Arturo BorjaEsteban Morales

Universidad de Sucre 2013

Reparación, proliferación celular, fibrosis

Curación de las heridas

- Definiciones.- Control de la proliferación celular normal y del crecimiento tisular.- Mecanismos de regeneración tisular. - Matriz extracelular (MEC) e interacciones células-matriz.- Reparación por curación, formación de cicatrices y fibrosis.- Curación de heridas cutáneas.- Fibrosis.- Panorámica sobre las respuestas reparadoras después del daño e

inflamación.

Contenido

Inflamación

Tejido de granulación

Contracción de la herida

Colágeno acumulación Remodelación

Inflamación y curación son procesos simultáneos

Curación:– Respuesta tisular:

• Heridas• Procesos inflamatorios• Necrosis tisular en órganos

– Balance entre regeneración y deposito de tejido fibroso (cicatriz)

Curación

• Regeneración: alude a la proliferación de células y tejidos para reemplazar las estructuras perdidas.

• Reparación: suele incluir una combinación de regeneración y formación de cicatriz mediante el depósito de colágena.

Definiciones

Control de la proliferación celular normal y del crecimiento tisular.

El tamaño de las poblaciones celulares viene determinado por:

• La velocidad de la proliferación celular.

• La diferenciación.• La muerte por apoptosis.

Control de la proliferación celular normal y del crecimiento tisular.

• La progresión a través del ciclo celular, sobre todo en la transición G1/S, está regulada de forma estrecha por proteínas llamadas ciclinas y las enzimas asociadas a ellas, que se llaman cinasas dependientes de ciclinas (CDK).

• La proliferación de muchos tipos celulares viene regulada por polipéptidos que se llaman factores de crecimiento.

Señalización Intercelular

- Señalización autocrina

- Señalización paracrina

- Señalización endocrina

FACTOR DE CRECIMIENTO

SIMBOLO FUENTE FUNCION

FFACTOR EPIDERMAL DE CRECIMIENTO ALFA

EGF Plaquetas, Macrofagos, Saliva, orina, leche, plasma

Mitogenico para keratinocitos y fibroblastos – estimula migración de keratinocitos – formacion de tejido de granulación

FACTOR TRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO ALFA

TGF Macrofagos, linfocitos T, keratinocitos y algunos tejidos

Ademas del anterior, estimula replicacion de hepatocitos y celulas epiteliales

EGF UNIDO AHEPARINA

HB - EGF Macrofagos, celulasmesenquimales

Replicación dekeratinocitos

Factores de crecimiento

FACT

ORES DE CRECIMIENTOFACTOR DECRECIMIENTO

SIMBOLO FUENTE FUNCION

FACTOR DE CRECIMIENTO DE HEPATOCITOS

HGF Célulasmesenquimales

Proliferación de hepatocitos, células epiteliales, célula endotelial, aumenta motilidad celular, replicación de keratinocitos

FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR

VEGF Diferentes celulas Aumenta permeabilidad vascular, mitogenico para celulas endoteliales, angiogenesis

FACTOR DE CRECIMIENTO DE KERATINOCITOS

KGF Fibroblastos Estimula migracion de keratinocitos, proliferacion y diferenciacion

FACTOR DECRECIMEINTO

SIMBOLO FUENTE FUNCION

FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS

PDGF Plaquetas, macrófagos, células endoteliales, keratinocitos, células de musculo liso

Quimiotasis para PMN, macrofagos, fibroblastos, musculo liso; Activacion de PMN, macrofagos, fibroblastos, estimula produccion de fibronectina, angiogenesis

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

FNT Macrofagos, mastocitos, lintocitos T

Activacion macrofagos, regular otras citocinas

FACTOR DECRECIMIENTO

SIMBOLO FUENTE FUNCION

FACTOR TRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO BETA

TGF-B Plaquetas, linfocitos T, macrofagos, celulas endoteliales, keratinocitos, musculo liso, fibroblastos

Quimiotaxis PMN, macrofagos, linfocitos, fibroblastos, celulas del musculo liso; angiogenesis, fibroplasia, inhibe proliferacion de keratinocitos

FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS

FGF Macrofagos, mastocitos, linfocitos T, celulas endoteliales, fibroblastos

Quimiotasis para fibroblastos y keratinocitos, estimula migracion de queratinocitos, angiogenesis, contraccion, deposito en la matrix

La capacidad de los tejidos para repararse a sí mismos viene determinada, en parte, por su capacidad regenerativa se dividen en:

- Células madres.- Células lábiles.- Células estables.- Células permanentes.

Células según su potencial proliferativo

• Células madre: - Importantes para la conservación de la

homeostasis.- Existen dos grupos de células madres,

embrionarias (Pluripotenciales) y células madres adultas (Multipotenciales).

