemoglobinemia (MetHb). Una vez
inhalado, el NO pasa a la sangre donde se combina con
hemoglobina formando nitrosilhemoglobina. Esta es oxi-
dada a metahemoglobina en presencia de oxígeno, la que
posteriormente es metabolizada a nitrato. En los estudios
realizados no se han alcanzado niveles peligrosos (> 5%) con
las dosis sugeridas (£20 ppm). En relación a mayores dosis
utilizadas es especial por tiempo prolongado, se han reportado
niveles sobre 3%.Hay que tener precaución en el uso conjunto
con otras drogas que también pueden aumentar la MetHb
como el nitroprusiato y prostaglandinas. (65,111,122)
Se ha descrito disfunción plaquetaria luego de la expo-
sición in vitro a altas dosis de iNO, pero no se han descrito
alteraciones hemorragíparas en RN expuestos a iNO. Sin
embargo, es importante evaluar el estado de coagulación del
paciente.
El iNO es un gas y está disponible en cilindros en
concentraciones de 500 y 990 ppm. Para administrarlo, el
iNO debe ser dosificado por medio de un equipo dosificador
especial, que por medio de un inyector de flujo introduce el
gas en rama inspiratoria del ventilador en la concentración
deseada. Este inyector es de alta precisión y de corto tiempo
de respuesta, el cual ajusta rápidamente y en forma muy
precisa la entrega de iNO. Los niveles de iNO y NO2 deben
ser medidos idealmente en forma continua en el circuito
inspiratorio distal a la conexión del NO por medio de una
conexión adicional cercana al adaptador del tubo endotra-
queal. (65,110)
Es muy importante que, siempre que sea posible, se
realice una Ecocardiografía (ECO) previa que confirme y
evalúe la severidad de HPPRN y descarte una cardiopatía
congénita ya que el iNO en algunas cardiopatías cianóticas
como el Drenaje Venoso Pulmonar Anómalo retrasa su
diagnóstico y empeora su pronóstico. La ECO es funda-
mental en RN con HPPRN y falla ventricular izquierda
importante, ya que la vasodilatación pulmonar puede
llevar a una hipertensión venosa pulmonar lo que pro-
ducirá edema y mayor deterioro respiratorio. (132) En la
Tabla 5 se resumen algunas recomendaciones respecto al
uso de iNO
Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5: SildenafilEl sildenafil fue el primer compuesto comercializado dentro
de los inhibidores de PDE 5, al cual posteriormente se le
unieron el vardenafil y el tadalafil. La estructura molecular
del sildenafil y del vardenafil es muy similar a la cafeína y al
anillo estructural de la molécula de Guanosina Monofosfato
Cíclico (GMPc), una de las razones por la cual ellos pueden
actuar como inhibidores competitivos.
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e337 by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
El GMPc es el segundo mensajero que regula la con-
tractibilidad del musculo liso a través de la activación del
GMPc dependiente de kinasas, las fosfodiesterasas y los
canales iónicos. En las célulasmusculares lisas vasculares, la
activación de la guanilato ciclasa soluble mediada por NO es
la mayor fuente de producción de GMPc. Debido a que el
GMPc es el mediador central de la contractibilidad vascular,
no sorprende que su concentración sea regulada dentro de
un estrecho rango que le permita responder a estímulos
tales como el oxígeno, el NO y otras moléculas. (123)
Las fosfodiesterasas son una gran familia de enzimas que
hidrolizan e inactivan el GMPc y el AMPc. Como la enzima
primaria responsable de la regulación del GMPc, la PDE 5
actúa como la más importante reguladora de la relajación
vascular normal y de la vasculatura pulmonar mediada por
NO, durante la transición después del nacimiento.
El primer reporte de uso clínico del sildenafil en neonatos
se realizó en pacientes operados por cardiopatías congénita
en quienes no se había logrado retirar el iNO. (124) A partir
de estas primeras publicaciones, el sildenafil comenzó a ser
considerado como un medicamento promisorio para el
tratamiento de la HPPRN especialmente en aquellos sitios
donde no se encontraba disponible el iNO. (19,125–130)
Baquero y su grupo realizaron el primer estudio aleator-
izado que demuestra su efectividad en RN con HPPRN, que
es de utilidad clínica en sitios donde los recursos para la
atención de estos pacientes son limitados. (125) Se han
reportado algunos efectos secundarios del sildenafil, a nivel
visual, de sistema nervioso central y del sistema gastroin-
testinal. (131,132) Pero hasta la fecha no hay diferencias
significativas en RN. La mayor preocupación se ha mani-
festado por el riesgo potencial de lesión retiniana irrevers-
ible ligado a la inhibición de la PDE 6, ya que algunos
reportes informaron la aparición de retinopatía grave de la
prematurez en pacientes pretérmino con HPPRN tratados
con sildenafil. (133–135) Sin embargo, reportes recientes no
han encontrado asociación entre el sildenafil en el periodo
neonatal y la aparición o empeoramiento de la retinopatía de la
prematurez. Lemus-Varela y su grupo reportaronqueno existía
evidencia de genotoxicidad ni de citotoxicidad con el uso de
macrodosis de sildenafil en un modelo primate no humano.
