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Hospital de la Santa Creui SantPau
Nuevos tratamientos en la LMA en
recaída o refractaria
S. Brunet
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
XXXIV ReuniXXXIV Reunióón AGHH, Vigo,13 Marzo 2010n AGHH, Vigo,13 Marzo 2010
Hospital de la Santa Creui SantPau
LMA es una enfermedad heterogLMA es una enfermedad heterogééneanea
ClasificaciClasificacióón den de la WHO 2008la WHO 2008
Vardiman JW, Blood 2009; 114: 937-51
Hospital de la Santa Creui SantPau
La LMA es propia de la edad avanzada La LMA es propia de la edad avanzada
y el progreso terapy el progreso terapééutico ha sido lentoutico ha sido lento
0-18 a
19-40 a
41-60 a
61-70 a
71-80 a
80+ a
1973-80 1981-88 1989-96 1997-2005
Período
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
Ratio relativa de SRV*
*SRV observada en los pacientes /
SRV esperada en un grupo comparable
de la población general
16-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-7980-89 90+
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Por 100,000 habitantes
Años de edad
15000-25000 nuevos casos/a EU
Juliusson G, et al. Blood 2009;113:4179-87
(modificada)
Hospital de la Santa Creui SantPau
Sin Sin mejorasmejoras en la en la quimioterapiaquimioterapia de de
inducciinduccióónn en la LMA en 20 en la LMA en 20 aaññosos
p= ns
<50 años<60 años
<10 25<2050>60
SRV %MTox %SLE %RC %Edad, a
Hospital de la Santa Creui SantPau
Las Las recarecaíídas de la LMA son frecuentes das de la LMA son frecuentes
y la evoluciy la evolucióón posterior desfavorablen posterior desfavorable
P< 0.001
Favorable (n= 139)
Standard (n= 535)
Poor (n= 124)
CETLAMCETLAM
Edad Edad CitogenCitogenéética tica
LMA N RC1 Recaídos (%) Mediana (m) SRV 2-años SRV 5-años
<55 A 1699 1150 402 (35%) 6.4 18% 11%
>55 a 742 362 237 (65%) 4.7 11% 6%
Rowe et al, ASH 2005, abstract 546
Supervivencia desde la recaSupervivencia desde la recaíídada
Hospital de la Santa Creui SantPau
Factores pronósticos de la LMA en recaída• Edad < o > 60 años
• Duración de la 1ª RC <12 meses
• Citogenética al diagnóstico
CETLAM LMA 88-94-99-2003
SG
Edad <60 a, n=1068, 40+16%
p<0,0001
Edad>60 años, n=200,17+3%
RC >12m. n=112, 37+5%
p<0,0001
RC<12m, n=269, 9+2%
Edad Duración RC
SG enfermos refractarios, n=178, 6+2%
Hospital de la Santa Creui SantPau
Opciones terapéuticas de la LMA en
recaída o refractaria
• Quimioterapia de rescate (ADAC, FLAG/IDA…)
• Trasplante alogénico de progenitores
hemopoyéticos
• Fármacos en investigación
• Quimioterapia + Fármacos en investigación
Hospital de la Santa Creui SantPau
QT de Rescate Convencional en la LAM
Protocolo
Refractaria
(% RC)
Recaída
(% RC)
%
MRT Mito-Ciclo-Meto-Ara-C.DI
6/11 (55)
8/14 (57)
20
Ida-Ara-C.DI
12/23 (52)
21/38 (55)
10
Ida-Ara-C.DI
5/16 (31)
20/39 (51)
21
Mito-Ara-C.DI o Ara-C.DA
25/70 (36)
62/116 (53)
26
Mito-Ara-C.DI
3/8 (38)
15/19(79)
24
Eto-Mito-Ara-C.DI
58/120 (48)
61/72 (84)
9
Revisión Ara-C.DA
28-44%
NE
7-33
Revisión Ara-C.DI
24-50%
NE
10-31
Martino, Haematologica 2001
Hospital de la Santa Creui SantPau
Protocolos de rescate mediante QST
Protocolo
Num.
