Sepsis neonatal precozCalculadora de riesgo:

¿Cuándo? ¿Cómo?

Declaro no tener ningún potencial conflicto de interés

Dra. Paula Gajardo CerianiHospital Carlos Van BurenUniversidad de Valparaíso

1. Conceptos

2. Desarrollo de calculadora de riesgo

3. Validación del instrumento

4. Ejemplos

Ruta

Calculadora de riesgo

• Multípara de 1

• Embarazo anterior normal

• Parto espontáneo

• 37 semanas gestación

• Temperatura materna 36.5ºC

• Portación SGB

• 20 hrs. membranas rotas

• Penicilina 90 minutos antes del parto

• RN asintomático

https://neonatalsepsiscalculator.kaiserpermanente.org/

• Infección invasiva confirmada (cultivos + en sangre o LCR)

• Ocurrencia en las primeras 72 hrs. de vida

• Incidencia en USA 0.3-0.8/1000 RN en > 34 semanas. En Chile de 1/1000 RN (PUC).

•

Sepsis precoz

Wynn JL. Curr Opin Pediatr. 2016 Apr;28(2):135-40, Tapia JL et al. Rev Chil Infect 2007; 24 (2): 111-116, Schrag et al. Pediatrics 2016;138:e20162013, Active Bacterial Core surveillance / Emerging Infections Program (CDC)

Stoll, et al. Pediatrics 2011;127:817

Enfrentamiento diagnóstico

Sepsis precoz

Cuadro clínico sugerente

Factores de riesgo

Maternos• Edad• Fiebre intra-parto• Corioamnionitis• Duración de ruptura de membranas• Colonización por SGB• Necesidad de antibióticos intraparto• Liquido amniótico con meconio• Líquido amniótico de mal olor• Intervenciones obstétricas

Neonatales• Edad gestacional• Peso de nacimiento• Gemelo con sepsis precoz• Taquicardia fetal• Acidosis fetal• Distress postnatal

Benitz W et al. Pediatrics 1999;103(6). E77Mukhopadhyay and Puopolo Semin Perinatol. 2012; 36:408-415

1. Cuadro clínico inespecífico

1. Dificultad en alcanzar el “gold standard” (volumen

insuficiente de la muestra, bacteremias de bajo grado, m.ofastidiosos o anaerobios, tratamiento antibiótico en la madre)

1. Baja sensibilidad de biomarcadores (ascenso tardío,

valores elevados por otras condiciones)

Enfrentamiento diagnóstico

Cantey JB and Baird SD. Pediatrics 2017;140(4):e20170044, Schelonka RL et al. J Pediatr. 1996;129(2):275–278 ,Hofer N, Zacharias E, Müller W, Resch B. Neonatology. 2012;102(1):25-36, Pontrelli G et al. BMC Infect Dis. 2017 Apr 24;17(1):302

Guías diagnósticas

MMWR Recomm Rep 2010;59(RR-10):1–36., Brady MT, Polin RA. Pediatrics. 2013 Jul;132(1):166-8, Polin RA; Committee on Fetus and Newborn. Pediatrics. 2012 May;129(5):1006-15, www.nice.org.uk/guidance/cg149. Pupolo K et al, COFN and COID. Pediatrics. 2018 Dec;142(6). pii: e20182894

2010 2012 2013 2018 2019 2020

CD

C

AA

PN

ICE

AA

P y

CO

FN

AA

P, C

OFN

y

CO

ID

CD

C

NIC

E

Flujogramasimple,

divisiones binarias

AAP: tresflujogramas

NICE: flujograma

simple combinando

categorías diferentes

Aclaración Reporteclínico

Retiro guía

Actualización

NNT y mortalidad para sepsis precoz

Duvoisin(Suiza-2014)

NeoPins(Europa + Canada-2017)

Fjalstad(Noruega-2016)

Cohen-Wolkowiez(USA-2009)

EG (sem) ≥35 semanas ≥34 semanas ≥37 semanas 34-36 semanas

Nº pacientes 11503 - 10175 119130

AB (n) 222 1740 3964 82263

Sepsis (n) 3 27 91 531

NNT 74 63 44 154

Duvoisin G et al. Siwss Med Wkly. 2014;144:w13981, Stocker M et al. Lancet. 2017; 390: 871-81 Fjalstad J et al. Pediatr Infect Dis J. 2016;35:1-6, Cohen-Wolkowiez M et al. Pediatr Infect Dis J. 2009; 28: 1052-56

Mortalidad 0/222 0/1740 1/3964 7/82263

NNT mortalidad - - 3964 11752

1. Interrupción del apego y la lactancia materna

2. Inducción de resistencia bacteriana

3. Alteración del proceso fisiológico de colonización bacteriana intestinal

• Corto plazo: aumento incidencia de enterocolitis, infección fúngica invasiva, muerte

• Largo plazo: asma, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes tipo 1

Uso de antibióticos

Esaiassen E et al. J Antimicrob Chemother. 2017 Jul 1;72(7):1858-1870, Murk W el al. Pediatrics 2011; 127:1125 – 1138, Örtqvist AK et al. BMJ. 2014 Nov 28;349:g6979, Candon S et al. PLoS One 2015; 10:e0125448, Hviid A et al. Gut 2011; 60:49 – 54.