(136)
La administración vía enteral de sildenafil plantea in-
quietudes acerca de su absorción gastrointestinal, es-
pecialmente en aquellas condiciones clínicas graves que
acompañan a los pacientes con HPPRN, donde la perfusión
intestinal usualmente está comprometida. Un estudio piloto
abierto mostró que el sildenafil por vía intravenosa (IV),
administrado en infusión continua y dosis escalonadas,
mejoró la oxigenación en neonatos con HPPRN. (137) La
hipotensión fue el efecto adverso más frecuentemente
observado en este grupo. Si bien la mayoría de los pa-
cientes fueron tratados desde el inicio con iNO, 7 RN
recibieron sildenafil sin haber utilizado previamente iNO,
y todos ellos experimentaron una mejora significativa en
la oxigenación en las siguientes cuatro horas después de la
administración de sildenafil; sólo uno de los siete requirió
iNO, los otros seis mejoraron y sobrevivieron hasta el alta
hospitalaria sin necesidad de iNO o ECMO. La presenta-
ción IV no se encuentra disponible para uso clínico y no
hay hasta la fecha un ensayo controlado aleatorio para
evaluar la eficacia de sildenafil IV en RN con HPPRN. (7) El
aclaramiento de sildenafil en neonatos aumenta rápidamente
durante la primera semana de vida postnatal, reflejando
probablemente la inmadurez relativa del sistema CYP
hepático en el período neonatal temprano. (138)
Si bien, como en casi todo en medicina, sigue existiendo
la necesidad de aumentar ensayos clínicos que evalúen el
uso del sildenafil en el período neonatal como parte del
tratamiento de la HPPRN. (139,140) Uno de los editores de
este consenso ha respondido junto a otros autores a algunas
de esas ‘preocupaciones’. “¿Qué es más ético? ¿El monop-
olio de una droga costosa como el iNO o el uso sin estudios
de ‘gran escala’ de una droga efectiva de mucho menor
costo? ¿Es ético dejar morir a un RN sin el uso de un
vasodilatador pulmonar que puede salvarle la vida? El
sildenafil es una droga que usada sin exceso y con indi-
cación precisa salva vidas y hasta el momento no tiene
serios efectos colaterales demostrados si se utiliza en
dosis recomendadas.”(139,140)
Terapias emergentesLos antagonistas de los receptores de endotelina 1 se han
propuesto en el tratamiento de HPPRN por su potente
TABLA 5. Recomendaciones para el uso de iNOen recién nacidos (Modificado de laAmericanAcademy of Pediatrics)(122)
1.- RN con falla respiratoria hipóxica: deben tratarse en centros conexperiencia en proveer tratamiento ventilatorio complejo(incluida VAFO) y terapias de rescate o ser trasladados a tiempo.
2.- iNO debe administrarse de acuerdo a las indicaciones, dosis,modo de administración y monitoreo descritos en el texto.
3.- Se debe realizar un ECO para descartar cardiopatía congénita yevaluar HPPRN.
4.- El tratamiento con iNO debe ser dirigido pormédicos calificados yexperimentados en su uso.
5.- Si el RN requiere traslado, este debe realizarse sin interrumpir iNO.
e338 NeoReviews by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
efectividad como vasodilatadores. Recientemente se infor-
mó que el bosentan, bloqueador dual (receptor A y receptor
B) de la endotelina, demostró ser efectivo como vasodilata-
dor pulmonar en neonatos con HPPRN. (141)
La prostaciclina (PGI2) inhalada, activa a la adenilato
ciclasa y por tanto incrementa el AMPc en las células del
musculo liso de los vasos pulmonares. Existen algunos
reportes de series de casos en los cuales han informado
buena respuesta en RN con HPPRN que recibieron PGI2inhalada, (142–144) pero no hay estudios comparativos y su
costo es muy elevado.
La milrinona, un vasodilatador inotrópico que inhibe la
fosfodiesterasa 3 (PDE 3) y por tanto incrementa el AMPc,
con la consiguiente vasodilatación, se ha utilizado en pa-
cientes pediátricos y adultos, pero actualmente no está
licenciado para su uso en HPPRN. Si bien se han reportado
algunos casos exitosos que no respondieron a iNO, existe
preocupación porque ocasiona hipotensión sistémica. Sin
embargo, podría ser el vasodilatador de elección ante la
presencia de HPPRN con disfunción ventricular izquierda.
(145,146)
Actualmente están en investigación algunas nuevas terapias
como los “barredores”de radicales libres o especies reactivas de
oxígeno, como la superóxido dismutasa recombinante hu-
mana, que hamejorado oxigenación en corderos conHPPRN.
Apocinin, un inhibidor de oxidasa de NADPH, también ha
demostrado atenuar la vasoconstricción pulmonar mediada
por especies reactivas de oxigeno e incrementar la actividad de
eNOS en modelo experimental. (143)
Recomendaciones Clínicas Del Consenso:1. El diagnóstico de HPPRN debe sospecharse en recién
nacidos pretérmino tardíos, de término Ypost-término:
a) Con antecedentes de riesgo (meconio, madre di-
abética, retraso de crecimiento, asfixia, cesárea
electiva sin trabajo de parto y otros).
b) Hipoxemia refractaria leve, severa o moderada
(documentada por PaO2 o SpO2 y no por color o
apariencia).
c) Desaturación /hipoxemia desproporcionada a la di-
ficultad respiratoria.
d) Labilidad en la oxigenación, con caídas profundas en
SpO2 durante la estimulación o exploración.
e) Diferencia de SpO2 pre y post ductal es casi con-
firmatorio. Su ausencia no excluye HPPRN.
f) Para establecer el diagnóstico definitivo, debe reali-
zarse ecocardiograma cuanto antes.
2. Debe evitarse la prueba hiperoxia/hiperventilación por
su potencial efecto nocivo y debido al elevado riesgo y a
la baja sensibilidad y especificidad.
3. Se deben implementar en detalle todas las med-
idas generales y de sostén descritas en la sección
correspondiente.
4. Evitar o tratar policitemia/hiperviscosidad
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e339 by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
5. Monitorizar con SpO2 preductal de última generación y
con extracción de señal que mide adecuadamente en
baja perfusión y con movimientos.
6. Considerar monitor de SpO2 pre y post ductal simul-
táneos cuando existe cortocircuito a nivel ductal.
7. Evitar hipoxemia e hiperoxemia. Intentar mantener
SpO2 preductal 91-96%.
8. Intentar no usar FiO2 1.0 para evitar los posibles efectos
deletéreos de una PAO2 persistentemente elevada (ver
sección correspondiente).