Refractaria
(% RC)
Recaída
(% RC)
%
MRT EMA-86
133
31/70 (44)
48/63 (76)
11
EMA-91
192
58/120 (48)
61/72 (84)
9
S-HAM
186
25/70 (36)
62/116 (53)
26
EMA-86 y EMA-91: mitoxantrone (12 mg/m2 días 1-3) + Ara-C (500
mg/m2 días 1-3) y etopósido (200 mg/m
2 días 8-10) más Ara-C (500
mg/m2 días 8-10).
S-HAM: mitoxantrone (10 mg/m2 días 3, 4, 10, 11) + Ara-C (1 o 3 g/m
2
cada 12 horas días 1,2 y 8,9).
Martino, Haematologica 2001
Hospital de la Santa Creui SantPauQST tipo GEMIA
Inducción
Primera Fase
Mitoxantrone, 12 mg/m2 iv. d. 1-3
Ara-C, 500 mg/m2 iv. d. 1-3
Reposo días 4 y 5
Segunda Fase
Ara-C, 2 g/m2/12 h. iv. d. 6-8
Etopósido, 100 mg/m2 /12 h. d. 6-8
G-CSF, 200 mcrg./día sc d. 14
Consolidación
Ara-C, 2 g/m2 d. 1-5
Etopósido, 100 mg/m2 d. 1-3
Intensificación
TASP
o
AloTPH
Martino, Haematologica 2001
Hospital de la Santa Creui SantPau
Características de los Pacientes
GEMIA
ReLAM88
P
No. de pacientes
20
25
-
Edad mediana (intervalo) 49 a. (21-64)
51 a. (17-66)
0.7
Varón
10 (50%)
14 (56%)
0.8
Clasificación FAB
M0-M2
10 (50%)
13 (52%)
M3
-
2 (8%)
M4-M6
10 (50%)
10 (40%)
0.4
Citogenética
No realizada
1 (5%)
14 (56%)
Mal pronóstico
11 (55%)
8 (22%)
Diploide-Normal
8 (40%)
3 (12%)
0.001
Status al rescate
Refractariedad primaria
9 (45%)
6 (24%)
1ª RC < 6 meses
8 (40%)
5 (20%)
2ª RC > 6 meses
3 (15%)
14 (56%)
0.02
Martino, Haematologica 2001
Hospital de la Santa Creui SantPau
Resultados GEMIA / ReLAM88
GEMIA
ReLAM88
P
Remisión completa
14 (70%)
14 (56%)
Refractarios
11 (65%)
6 (55%)
0.2
Primera RC > 6 me.
3 (100%)
8 (57%)
0.2
Mediana duración RC, días
133 (36-417)
214 (51-753)
0.2
No respuesta
1 (5%)
6 (24%)
Muertes precoces
5 (25%)
5 (20%)
Toxicidades grado 3-4
13 (65%)
10 (40%)
0.09
Toxicidad hematológica
Recuperación hematológica
14 (70%)
16 (64%)
0.5
NEU > 0,5 x 109/l, días
27 (22-43)
26 (21-38)
0.5
G-CSF
20 (100%)
4 (16%)
<0.001
PLQ > 20 x 109/l, días
46 (25-59)
27 (20-48)
0.001
Mediana supervivencia, días
153 (13-554)
215 (13-780)
0.5
Trasplante de PH
5 (25%)
4 (16%)
0.3
Martino, Haematologica 2001
Hospital de la Santa Creui SantPau
Protocolo secuencial CETLAM
SG
Donor-receptor HLA match<10/10: 4.5 mg/kg (-3 to -1)ATG
10 mg/kg every 8h (day +1 to +28)MMF
Up to +90CsA
7070Mefalan (mg/m2)
300300300300300G-CSF (µµµµg)
22222Ara-C (g/m2)
3030303030Fludarabinea
(mg/m2)
121212Idarubicina (mg/m2)
0 -1-2-3-6 to -4-7-8-9-10-11Día
1-year OS: 34±7%
2-year OS: 30±8%
Refractory AML
Relapsed AML
Up-front strategy
Hospital de la Santa Creui SantPau
Necesidad de nuevos agentes para la
LMA
CD33
PI3K
RAS
BCL-2
Farnesilación
Proteasoma+
+
+Histona desacetilasa
Metilación
Transcripción
JAK/STAT
Ciclo