Células según su potencial proliferativo

• Células lábiles:- Constituyen los tejidos de alto recambio

celular.- Vida corta.- Ejemplos son de estas células son: Epidermis,

mucosas de los tractos gastrointestinales, respiratorio y urogenitales, medula ósea, células basales lábiles.

Células según su potencial proliferativo

• Células estables:- Se encuentran en fase G .- Estímulos inducen su proliferación.- Ejemplos de estas células son: hepatocitos,

células endoteliales, células de los túbulo renal y mesénquimales.

Células según su potencial proliferativo

Células permanentes: - Funciones altamente especializadas.- Limitada capacidad de proliferación.- Ejemplos de estas células son:

Células del musculo cardiaco y neuronas.

Células según su potencial proliferativo

• En tejidos lábiles; Las células lesionadas son rápidamente reemplazadas, gracias a la proliferación de células residuales y diferenciación de células madre adultas, siempre que la membrana basal subyacente este intacta.

- Epitelios del tubo digestivo y piel. - La perdida de células sanguíneas proliferación de las células en medula ósea (factores de crecimiento)

Mecanismos de regeneración de tejidos

Mecanismos de regeneración de tejidos

• Regeneración tisular;

Se da en órganos parenquimatosos con células estables, exceptuando al hígado.

- Tienen cierta capacidad regenerativa: El páncreas, las suprarrenales, el tiroides y los pulmones, aunque extremadamente limitada.

- En extirpaciones quirúrgicas hay órganos que tiene una capacidad compensatoria, como lo es el riñón tanto hipertrofia como hiperplasia de los conductos proximales.

Mecanismos de regeneración de tejidos

• Regeneración hepática;El hígado humano tiene gran capacidad de generación, la cual se da por dos mecanismo principalmente:

- Por proliferación de hepatocitos tras una hepactectomía hasta de un 90%. Estimulación por las acciones combinadas de citosinas y factores de crecimiento.

- Regeneración hepática a partir de células progenitoras: cuando los hepatocitos no pueden dividirse eficientemente, las células progenitoras del hígado contribuyen a la repoblación.

MATRIX

ROL DE LA EXTRACELULAR ENLA REGENERACION YLA REPARACION

- Regeneración del tejido despues de una injuria, requiere de una matrix estracelular intacta.

- Si la matrix estracelular esta dañada, despues de la injuria, habra deposito de tejido fibroso y formacion de cicatriz.

• La MEC regula el crecimiento, proliferación, movimiento y diferenciación de las células que viven dentro de ella. Se remodela de forma constante y su síntesis y degradación se asocia a la morfogenia, regeneración, cicatrización de las heridas, procesos fibróticos crónicos, infiltración tumoral y metástasis.

• La MEC está constituida por tres grupos de macromoléculas: - Proteínas estructurales fibrosas: como colágenos y elastinas que aportan fuerza tensil y

capacidad retráctil.- Glucoproteínas adhesivas: que conectan los elementos de la matriz entre ellos y con

las células. - Proteoglicanos y hialuronano: que aportan resiliencia y lubricación.

Mecanismos de regeneración de tejidos

Matriz extracelular (MEC) e interacciones células-matriz.

Sus diversas funciones incluyen:• Soporte mecánico.• Control del crecimiento celular.• Mantenimiento de la diferenciación celular.• Andamiaje para la renovación tisular.• Establecimiento de un microambiente tisular.• Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras.

Matriz extracelular (MEC) e interacciones células-matriz.

• Proteína fibrosa insoluble.• Forma un cilindro de gran longitud• Función estructural.• Ttriple hélice. Cada cadena tiene unos

1400 aminoácidos de los cuales uno de cada tres es una glicina.

• TIPO IV: lamina densa de la lamina basal.

Colágeno

Compuestas por elastina y micro fibrillas.• Son muy elásticas y pueden estirarse 150% de su longitud

en reposo sin romperse, dado por la proteína elastina y su estabilidad a la presencia de microfibrillas.

• Vasos sanguíneos, piel, útero, pulmones.

• La elastina es un material amorfo. Los aminoácidos que la componen son glicina y prolina , así mismo, desmosina e isodesmosina.

Fibras elásticas

REPARACION – FORMACIONFIBROSIS

DE CICATRIZ -

••

•

•

•

Inflamación

AngiogenesisMigración y proliferaciónFormación de cicatriz

de fibroblastos

Remodelación del tejido conectivo

Reparación

• Se entiende por tal la substitución de partes del organismo por una cicatriz.

• Cicatriz es un tejido fibroso denso correspondiente al estado final del desarrollo de tejido granulatorio.

• Las condiciones que favorecen el desarrollo de un proceso reparativo son una pérdida de gran extensión además de la destrucción de parénquima y estroma.