9. Evitar la alcalinización.
10. Intentar mantener perfusión optima según lo descrito
en la sección correspondiente.
11. No hiperventilar, manteniendo PaCO2 38-50 mmHg en
la medida de lo posible.
12. Prevenir y evitar tanto hipocarbia como hipercarbia.
13. Usar PEEP óptimo, que mejore CRF y volumen pul-
monar y por lo tanto oxigenación.
14. Usar los parámetros más bajos posibles en el respirador.
15. No demorar el inicio de medidas que pueden dar re-
sultados exitosos (IMV, VAF, vasodilatadores).
16. El iNO es el vasodilatador pulmonar de elección de la
HPPRN. Sin embargo, cuando no se cuenta con iNO o
el RN no responde al NO, hay que utilizar sildenafil.
17. No usar otras drogas costosas o potencialmente más
deletéreas que beneficiosas tales como infusiones de
milrinona, sulfato de magnesio, nitroprusiato, nifedi-
pina y prostaglandina inhalada.
18. Elmagnesio al igual quemilrinona y otros vasodilatadores
han ocasionados caídas profundas de tensión arterial que
favorecen cortos circuitos tanto extra pulmonares como
intrapulmonares. No se recomienda su uso.
19. Intervención mínima.
20. Para la sedación y analgesia se sugiere usar fentanilo o
morfina, ya que son los más seguros, y disminuyen la
frecuencia de desaturaciones de oxígeno.
21. Evitar relajantes, paralizantes o curarizantes en casi
todos los casos.
22. No se recomienda la administración de diuréticos de
asa, ya que reducen sodio, cloro y potasio, y aumentan
el riesgo de desarrollar hipoacusia y otros trastornos
neurosensoriales.
23. El destete del ventilador debe ser en tiempo oportuno,
sin demoras, pero lento y gradual.
Referencias:1. Storme L, Aubry E, Rakza T, et al; French CongenitalDiaphragmaticHernia Study Group. Pathophysiology of persistentpulmonary hypertension of the newborn: impact of the perinatalenvironment. Arch Cardiovasc Dis. 2013;106(3):169–177
2. Kinsella JP, Abman SH. Recent developments in thepathophysiology and treatment of persistent pulmonaryhypertension of the newborn. J Pediatr. 1995;126(6):853–864
3. Tourneux P, Rakza T, Bouissou A, Krim G, Storme L. Pulmonarycirculatory effects of norepinephrine in newborn infants withpersistent pulmonary hypertension. J Pediatr. 2008;153(3):345–349
4. Walsh-Sukys MC, Tyson JE, Wright LL, et al. Persistent pulmonaryhypertension of the newborn in the era before nitric oxide: practicevariation and outcomes. Pediatrics. 2000;105(1 pt 1):14–20
5. Rudolph AM,HeymannMA. Pulmonary circulation in fetal lambs.Pediatr Res. 1972;6:341 Abstract
6. CornfieldDN,Chatfield BA,McQueston JA,McMurtry IF, Abman SH.Effects of birth-related stimuli on L-arginine-dependent pulmonaryvasodilation inovine fetus.AmJPhysiol. 1992;262(5pt2):H1474–H1481
7. Porta NF, Steinhorn RH. Pulmonary vasodilator therapy in theNICU: inhaled nitric oxide, sildenafil, and other pulmonaryvasodilating agents. Clin Perinatol. 2012;39(1):149–164
8. Teng RJ, Wu TJ. Persistent pulmonary hypertension of thenewborn. J Formos Med Assoc. 2013;112(4):177–184
9. Rohana J, Boo NY, Chandran V, Sarvananthan R.Neurodevelopmental outcome of newborns with persistentpulmonary hypertension. Malays J Med Sci. 2011;18:58–62
10. The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled nitricoxide in term and near-term infants: neurodevelopmental follow-up of the neonatal inhaled nitric oxide study group (NINOS).J Pediatr. 2000;136(5):611–617
11. Ellington M Jr, O’Reilly D, Allred EN, McCormick MC,Wessel DL,Kourembanas S. Child health status, neurodevelopmentaloutcome, and parental satisfaction in a randomized, controlledtrial of nitric oxide for persistent pulmonary hypertension of thenewborn. Pediatrics. 2001;107(6):1351–1356
12. Rosenberg AA, Kennaugh JM, Moreland SG, et al. Longitudinalfollow-up of a cohort of newborn infants treated with inhaled nitricoxide for persistent pulmonary hypertension. J Pediatr. 1997;131(1pt 1):70–75
13. Robertson CM, Finer NN, Sauve RS, et al. Neurodevelopmentaloutcome after neonatal extracorporeal membrane oxygenation.CMAJ. 1995;152(12):1981–1988
14. Fligor BJ, Neault MW,Mullen CH, FeldmanHA, Jones DT. Factorsassociated with sensorineural hearing loss among survivors ofextracorporeal membrane oxygenation therapy. Pediatrics. 2005;115(6):1519–1528
15. Eriksen V, Nielsen LH, Klokker M, Greisen G. Follow-up of 5- to 11-year-old children treated for persistent pulmonary hypertension ofthe newborn. Acta Paediatr. 2009;98(2):304–309
16. Rosenberg AA, Lee NR, Vaver KN, et al. School-age outcomes ofnewborns treated for persistent pulmonary hypertension.J Perinatol. 2010;30(2):127–134
17. Finer NN, Barrington KJ. Nitric oxide for respiratory failure in infantsborn at or near term.CochraneDatabase Syst Rev. 2006;(4):CD000399
18. Hoskote AU, Castle RA, Hoo AF, et al. Airway function in infantstreated with inhaled nitric oxide for persistent pulmonaryhypertension. Pediatr Pulmonol. 2008;43(3):224–235
19. Vargas-Origel A, Gómez-Rodríguez G, Aldana-Valenzuela C, Vela-Huerta MM, Alarcón-Santos SB, Amador-Licona N. The use ofsildenafil in persistent pulmonary hypertension of the newborn.Am J Perinatol. 2010;27(3):225–230
20. Stayer SA, Liu Y. Pulmonary hypertension of the newborn. BestPract Res Clin Anaesthesiol. 2010;24(3):375–386
e340 NeoReviews by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
21. Abman SH. New developments in the pathogenesis and treatmentof neonatal pulmonary hypertension. Pediatr Pulmonol Suppl.1999;18:201–204
22. Van Marter LJ, Leviton A, Allred EN, et al. Persistent pulmonaryhypertension of the newborn and smoking and aspirin andnonsteroidal antiinflammatory drug consumption duringpregnancy. Pediatrics. 1996;97(5):658–663
23. Van Marter LJ, Hernandez-Diaz S, Werler MM, Louik C, MitchellAA. Nonsteroidal antiinflammatory drugs in late pregnancy andpersistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics.2013;131(1):79–87.