celular
FLT3
GFR
CXCR4
M-TOR
ARN
Integrinas ESTROMA
PGP
Citotóxicos
Hospital de la Santa Creui SantPau
ClofarabinaClofarabina
• Nuevo análogo de las purinas
• Resistente a la deaminación,
fosforolisis e hidrolisis ácida
• Inhibe la replicación y reparación
del ADN
• Altera la integridad mitocondrial lo
que origina apoptosis
• Activa en células en división y en
reposoN
N N
N
NH2
OHO
HO
Clofarabina
(Clolar ®)
Cl
F
Cladribina
(Leustatin®)
N
N N
N
NH2
OHO
HO
Cl
N
N N
N
NH2
OHO
HO
F
HO
O
N
N N
N
NH2
OHO
HO
Fludarabina
(Fludara ®)
dNTP pool
Cytochrome C
Release
dCK5’NT
Mitochondria∆Ψm
Polymerase α, ε
RNR
Transporter
P P P
CELL DEATH
Inhibition ofDNA synthesis/
dNTP pool
Cytochrome C
Release
dCK5’NT
∆Ψ
m
Polymerase α, εP P P
incorporation
dNTP pooldNTP pooldNTP pool
DNAincorporation
Inhibition ofDNA synthesis/
repair
Cytochrome C
Release
Cytochrome C
Release
dCK5’NT
Clofarabine
dCK’
∆Ψ
m
∆Ψ
m
∆Ψ
m
Polymerase α, εPolymerase α, εPolymerase α, εP P P
ClofarabineP P P
dNTP pool
Cytochrome C
Release
dCK5’NT
Mitochondria∆Ψm
Polymerase α, ε
RNR
Transporter
P P P
CELL DEATHCELL DEATH
Inhibition ofDNA synthesis/
dNTP pool
Cytochrome C
Release
dCK5’NT
∆Ψ
m
Polymerase α, εP P P
incorporation
dNTP pooldNTP pooldNTP pool
DNAincorporation
Inhibition ofDNA synthesis/
repair
Cytochrome C
Release
Cytochrome C
Release
dCK5’NT
Clofarabine
dCK’
∆Ψ
m
∆Ψ
m
∆Ψ
m
Polymerase α, εPolymerase α, εPolymerase α, ε
Clofarabine
P P PClofarabine
P P P
Hospital de la Santa Creui SantPau
AnAnáálogos de los logos de los nuclenucleóósidossidos
ClofarabinaClofarabina en LMA: en LMA: CombinacionesCombinaciones
45/64
Rec/Ref
38
5Fase 2
GCLAC (G_CSF+ Clo+ HDAC)
Regimen N Población RC/RG %
1Fase 1-2
Clo +IDAC
29 Rec/Ref 24/41
2Fase 2
Clo +IDAC
30
(10 no trat)
Rec/Ref 56/68
3Fase 2
Clo +HDAC
39 Rec/Ref 38/43
4Fase 2 (R)
Clo (22.5)+IDA
Clo (40)+IDAC
Clo (22.5)+IDA +IDAC
33
16
31
Rec/Ref
39
31
42
1Faderl et al, Blood 2005; 2Agura et al, ASCO 2007; 3Powell et al, ASH 2008; 4Faderl et al, EHA 2009; 5Becker et al, ASH 2009
Hospital de la Santa Creui SantPau
AnAnáálogos de los logos de los nuclenucleóósidossidos
TroxacitabinaTroxacitabina
• Desarrollado a partir del antiviral lamivudina
• Estudio fase II: Investigar la actividad de
troxacitabina en 44 pacientes con hemopatias
malignas avanzadas, 18 LMA
• Dosis: 8mg/m2/dx5d/3-4 semanas
• Respuestas: 18% (2 RC, 1 RP) en 16 LMA
valorables
• Toxicidad: estomatitis grado 3-4; síndrome mano-pie;
rush cutáneo
• Actividad antileucémica en LMA
Giles et al., J Clin Oncol 2002
Hospital de la Santa Creui SantPau
AmonafideAmonafide
N OO
N
N H2
AMONAFIDE
• “Inhibidor Topo-2 “no
clásico.