Organización

• Es la reabsorción y reemplazo de material orgánico, generalmente de fibrina, por tejido fibroso formado, casi siempre, por desarrollo de tejido granulatorio.

• Ocurre fundamentalmente en dos condiciones:• Inflamaciones fibrinosas.• En los trombos y émbolos trombóticos.

Organización y reparación

Eliminación de restos por macrófagos

Steven A. respuestas tisulares a la lesión. Anatomía Patológica médica

ANGIOGENESIS

VASOS PRE – EXISTENTES•––

–

–

–

–

–

Vasodilatación

Aumento permeabilidad de los vasosDegradación de la MEC Migración células endoteliales Proliferación células endotelialesMaduración células endoteliales

existentes

Reclutamiento células periendoteliales

ANGIOGENESIS

POR PRECURSORES ENDOTELIALES

•

––

De medula ósea a tejidos

Expresan marcadores de célula madre hematopoyetica VEGFR y endotelio vascular catherina

–

– Re – endotelizacion vascular y neovascularizacionde organos isquemicos - tumores

FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULARPROTEINA VEGF (A – B – C – D) Glicoproteina dimerica con

multiples isoformasMutacion resulta en angiogenesis defectuosa

PRODUCCION Expresados en baja cantidad en tejidos del organismo y en alta cantidad en podocitos de los glomerulos y miocitos cardiacos

AGENTOS INDUCTORES Hipoxia – TGF B – PDGF – TGF A

RECEPTORES VEGFR /1-2-3)

FUNCIONES Promueve angiogenesisAumento permeabilidad vascularEstimula migracion de celulas endotelialesEstimula proliferacion de celulasendoteliales

VEGF-C induce hiperplasia de vasculaturalinfatica

Regula actividad del plasminogenoendotelial y colagenasa

FORMACION DE TEJIDO DE GRANULACION

• 24 – 72 horas: proliferacion de celulas delendotelio vascular y fibroblastos

Macroscopicamente: tejido rosado, suave, apariencia granularAngiogenesis y aumento de permeabilidad vascular : edema5 – 7 dias: neovascularizacion maxima

•

•

•

Tejido granulatorio

• Tejido de neoformación de carácter reabsortivo y reparativo. • Macroscópicamente aparece formado por gránulos rojizos o grisáceos

en cada uno de los cuales se arborizan vasos neoformados.

Tejido granulatorio

• Al comienzo está formado principalmente por células libres: macrófagos, leucocitos, plasmocitos, linfocitos, eritrocitos; además, plasma, fibrina, una fina red fibrilar, escasos vasos neoformados y escasos fibroblastos.

• A medida que avanza su desarrollo, van disminuyendo las células libres y aumentando los vasos de neoformación, los fibroblastos y las fibras colágenas.

Tejido granulatorio

• A la tercera semana está formado por vasos de neoformación dilatados y una trama fibrilar edematosa con regular cantidad de células libres, principalmente linfocitos, plasmocitos y macrófagos, que suelen contener hemosiderina.

• Al mes ya hay una cicatriz joven, prácticamente sin células libres y con algunos vasos de neoformación, que pueden persistir mucho tiempo, otros han involucionado.

Organización y reparación

Tejido de granulación fibrovascular

En resumen…

…el proceso por el cual el exudado inflamatorio es sustituido por tejido de granulación se denomina organización del exudado, aquel por el cual el tejido de granulación es a su vez sustituido por una cicatriz fibrosa se denomina reparación fibrosa..

Figura 4-29. Tejido de granulación. Nótese las hileras paralelas de capilaresrodeados de edema y células inflamatorias, muchas de las cuales son neutrófilos.

PROLIFERACION CELULAR Y DEPOSITO DECOLAGENO

48 – 96 HORAS, neutrofilos son reemplazados por macrófagos, que promueven angiogenesis y deposito de MECMigración de fibroblastos es dado por quimioquinas, FNT, PDGF, TGF – b Deposito de células epiteliales en dermisProduce una delgada, continua capa epitelial que cierra la herida

•

•

••

PROLIFERACION CELULAR YDEPOSITO DE COLAGENO

Al principio la matriz contiene fibrina, fibronectina, colágeno tipo III que será reemplazada por colágeno tipo ITGF – B es el agente fibrinogenico mas importante, hay proliferacion y migracion fibroblastos, aumento de la sintesis de colageno y fibronectinaLa epidermis adquiere area gruesa de queratinizacion

•

•de

•

CICATRIZACION

Durante la segunda semana desaparece infiltrado leucocitario, edema y aumento permeabilidadAumento de la acumulación de colágeno

•de la

•• Al final del primer mes, la cicatriz esta cubierta

de tejido conectivo acelular, cubierto deepidermis intacta

CONTRACCION DE LA LESION

••

Ocurre en superficies grandes

Ayuda a cerrar la lesion disminuyendo el espacio entre los bordes de la dermis disminuyendo el area de superficieForma red de miofibroblastos que expresan actina de musculo liso y vimentinaProduce aumento de los componentes de laMEC