24. Pratt LA, Brody DL, Gu Q; National Center for Health Statistics.Antidepressant use in persons aged 12 and over: United States,2005–2008, US Department of Health and Human Services,Centers for Disease Control. https://www.cdc.gov/nchs/products/databriefs/db76.htm. Accessed February 13, 2017
25. Chambers CD, Hernandez-Diaz S, Van Marter LJ, et al.Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistentpulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med.2006;354(6):579–587
26. Urato AC. Antidepressants and pregnancy: continued evidence ofharm-still no evidence of benefit. Ethical Hum Psychol Psychiatry.2011;13:190–193
27. KielerH, ArtamaM, EngelandA, et al. Selective serotonin reuptakeinhibitors during pregnancy and risk of persistent pulmonaryhypertension in the newborn: population based cohort study fromthe five Nordic countries. BMJ. 2012;344:d8012. doi: 101136/BMJ.d8012
28. Pearson DL, Dawling S, Walsh WF, et al. Neonatal pulmonaryhypertension–urea-cycle intermediates, nitric oxide production,and carbamoyl-phosphate synthetase function. N Engl J Med.2001;344(24):1832–1838
29. Steinhorn RH, Abman SH. Persistent pulmonary hypertension.In: Taeusch HW, Ballard RA, Gleason CA. Avery’s Diseases of theNewborn. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2012:740�761.
30. Steinhorn RH, Morin FC III, Fineman JR. Models of persistentpulmonary hypertension of the newborn (PPHN) and the role ofcyclic guanosine monophosphate (GMP) in pulmonaryvasorelaxation. Semin Perinatol. 1997;21(5):393–408
31. Cabral JE, Belik J. Persistent pulmonary hypertension of thenewborn: recent advances in pathophysiology and treatment.J Pediatr (Rio J). 2013;89(3):226–242
32. Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group. Inhaled nitric oxide infull-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratoryfailure. N Engl J Med. 1997;336(9):597–604
33. Larrue B, Jaillard S, LorthioirM, et al. Pulmonary vascular effects ofsildenafil on the development of chronic pulmonary hypertensionin the ovine fetus. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005;288(6):L1193–L1200
34. Thébaud B, Ladha F, Michelakis ED, et al. Vascular endothelialgrowth factor gene therapy increases survival, promotes lungangiogenesis, and prevents alveolar damage in hyperoxia-inducedlung injury: evidence that angiogenesis participates inalveolarization. Circulation. 2005;112(16):2477–2486
35. Steinhorn RH, Farrow KN. Pulmonary hypertension in theneonate. Neoreviews. 2007;8:e14�e21. doi: 10.1542/neo.8-1-e14
36. Rabinovitch M. Molecular pathogenesis of pulmonary arterialhypertension. J Clin Invest. 2008;118(7):2372–2379
37. Berger S, Konduri GG. Pulmonary hypertension in children: thetwenty-first century. Pediatr Clin North Am. 2006;53(5):961–987, x
38. SteinhornRH. Lambmodels of pulmonary hypertension.DrugDiscovToday Dis Models. 2010;7:99–105. doi: 10.1016/j.ddmod.2011.01.001
39. Lakshminrusimha S, Keszler M. Persistent pulmonaryhypertension of the newborn. Neoreviews. 2015;16(12):e680–e692
40. Erzurum S, Rounds SI, Stevens T, et al. Strategic plan for lungvascular research: anNHLBI-ORDRWorkshop Report.Am JRespirCrit Care Med. 2010;182(12):1554–1562
41. Liu JQ, Zelko IN, Erbynn EM, Sham JS, Folz RJ.Hypoxic pulmonaryhypertension: role of superoxide and NADPH oxidase (gp91phox).Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006;290(1):L2–L10
42. Abman SH, Ivy DD. Recent progress in understanding pediatricpulmonary hypertension. Curr Opin Pediatr. 2011;23(3):298–304
43. Smadja DM, Gaussem P, Mauge L, et al. Circulating endothelialcells: a new candidate biomarker of irreversible pulmonaryhypertension secondary to congenital heart disease. Circulation.2009;119(3):374–381
44. Smadja DM, Mauge L, Gaussem P, et al. Treprostinil increases thenumber and angiogenic potential of endothelial progenitor cells inchildren with pulmonary hypertension.Angiogenesis. 2011;14(1):17–27
45. Thébaud B, Abman SH. Bronchopulmonary dysplasia: wherehave all the vessels gone? roles of angiogenic growth factorsin chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(10):978–985
46. Leuwerke SM, Kaza AK, Tribble CG, Kron IL, Laubach VE.Inhibition of compensatory lung growth in endothelial nitric oxidesynthase-deficient mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2002;282(6):L1272–L1278
47. Farber HW, Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertension. N Engl JMed. 2004;351(16):1655–1665
48. Stenmark KR, Fagan KA, Frid MG. Hypoxia-induced pulmonaryvascular remodeling: cellular andmolecularmechanisms.Circ Res.2006;99(7):675–691
49. Lakshminrusimha S. The pulmonary circulation in neonatalrespiratory failure. Clin Perinatol. 2012;39(3):655–683
50. Howell K, Preston RJ, McLoughlin P. Chronic hypoxia causesangiogenesis in addition to remodelling in the adult rat pulmonarycirculation. J Physiol. 2003;547(pt 1):133–145