• Mecanismo de acción
particular. Inhibe la
unión de la Topo-2 al
ADN.
• ATP-independiente.
• Sin resistencia cruzada
con los inhibidores
Topo-2 clásicos.
• No es sustrato de la
bomba de eflujo
mediada por la Pgp.
Hospital de la Santa Creui SantPau
AmonafideAmonafide
en LMA alto en LMA alto riesgoriesgo
Alen DL et al, Leuk Res 2010
Hospital de la Santa Creui SantPau
Inhibidores de la Inhibidores de la glicoproteinaglicoproteina--PP
• Ciclosporina + quimioterapia de inducción en LMA en
recaída o refractarias, reduce la resistencia al MDR,
prolonga la duración de la RC y mejora la SG. List AF et al.,
Blood 2001
• PSC833-MEC vs MEC: No mejoría de las tasas de RC y
SG en la LMA de mal pronóstico (recaída <6 meses,
recaída post TPH, 2ª o recaída posterior, refractariedad
inicial). Greenberg P et al., JCO 2004
• Zosuquidar: Estudios Fase I. Se puede administrar con
quimioterapia a dosis convencionales sin toxicidad
adicional. Gerrard et al., Haematologia 2004; Sandler et a.l, Clin Cancer
Res 2004, Lancet et al., Leuk Res 2009.
Hospital de la Santa Creui SantPau
• CD33: Marcador de diferenciación mieloide temprana, se expresa en >90% LMA
• Primera quimioterapia dirigida por AcMo aprobada por la FDA, como tratamiento
de la LMA en recaída en pacientes de edad > 60 años no candidatos a
quimoterapia intensiva (2000)
GemtuzumabGemtuzumab ozogamicinaozogamicina en LMAen LMA
Hospital de la Santa Creui SantPau
Tasa de respuesta y edad en estudios fase 2 de 142 Tasa de respuesta y edad en estudios fase 2 de 142
pacientes con LMA CD33 positiva en 1pacientes con LMA CD33 positiva en 1ªª recarecaíída tratados da tratados
con con gemtuzumabgemtuzumab ozogamicinaozogamicina
Bross PF et al., Clin Cancer Res 2001
Tipo de remisión 201/202/203 <60 años >60 años
(n = 142) (n = 62) (n = 80)
RC
No. (%) de pacientes 23 (16) 11/62 (18) 12/80 (15)
RCp
No. (%) de pacientes 19 (13) 10/62 (16) 9/80 (11)
RG (RC + RCp)
No. (%) de pacientes 42 (30) 21/62 (34) 21/80 (26)
Bross et al, Cancer Res 2001
• Fase II: LMA “de novo” o en recaída precoz (1ª RC <18 m). Mediana edad: 64 años; GO 3 mg/m2, días 1,4 y 7, 1 ciclo; RC: 15/57 (26%); mediana duración RC: 11m (4- 18) no
EVOH; buena recuperación hematológica; consolidación con ADAC; 4 TPH (3 alo, 1 auto).