•

•

REMODELACION DEL TEJIDO CONECTIVO

• Reemplazo de tejido de granulación porcicatriz (MEC)

Balance entre la síntesis y degradación de la MEC resultan en la remodelación del tejido conectivoLa degradación del colágeno y otras proteínasde la MEC es dada por metaloproteinasas

•

•

RECOBRAR FUERZA TENSIL

• El colágeno fibrilar (tipo I) forman el tejidoconectivo de los sitios en reparación, esencialpara el desarrollo de la fuerza tensil

• Equilibrio entre la síntesis de colágenodegradación

y

Inicialmente es determinada por la sutura para que luego la piel recupere gradualmente su resistencia. Nunca llega a un 100%

•.

Heridas: curación

• Solución de continuidad de los tejidos con tendencia espontánea a la curación.

• Los procesos que intervienen en la curación de las heridas son: regeneración, reparación y organización. Además, en toda herida se produce una inflamación y hemorragia.

• Heridas quirúrgicas: primera, segunda intención. Considerar proximidad de bordes y daño tisular.

Curación por primera intención

• Las heridas de este tipo tienen una incisión nítida y limpia con perdida mínima de tejido

• Poseen un afrontamiento adecuado de sus bordes

Fases de curación de una herida por primera intención

• Formación de tapón hemostático : Queda expuesto a la superficie donde formara la costra

• Inflamación : migración de células inflamatorias que eliminaran cuerpos extraños

• Repetilizacion : invasión de los queratinocitos, tapiza la superficie de la dermis restituyendo la epidermis normal

Fases de curación de una herida por primera intención

• Reparación de la dermis: Invasión progresiva del tejido granulomatoso, a si como, proliferación de fibroblasto y neovascularizacion .

• Se inicia entrecruzamiento de colageno aumentando la resistencia de la herida

• A los 30 dias la cicatriz esta formada.

Fases de curación de una herida por segunda intención

• Se describe como lesiones de gran perdida de tejido donde no hay afrontamiento de bordes

• Principal diferencia con la primera intención es un gran defecto tisular que debe llenarse con tejido de granulación

Tipos especiales de reparacion

• Reparación del SNC: A este nivel los astrocitos son los que responde a la lesión mediante hipertrofia, hiperplasia y producción de una densa red de prolongaciones . (gliosis reactiva)

Tipos especiales de reparacion

Tipos especiales de reparación

• Reparación ósea: Este proceso se hace por reactivación de células toti potenciales y no de fibroblastos, por mecanismo similar a la embriogénesis. En niños y adultos jóvenes saludables, la reparación es perfecta y no queda cicatriz

Tipos especiales de reparacion

Tipos especiales de reparación

• Reparación de heridas en el feto: las heridas producidas in fetus, curan sin dejar cicatriz. Esto se atribuye a que la epidermis solo esta conformada por dos capas y que no esta el factor fibrogenico TGF.

FACTORES QUE AFECTAN LAHERIDAS

Nutrición Estado metabólicoEstado circulatorio

CURACION DE LAS

••

•

•

•

•

•

•

Hormonas como glucocorticoides

InfecciónFactores mecánicosCuerpo extrañoTamaña, localización y tipo de la herida

REPARACION PATOLOGICA

• Inadecuada formación de tejido degranulación (dehiscencia de suturas –ulceración)

Excesiva formación de componentes de reparación (cicatriz hipertrófica – keloide) Granulación exuberante (carnocidad)Contracción (superficies extensoras)

•

••

Cicatriz hipertrofica

• Las cicatrices se arquean más que el tejido cutáneo circundante. Cuando la formación anómala de la cicatriz se reduce se limita a la zona de la herida, se trata de una cicatriz hipertrófica

Cicatriz normal v/s hipertrófica

Cicatriz hipotrofica

• Cuando en el proceso de cicatrizaciónde la herida se producen pocas fibras que sustituyan al tejido dañado, se producen una especie de hoyuelos

Queloide

• Cicatriz que invadetejidos vecinos sanos

• Rara vez involuciona enel tiempo

Fibrosis

• Fibrosis es el desarrollo en exceso de tejido conectivo fibroso en un órgano o tejido como consecuencia de un proceso reparativo o reactivo, en contraposición a la formación de tejido fibroso como constituyente normal de un órgano o tejido

Fibrosis

¿Qué efectos tiene la fibrosis?

• Alteración de la estructura de órganos o tejidos

• Más importante que eso, se asocia a pérdida funcional, cuyas consecuencias dependerán delórgano comprometidoy el grado de fibrosis

FIBROSIS