51. Abman SH, Baker C, Balasubramaniam V. Growth anddevelopment of the lung circulation: mechanisms and clinicalimplications. In: Bancalari E, Polin RA, eds. The Newborn Lung.Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2008:50–72
52. Stenmark KR, Abman SH. Lung vascular development:implications for the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia.Annu Rev Physiol. 2005;67:623–661
53. Check J, Gotteiner N, Liu X, et al. Fetal growth restriction andpulmonary hypertension in premature infants withbronchopulmonary dysplasia. J Perinatol. 2013;33(7):553–557
54. An HS, Bae EJ, Kim GB, et al. Pulmonary hypertension in preterminfants with bronchopulmonary dysplasia. Korean Circ J. 2010;40(3):131–136
55. Kim DH, Kim HS, Choi CW, Kim EK, Kim BI, Choi JH. Riskfactors for pulmonary artery hypertension in preterm infants withmoderate or severe broncho- pulmonary dysplasia. Neonatology.2012;01:40–46
56. Slaughter JL, Pakrashi T, Jones DE, South AP, Shah TA.Echocardiographic detection of pulmonary hypertension inextremely low birth weight infants with bronchopulmonarydysplasia requiring prolonged positive pressure ventilation.J Perinatol. 2011;31(10):635–640
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e341 by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
57. Jakkula M, Le Cras TD, Gebb S, et al. Inhibition of angiogenesisdecreases alveolarization in the developing rat lung. Am J PhysiolLung Cell Mol Physiol. 2000;279(3):L600–L607
58. Bhat R, Salas AA, Foster C, CarloWA, AmbalavananN. Prospectiveanalysis of pulmonary hypertension in extremely low birthweight infants. Pediatrics. 2012;129(3):e682–e689
59. Tyson KR, Sciarrotta N, Fender HR, McNeel LA. Effect of bloodviscosity on pulmonary vascular resistance. J Pediatr Surg. 1971;6(5):559–564
60. Kitagawa M, Hislop A, Boyden EA, Reid L. Lung hypoplasia incongenital diaphragmatic hernia. A quantitative study of airway,artery, and alveolar development. Br J Surg. 1971;58(5):342–346
61. IJsselstijn H, Tibboel D. The lungs in congenital diaphragmatichernia: do we understand? Pediatr Pulmonol. 1998;26(3):204–218
62. Shehata SMK, Tibboel D, Sharma HS, Mooi WJ. Impairedstructural remodeling of pulmonary arteries n newborns withcongenital diaphragmatic hernia: a histological study of 29 cases.J Pathol. 1999;189:112–118.
63. Hislop AA. Airway and blood vessel interaction during lungdevelopment. J Anat. 2002;201(4):325–334
64. Siebert JR, Haas JE, Beckwith JB. Left ventricular hypoplasia incongenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg. 1984;19(5):567–571
65. Golombek SG. The use of inhaled nitric oxide in newbornmedicine. Heart Dis. 2000;2:342–334
66. Abman SH. Recent advances in the pathogenesis and treatment ofpersistent pulmonary hypertension of the newborn. Neonatology.2007;91(4):283–290
67. Hanson KA, Burns F, Rybalkin SD, Miller J, Beavo J, Clarke WR.Developmental changes in lung cGMP phosphodiesterase-5activity, protein and message. Am J Respir Crit Care Med.1995;58:279–288
68. Cohen AH, Hanson K, Morris K, et al. Inhibition of cyclic 39-59-guanosine monophosphate-specific phosphodiesterase selectivelyvasodilates the pulmonary circulation in chronically hypoxic rats.J Clin Invest. 1996;97(1):172–179
69. Deruelle P, Grover TR, Storme L, Abman SH. Effects of BAY41-2272, a soluble guanylate cyclase activator, on pulmonaryvascular reactivity in the ovine fetus. Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol. 2005;288(4):L727–L733
70. Bloch KD, Filippov G, Sanchez LS, Nakane M, de la Monte SM.Pulmonary soluble guanylate cyclase, a nitric oxide receptor, isincreased during the perinatal period. Am J Physiol. 1997;272(3 pt 1):L400–L406
71. Thusu KG, Morin FC III, Russell JA, Steinhorn RH. The cGMPphosphodiesterase inhibitor zaprinast enhances the effect of nitricoxide. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152(5 pt 1):1605–1610
72. Ziegler JW, Ivy DD, Fox JJ, Kinsella JP, Clarke WR, Abman SH.Dipyridamole, a cGMP phosphodiesterase inhibitor, causespulmonary vasodilation in the ovine fetus. Am J Physiol. 1995;269(2 Pt 2):H473–H479
73. Storme L, Rairigh RL, Parker TA, Kinsella JP, Abman SH. In vivoevidence for a myogenic response in the fetal pulmonarycirculation. Pediatr Res. 1999;45(3):425–431
74. Marcos E, Adnot S, Pham MH, et al. Serotonin transporterinhibitors protect against hypoxic pulmonary hypertension. AmJ Respir Crit Care Med. 2003;168(4):487–493
75. MurphyDL, FoxMA, Timpano KR, et al. How the serotonin story isbeing rewritten by new gene-based discoveries principally relatedto SLC6A4, the serotonin transporter gene, which functions to
influence all cellular serotonin systems. Neuropharmacology.2008;55(6):932–960
76. Byers HM, Dagle JM, Klein JM, et al. Variations in CRHR1 areassociated with persistent pulmonary hypertension of thenewborn. Pediatr Res. 2012;71(2):162–167
77. Konduri G, Kim O. Avances en el diagnóstico y tratamiento de lahipertensión pulmonar persistente del recién nacido. Pediatr ClinNorth Am. 2009;56:579–600.