Taksin et al., Leukemia 2007
• 62 pacientes (18 recaída, 44 refractarios); MIDAM +GO, CR 50%, CRp 63%, Mejor
respuesta en recaída 73% vs refractaria 39%, p=0,07 i CD33+ 79% vs 52%, p=0,03. SLE
33%, a 2 años. Chevalier et al, JCO 2008
Hospital de la Santa Creui SantPau
Inhibidores de la Inhibidores de la farnesilfarnesil transferasatransferasa
• Las proteínas RAS son críticas para la proliferación y supervivencia celular. Mutaciones en el 15-30% de los pacientes con LMA
• Inhibición de FT evita la translocación y activación de la proteína RAS. Fármacos: Tipifarnib y Lonafarnib
• Tipifarnib: via oral, 600 mg/m2/dx21d, buena tolerancia. Estudio fase 1: respuesta clínica en 32% pacientes con LMA en recaída o refractaria. Karp JE, et al., Blood 2001
• Tipifarnib: estudio fase 2: 252 pacientes, 117 refractarios y 135 en recaída; 54% edad >60 años; 58% citogenética adversa; CR/CRp 4%. Harousseau JL, Blood 2007.
Hospital de la Santa Creui SantPau
Inhibidores tirosin cinasaInhibidores tirosin cinasa• Receptor TK FLT3 y su ligando son importantes para la diferenciación y
proliferación celular
• Se expresa en células hematopoyéticas normales y en los blastos de la LMA
• Mutaciones activadoras en ~30% de los pacientes. DIT dominio yuxtamembrana en ~25%. Mutaciones puntuales del dominio TK en ~7%. DIT aumenta recaídas.
• Contribuye a señales proliferativas a través de las vías de RAS/MAPK, STAT5, PI3K/AKT
• Moléculas en estudio: PKC412, CEP701 (Levis et al, ASH 2005):
• LMA en 1ª recaída y DIT/FLT3; >18 años: QT + CEP701 (80 mg/12h),
• 12/21 (58%) rama combinación (5 RC, 5RCi, 2RP)
• 6/21 (29%) en la rama control (3 RC, 3RCi, MLN518
• Eficacia limitada como agentes únicos: Reducción transitoria de blastos en SP en ~50% de pacientes. Sinergia con quimioterapia in vitro.
• c-Kit: 70% c. leucémicas. Imatinib efectivo en LMA en recaída y c-Kitmutado (exon 8). Cortés et al, Cancer 2004
• Actualmente ensayos con dasatinib Amadori et al EHA, 2008,
Hospital de la Santa Creui SantPau
“RAPALOGS”
Rapamicina
Temsirolimus (CCI-779)
Everolimus (RAD001)
Nutrientes, GFs, Citokinas
PI3K/AKT
mTOR
4E-BP1 P70S6K
Translación
Progresión ciclo celular
Proliferación & Supervivencia
FLT3
InhibiciInhibicióónn de de mTORmTOR
• Activada en LMA pero no en
CD34+ normales
• Stem cells leucémicas pueden ser
dependientes de esta vía
• La inhibición de mTOR bloquea la
proliferación y aumenta el efecto
apoptótico de la QT
Hospital de la Santa Creui SantPau
• Estudio fase 2: AP23573 12,5 mg/dia iv x 5 días cada 15 días, con
escasa respuesta, en SMD/LMA en recaída o refractaria. Rizzieri et
al, Blood 2005, abstract
• Estudio fase 1, LMA refractaria o recaída, n=29 y secundaria n=3.
Tratamiento sirolimus +MEC. RC+RP en 6 pacientes en recaída.
Dosis de carga 12 mg seguido de 4 mg/día 2-7. No sinergia con
MEC. Perl et al, Clin Cancer Res 2009
• Estudio fase 2 del GIMEMA Clofarabina en combinación con
Temsirolimus en pacientes >60 años con LMA en recaída o
refractaria. Inducción (1 ó 2 ciclos), Torisel 25 mg iv en 30 min,
días 1, 8, 15 +Clofarabina 20 mg/m2, iv en 1-hr, días 1 a 5.