78. Gómez S, Domínguez M. Salgado, Hipertensión pulmonarpersistente del recién nacido. Acta Pediatr Esp. 2006;64:208–218
79. Silvera F, Mele A, Costas M. Hipertensión pulmonar e hipoxemiagrave en recién nacidos. Arch Pediatr Urug. 2007;78(4)
80. Sola A Cuidados Neonatales: descubriendo la vida de un recién nacidoenfermo. 1st ed. Buenos Aires, Argentina: Buenos Aires Edimed;2011:987–988
81. Diaz G, Sandoval N, Velez JF, eds. Cardiologia Pediátrica. Bogotá,Columbia: McGraw-Hill Interamericana; 2003:797–802
82. Bland R. Formation on fetal lung liquid and its removal near birth.In: Polin RA, Fox WW, eds. Fetal and Neonatal Physiology.Philadelphia, PA: WB Saunders; 1997:782–789.
83. Goldsmith JP, Karotkin EH. Ventilación Asistida Neonatal. Bogotá,Columbia: Editorial Distribuna; 2005:985–988
84. Sola A, Porto R. Hipertensión pulmonar persistente en el reciénnacido. In: Interamericana C, ed. Sola A, Urman J. Cuidadosespeciales del feto y recién nacido. Bogotá, Columbia: EditorialDistribuna; 2001:1003–1019
85. Klinger G, Beyene J, Shah P, Perlman M. Do hyperoxaemia andhypocapnia add to the risk of brain injury after intrapartumasphyxia? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005;90(1):F49–F52
86. Whitsett JA, Pryhuber GS, Rice WR, Warner BB, Wert SE.Persistent pulmonary hypertension of the newborn. In:MacDonald MG, Mullett MD, Seshia MMK, eds. Avery’sNeonatology: Pathophysiology and Management of the Newborn.6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005:565–569.
87. Aresman R, Short BL. Extracorporeal membrane oxygenation. In:Goldsmith J, Karotkin E, eds. Assisted Ventilation of the Neonate.5th ed. 2011:227–291.
88. Tan YW, Adamson L, Forster C, Davies B, Sharkey D. Using serialoxygenation index as an objective predictor of survival forantenatally diagnosed congenital diaphragmatic hernia. J PediatrSurg. 2012;47(11):1984–1989
89. Baquero HM, Sola A. Patologías con hipoflujo pulmonar. In:Cuidados Neonatales. Sola A. Buenos Aires, Argentina: EditorialAdimed; 2011:978–990.
90. Victoria-Oliva G, Mojarro-Rios J, Alva-Espinosa C, Villasis-KeeverMA, Labarthe-Cabrera J, Arellanos-Penago M, Velasco-Jímenez S.Ecocardiografía Doppler en recién nacidos con riesgo dehipertensión arterial pulmonar. Rev Mex Cardiol. 1996;7(1):25–31
91. Parlakay AO, Karagöz T, Ozkutlu S, Ozen S, Alehan D, Yi�git S.Evaluation of diagnostic accuracy of portable echocardiographyin newborns Anadolu Kardiyol Derg. 2011; 11(7):627-32(ISSN: 1308-0032).
92. Howard LS, Grapsa J, Dawson D, et al. Echocardiographicassessment of pulmonary hypertension: standard operatingprocedure. Eur Respir Rev. 2012;21(125):239–248
93. Fraisse A, Geva T, Gaudart J, Wessel DL. Doppler echocardiographicpredictors of outcome in newborns with persistent pulmonaryhypertension. Cardiol Young. 2004;14(3):277–283
e342 NeoReviews by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
94. Sola A, Golombek S, Montes Bueno MT, et al. Safe oxygensaturation targeting and monitoring in preterm infants: can weavoid hypoxia and hyperoxia? Acta Paediatr. 2014;103:164–180
95. Sola A. Oxygen saturation in the newborn and the importance ofavoiding hyperoxia-induced damage.Neoreviews. 2015;16:e393–e405