Mantenimiento (1 año), Torisel 25 mg iv en 30 min, días 1 y 8
(mensual x 12). Cortesía de S. Amadori, 2009
InhibiciInhibicióónn de de mTORmTOR
Hospital de la Santa Creui SantPauNFkB como dianaNFkB como diana
• NFκB activado constitutivamente en los progenitoresde LMA tempranos
• Inhibición de NFκB induce apoptosis en tumores
O
O
O Parthenolide
• Sesquiterpeno lactona
• Derivada de plantas (Mexico)
• Usado para cefalea e inflamación
• Potente inhibidor de NFkB
• Actividad anti-tumoral
• Estudios en fase 1-2 en la LMA
Bortezomib
Fase 1: n=30, LMA recaída/>60a
IDA, ara-C, bortezomib 1, 4,
8,11; 0.7, 1.0, 1.3, y 1.5 mg/m2
RC: 14(58%), 3 RCp y 3 RP
(Attar et al, Clin Cancer Res 2008)
Hospital de la Santa Creui SantPau
Diseño (n:40): Esquema secuencial
1 2 3 4 5 8 12 15 28
Fludarabina ���� ���� ���� ���� periodo de descanso (días 5 a 28)
Citarabina ���� ���� ���� ���� periodo de descanso (días 5 a 28)
Idarrubicina ���� ���� ���� periodo de descanso (días 4 a 28)
Bortezomib ���� ���� ���� ����
(1,3 mg/m2)
1 2 3 4 8 11 21
Bortezomib ���� ���� ���� ����
(1,3 mg/m2)
Fase I: 3 cohortes de 3 pacientes cada una
Dosis escaladas de Citarabina: 200, 500 y 1000 mg/m2
Fase II: Inclusión hasta 40 pacientes
TLD: Toxicidad no hematológica G3/4 supuestamente relacionada con Citarabina y
potenciada, en opinión del IP, por la admon de Bortezomib
C. 1 y 3
C. 2 y 4
Mateos M et al, AEHH 2009
Hospital de la Santa Creui SantPau
Características de los pacientes (n=30)
9 (1 car complejo; 1 del7q; 1 11q23)Citogenética anormal
16 (53%)
14 (47%)
Status enfermedad
- Recaída
- Refractarios
10 (34%)Tto previo con Flag-Ida
4Trasplante alogénico
2Trasplante autólogo
2 (1-3)Nº líneas previas recibidas
22 (73%) / 8 (27%)
Tipo LMA
De novo / secundaria
56 (26-75)Edad (media,rango)
n (%)
Mateos M et al, AEHH 2009
Hospital de la Santa Creui SantPau
Eficacia: Velca-FlagIda (n=29 pts)*Eficacia: Velca-FlagIda (n=29 pts)*
• Mediana de número de ciclos: 1 (1-4)
RC 4 pts (14%)
RCp 3 pts (10%)
Fracaso Terap: 22 pts (76%): 18 enf resist / 4 aplasia
* 1 pt no evaluable por muerte precoz
Ara-C 1000 mg/m2
FlagIda previo
Tipo LMA
4 RC (17%), 2 RCp (9%)Sí (n=23)
4 RC (21%), 3 RCp (16%), 12 FTNo (n=19)
-Sí (n=10)
3 (20%) RC, 3 (20%) RCp, 9 FTEn recaída (n: 15)
1 RC, 12 FTRefractaria (n:14)
• ORR (24%)
Mateos M et al, AEHH 2009
Hospital de la Santa Creui SantPau
Terapia Terapia epigenepigenééticatica
H3 tailH4 tail
CpGisland
COMBINACIONESCOMBINACIONES
H3 tail H4 tail
Histone deacetylase inhibitors
Vorinostat (SAHA) MGCD0103
Valproic Acid Panobinostat
Depsipeptide TSA
MS-275 Phenylbutyrate
DNA methylation inhibitors
5-azacytidine
5-aza-2’-deoxycytidine
Zebularine
MG98
Modificada de Garcia-Manero, 2006
Hospital de la Santa Creui SantPau
• En el estudio AZA-001, se
incluyeron 113 pacientes
con diagnóstico de AREB-T.
• Estos pacientes, de acuerdo
con la clasificación de la
OMS, son pacientes con
LAM.
• Mediana de edad: 70 años
• Tratamiento:
• TC n=53
• AZA n=53
• Mediana de 8 ciclos de
tratamiento.