96. Dargaville P Respiratory support in meconium aspirationsyndrome: a practical guide. Int J Pediatr. 2012;2012:965159.
97. Wiswell TE, Bent RC. Meconium staining and the meconiumaspiration syndrome: unresolved issues. Pediatr Clin North Am.1993;40(5):955–981
98. Singh BS, Clark RH, Powers RJ, Spitzer AR. Meconium aspirationsyndrome remains a significant problem in the NICU: outcomesand treatment patterns in term neonates admitted for intensivecare during a ten-year period. J Perinatol. 2009;29(7):497–503
99. Wiswell TE, Gannon CM, Jacob J, et al. Delivery roommanagement of the apparently vigorous meconium-stainedneonate: results of themulticenter, international collaborative trial.Pediatrics. 2000;105(1 pt 1):1–7
100. Woodgate PG, Davies WP. Permissive hypercapnia for theprevention of morbidity and mortality in mechanically ventilatednewborn infants. Cochrane Database Syst Rev. 2001;�:CD002061
101. Guidry CA, Hranjec T, Rodgers BM, Kane B, McGahren ED.Permissive hypercapnia in the management of congenitaldiaphragmatic hernia: our institutional experience. J Am Coll Surg.2012;214(4):640–645, 647.e1, discussion 646–647
102. van den Hout L, Tibboel D, Vijfhuize S, te Beest H, HopW, Reiss I;CDH-EURO Consortium. The VICI-trial: high frequencyoscillation versus conventional mechanical ventilation innewborns with congenital diaphragmatic hernia: aninternational multicentre randomized controlled trial. BMCPediatr. 2011;11:98
103. Steinhorn RH. Therapeutic approaches using nitric oxide ininfants and children. Free Radic Biol Med. 2011;51(5):1027–1034
104. Bhuta T, Clark RH, Henderson-Smart DJ. Rescue high frequencyoscillatory ventilation vs conventional ventilation for infants withsevere pulmonary dysfunction born at or near term. CochraneDatabase Syst Rev. 2001; (1):CD002974
105. Migliazza L, Bellan C, Alberti D, et al. Retrospective study of 111cases of congenital diaphragmatic hernia treated with early high-frequency oscillatory ventilation and presurgical stabilization.J Pediatr Surg. 2007;42(9):1526–1532
106. Chowdhury O, Greenough A. Neonatal ventilatory techniques:which are best for infants born at term? Arch Med Sci. 2011;7(3):381–387
107. SomaschiniM, Locatelli G, Salvoni L, Bellan C, Colombo A. Impactof new treatments for respiratory failure on outcome of infantswith congenital diaphragmatic hernia. Eur J Pediatr. 1999;158(10):780–784
108. Henderson-Smart DJ, De Paoli AG, Clark RH, Bhuta T. Highfrequency oscillatory ventilation versus conventional ventilationfor infants with severe pulmonary dysfunction born at or nearterm. Cochrane Database Syst Rev. 2009;3(3):CD002974
109. Golombek SG, Fariña D, Sola A, et al; Sociedad Iberoamericana deNeonatología. Second clinical consensus of the Ibero-AmericanSociety of Neonatology: hemodynamic management of thenewborn. Rev Panam Salud Publica. 2011;29(4):281–302
110. Centers for Disease Control. Recommendations for occupationalsafety and health standards. MMWR Morb Mortal Wkly Rep.1988;37:S7–S21
111. Golombek SG, SolaA. El uso de óxido nítrico inhalado enmedicinaneonatal. In: Augusto Sola - “CUIDADOS NEONATALES:DESCUBRIENDO LA VIDA DE UN RECIÉN NACIDOENFERMO, 1st ed. Buenos Aires, Argentina: EDIMED-EdicionesMédicas SRL; 2011:1055–1063
112. Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J, et al; The I-NO/PPHNStudy Group. Inhaled nitric oxide for the early treatment ofpersistent pulmonary hypertension of the term newborn: arandomized, double-masked, placebo-controlled, dose-response,multicenter study. Pediatrics. 1998;101(3 pt 1):325–334
113. Clark RH, Kueser TJ, Walker MW, et al; Clinical Inhaled NitricOxide Research Group. Low-dose nitric oxide therapy forpersistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med.2000;342(7):469–474
114. Finer N, Vohr B, Robertson C, et al. Inhaled nitric oxide andhypoxic respiratory failure in term infants: neurodevelopmentalfollow-up. Pediatr Res. 1999;45:196A
115. Finer NN, Barrington KJ. Nitric oxide in respiratory failure in full-term and nearly full-term newborn infants. Cochrane Database SystRev. 2006;(4):CD000399.
116. Lipkin PH, Davidson D, Spivak L, Straube R, Rhines J, Chang CT.Neurodevelopmental and medical outcomes of persistentpulmonary hypertension in term newborns treated with nitricoxide. J Pediatr. 2002;140(3):306–310
117. Kinsella JP, Truog WE, Walsh WF, et al. Randomized, multicentertrial of inhaled nitric oxide and high-frequency oscillatoryventilation in severe, persistent pulmonary hypertension of thenewborn. J Pediatr. 1997;131(1 pt 1):55–62
118. Ware AM, Golombek SG. Weaning of inhaled nitric oxide: is therea best strategy? J Pediatr Neonatal Ind Med. 2015;4(1):e04012410.7363/040124
119. Kinsella JP, Abman SH. Controversies in the use of inhaled nitricoxide therapy in the newborn. Clin Perinatol. 1998;25(1):203–217
120. Golombek SG, Young JN. Efficacy of inhaled nitric oxide forhypoxic respiratory failure in term and late preterm infants bybaseline severity of illness: a pooled analysis of three clinical trials.Clin Ther. 2010;32(5):939–948 10.1016/j.clinthera.2010.04.023
121. González A, Fabres J, D’Apremont I, et al. Randomized controlledtrial of early compared with delayed use of inhaled nitric oxide innewborns with a moderate respiratory failure and pulmonaryhypertension. J Perinatol. 2010;30(6):420–424
122. American Academy of Pediatrics, Committee on Fetus andNewborn. Use of inhaled nitric oxide in newborns. Pediatrics.2000;106(2 pt 1):344–345
123. Farrow KN, Steinhorn RH. Phosphodiesterases: emergingtherapeutic targets for neonatal pulmonary hypertension. HandbExp Pharmacol. 2011;204:251–277
124. Atz AM, Wessel DL. Sildenafil ameliorates effects of inhaled nitricoxide withdrawal. Anesthesiology. 1999;91(1):307–310
125. Baquero H, Soliz A, Neira F, VenegasME, Sola A. Oral sildenafil ininfants with persistent pulmonary hypertension of the newborn: apilot randomized blinded study. Pediatrics. 2006;117(4):1077–1083
126. Fernandez Gonzalez N, Rodriguez Fernandez A, Jerez Rojas J,Parrondo Garrido SM, Martinez Mengual L. [Oral sildenafil: apromising drug for persistent neonatal pulmonary hypertension].An pediatr. 2004;61(6):567–568
127. Garcia Martinez E, Ibarra de la Rosa I, Perez Navero JL, TejeroMateo I, Exposito Montes JF, Suarez de Lezo y Cruz Conde J.[Sildenafil in the treatment of pulmonary hypertension]. An Pediatr(Barc). 2003;59(1):110–113
Vol. 18 No. 5 MAY 2017 e343 by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
128. Karatza AA, Narang I, Rosenthal M, Bush A,Magee AG. Treatmentof primary pulmonary hypertension with oral sildenafil.Respiration. 2004;71(2):192–194.
129. Filan PM, McDougall PN, Shekerdemian LS. Combinationpharmacotherapy for severe neonatal pulmonary hypertension.J Paediatr Child Health. 2006;42(4):219–220
130. Sola A, Baquero H [Oral sildenafil in neonatal medicine: ’’tested inadults also used in neonates’’]. An Pediatria. 2007;66(2):167–176
131. Shah PS, Ohlsson A. Sildenafil for pulmonary hypertension inneonates. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (8):CD005494
132. de Rosalmeida MC, Saraiva LD, da Graça JR, et al. Sildenafil,a phosphodiesterase-5 inhibitor, delays gastric emptying andgastrointestinal transit of liquid in awake rats. Dig Dis Sci.2003;48(10):2064–2068
133. Vidavalur R, Penumathsa SV, Zhan L, Thirunavukkarasu M,Maulik N. Sildenafil induces angiogenic response in humancoronary arteriolar endothelial cells through the expression ofthioredoxin, hemeoxygenase and vascular endothelial growthfactor. Vascul Pharmacol. 2006;45(2):91–95
134. Kehat R, Bonsall DJ, North R, Connors B. Ocular findings oforal sildenafil use in term and near-term neonates. J AAPOS.2010;14(2):159–162.
135. Fang AY, Guy KJ, König K. The effect of sildenafil on retinopathyof prematurity in very preterm infants. J Perinatol. 2013;33(3):218–221
136. Lemus-Varela ML, Sola A, Gómez-Meda BC, et al. Oral sildenafilcitrate lacks genotoxicity and cytotoxicity in a primate model:Callithrix jacchus. J Perinatol. 2006;26(7):423–427
137. Steinhorn RH, Kinsella JP, Pierce C, et al. Intravenous sildenafil inthe treatment of neonates with persistent pulmonaryhypertension. J Pediatr. 2009;155(6):841–847.e1
138. Mukherjee A, Dombi T, Wittke B, Lalonde R. Populationpharmacokinetics of sildenafil in term neonates: evidence of rapidmaturation of metabolic clearance in the early postnatal period.Clin Pharmacol Ther. 2009;85(1):56–63
139. Patole S, Travadi J. Sildenafil for “blue babies”. Ethics, conscience,and science have to be balanced against limited resources. BMJ.2002;325(7373):1174
140. Oliver J, Webb DJ. Sildenafil for “blue babies”. Suchunlicensed drug use might be justified as last resort. BMJ.2002;325(7373):1174
141. Mohamed WA, Ismail M. A randomized, double-blind, placebo-controlled, prospective study of bosentan for the treatment ofpersistent pulmonary hypertension of the newborn. J Perinatol.2012;32(8):608–613
142. Kelly LK, Porta NF, Goodman DM, Carroll CL, Steinhorn RH.Inhaled prostacyclin for term infants with persistent pulmonaryhypertension refractory to inhaled nitric oxide. J Pediatr. 2002;141(6):830–832
143. Nair J, Lakshminrusimha S. Update on PPHN: mechanisms andtreatment. Semin Perinatol. 2014;38(2):78–91
144. Janjindamai W, Thatrimontrichai A, Maneenil G, Chanvitan P,Dissaneevate S. Effectiveness and safety of intravenous iloprost forsevere persistent pulmonary hypertension of the newborn. IndianPediatr. 2013;50(10):934–938
145. Hoffman TM, Wernovsky G, Atz AM, et al. Efficacy and safety ofmilrinone in preventing low cardiac output syndrome in infantsand children after corrective surgery for congenital heart disease.Circulation. 2003;107(7):996–1002
146. McNamara PJ, Shivananda SP, Sahni M, Freeman D, Taddio A.Pharmacology of milrinone in neonates with persistentpulmonary hypertension of the newborn and suboptimal responseto inhaled nitric oxide. Pediatr Crit Care Med. 2013;14(1):74–84.
e344 NeoReviews by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
DOI: 10.1542/neo.18-5-e3272017;18;e327NeoReviews
SIBENSergio Golombek, Augusto Sola, Lourdes Lemus and y Miembros del Consenso de
Pulmonar Persistente del Recién NacidoRecomendaciones del VI Consenso Clínico de SIBEN para la Hipertensión
ServicesUpdated Information &
http://neoreviews.aappublications.org/content/18/5/e327including high resolution figures, can be found at:
References
1http://neoreviews.aappublications.org/content/18/5/e327.full#ref-list-This article cites 127 articles, 22 of which you can access for free at:
Subspecialty Collections
_drug_labeling_updatehttp://classic.neoreviews.aappublications.org/cgi/collection/pediatricPediatric Drug Labeling Updatefollowing collection(s): This article, along with others on similar topics, appears in the
Permissions & Licensing
https://shop.aap.org/licensing-permissions/in its entirety can be found online at: Information about reproducing this article in parts (figures, tables) or
Reprintshttp://classic.neoreviews.aappublications.org/content/reprintsInformation about ordering reprints can be found online:
by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from
DOI: 10.1542/neo.18-5-e3272017;18;e327NeoReviews
SIBENSergio Golombek, Augusto Sola, Lourdes Lemus and y Miembros del Consenso de
Pulmonar Persistente del Recién NacidoRecomendaciones del VI Consenso Clínico de SIBEN para la Hipertensión
http://neoreviews.aappublications.org/content/18/5/e327located on the World Wide Web at:
The online version of this article, along with updated information and services, is
Online ISSN: 1526-9906. Illinois, 60007. Copyright © 2017 by the American Academy of Pediatrics. All rights reserved. by the American Academy of Pediatrics, 141 Northwest Point Boulevard, Elk Grove Village,it has been published continuously since 2000. Neoreviews is owned, published, and trademarked Neoreviews is the official journal of the American Academy of Pediatrics. A monthly publication,
by guest on August 18, 2019http://neoreviews.aappublications.org/Downloaded from