AzacitidinaAzacitidina mejora de la Supervivencia mejora de la Supervivencia
Global en pacientes con LMAGlobal en pacientes con LMA
Fenaux P, et al. Blood. 2008 [abstract 3636].
Hospital de la Santa Creui SantPau
AZA en LMA refractaria
• Mujer 57 años LMA refractaria a 3 líneas de QT, ICE, A-HAM y
FLAMSA
• Aza 100 mg/m2 x 5 días x 5 ciclos: RC
• Posterior TPH alogénico. Exitus por shok séptico Kuendgen et al, Leuk Res
2009
Terapia Terapia epigenepigenééticatica
AZA en LMA en 1ª recaída o refractaria (French ATU program)
• Uso compasivo en LMA refractarias a QT (>2 ciclos <60 años y >1
ciclo en <60 años). 2004-08
• 141 pacientes:
• 102 >60 años, mediana 68 a, 40 refractarios, 62 1ª recaída, 28, 2ª o
subsecuente recaída. 20 alo-TPH previo. ORR 13%: RC 9%, CRi 4%,
PR 1%. 9 pts alo pst AZA. SG 1 año: 29,4% y mediana SG 8,9 meses.
CN mejores resultados CR 42% vs 17% p=0,02.
• 39 <60 años, mediana 52ª, 10 refractarios, 29 1ª recaída. 1RC y 1RP,
ORR 6% mediana SG 7 meses, 1 año 30%. Itzykson et al, Blood 2009,
abstract
Hospital de la Santa Creui SantPau
SAHA ensayo fase 1
• 31 pacientes LMA recaída o refractaria
• MDT 200 mg/12 horas
• 2 RC i 2 RCi, García Manero, Blood 2008
Panobinostat + adriamicina: potente actividad antileucémica en líneas
celulares
• Ensayo clínico en curso, Maiso et al, Leukemia 2009
DAC (decitabina) + GO LMA en 1ª, 2ª recaída o subsecuente : • 79 pacientes (25, 1ª recaída, 32, 2ª y 22 >3ª ); mediana 65,5 años (24-89)
• 51 d DAC+GO y 29 DAC sola
• OOR 34% (RC 11%, 5% RCp, RP 13%, 66% no respuesta). No diferencias
según recaída y tratamiento administrado. Ritchie et al, Blood 2009
Fase I/II DAC (decitabina) + Ac valproico (VPA) a dosis escaladas
• 24/54 pacientes con hemopatia en recaída
• Fase I: no toxicidad limitante extrahematologica
• Fase II: DAC y VPA a dosis de 50 mg/kg;
• RC 22%: 10 RC y 2 RCp; Mediana duración de la respuesta 8,3 m. García-
Manero et al, Blood 2006
Terapia Terapia epigenepigenééticatica
Hospital de la Santa Creui SantPau
Lenalidomida en LMA refractaria
• Fase 1 en 31 pacientes con dosis escaladas
• 5/31 (16%) alcanzaron RC• Cariotipo normal (n=1), anormal (n=3), no
valorable (n=1)
• Leucocitos al diagnóstico < 6 x 109/l en los pacientes que respondieron
• DMT 50 mg/día x 21 días
• Duración de la respuesta 5,4-9,4+ meses
Chandler et al, Blood 2009
AntiangiogAntiangiogéénicosnicos
Hospital de la Santa Creui SantPau
• La LMA es una enfermedad heterogénea, compleja, con
múltiples vías moleculares implicadas.
• La recaída leucémica es todavía el mayor obstáculo para
alcanzar la curación de la LMA.
• Los estudios de terapia dirigida muestran que se alcanza la RC
en sólo una pequeña proporción de pacientes y que las
respuestas son transitorias.
• La combinación de diferentes modalidades de tratamiento,
incluidos los agentes clásicos y los nuevos aquí descritos será
necesaria para obtener resultados óptimos en esta enfermedad.
• El descubrimiento de nuevos fármacos, más eficaces y menos
tóxicos supone un gran reto para el futuro próximo.
ConclusionesConclusiones