1. ¿Cómo determinar el riesgo individual de un RN en el actual escenario de menor incidencia de sepsis precoz?

1. ¿Es posible evaluar de manera segura menos RN y continuar identificando correctamente a los infectados?

1. ¿Es posible discriminar entre los RN asintomáticos aquellos que tienen alto y bajo riesgo de sepsis?

1. ¿Es factible evitar el diagnóstico de corioamnionitis en la determinación del riesgo de sepsis?

Desafíos

Aproximación bayesiana

Probabilidad Previa

Información Adicional

Probabilidad Previa Modificada

ProbabilidadPosterior

Meta Control

Riesgo de sepsis precozen el grupo (≥ 34 semanas)

Factores de riesgo (previo al examen del RN)

ConsiderarPrevia + Adicional

Modelo individual

Riesgo de sepsis individual

Decisiónrespecto a la conducta

Calculadora de riesgo: Estudio 1

ObjetivoDesarrollar un modelo multivariado cuantitativo que permita estimar la probabilidad de infección neonatal basado en elementos objetivos disponibles al momento del parto

Población de estudio

• Estudio casos y controles anidado• Población atendida durante 14 años (1993-2007) en 14

Hospitales de USA. • 608.014 RN ≥ 34 semanas • Caso = RN con cultivo sangre o LCR < 72 hrs de vida • 350 casos/1063 controles • Incidencia global de sepsis precoz 0.58/1000

Análisis bivariado

Edad Gestacional OR (95%CI)

37-40 semanas Referencia

34-36 semanas 2.56 (1.73 – 3.79)

≥ 41 semanas 1.62 (1.17 – 2.24)

Análisis bivariado

36.1 37.2 37.8 38.3 38.3 38.9

Mayor temperatura materna

OR (95%CI)

< 38ºC Referencia

38-38.5ºC 4.53 (2.91 – 7.04)

38.6-39ºC 20.08 (8.80 – 45.84)

> 39ºC 103.37 (13.94 – 766.58)

Análisis bivariado

Duración RPM OR (95%CI)

< 12 hrs Referencia

12-17.99 hrs 3.65 (2.61 – 5.11)

18-23.99 hrs 2.81 (1.71 – 4.62)

≥ 24 hrs 4.81 (3.14 – 7.38)

Análisis multivariadoVariable Tipo de

variableValores OR ajustado

Portación de SGB Categórica • Negativo • Positivo• Desconocido

Referencia1.78 (1.11 – 2.85) 1.04 ( 0.76 – 1.44)

Edad gestacional Continua Edad gestacional 1.09 (1.05–1.13)

Duración RPM Continua En horas 3.41 (2.23 – 5.20)

Mayor temperatura materna

Continua En º Celsius (cada 1 grado) 2.38 (2.05 – 2.77)

Antibióticos intraparto:• Específico para SGB• Amplio espectro• A tiempo: dosis

administrada ≥ 4 hrs

Categórica 3 valores mutuamente excluyentes:• Sin AB• Específico para SGB o un AB

administrado fuera de tiempo• AB amplio espectro

administrado a tiempo

Referencia0.35 (0.23 – 0.53)

0.31 (0.13 – 0.71)

Factor de riesgo Prevalencia % % RN identificados

Temperatura materna > 38 4.7 30

Temperatura materna > 38.5 0.8 16.7

RPM ≥18 hrs. 8.7 23.1

RPM ≥ 24 hrs. 4.3 14.3

Temperatura materna > 38 y/o RPM ≥ 18 hrs y/o AB amplio espectro y/o AB específico SGB < 4 hrs

16.6 46.6

Ausencia de AB intraparto amplio espectro o AB específico SGB < 4 hrs

8.4 24.9

Probabilidad posterior/1000 RN≥ 0.4≥ 0.5≥ 0.6≥ 1.0≥ 1.5

9.16.14.21.80.9

50.644.939.424.318

Comparación de probabilidad pesquisa sepsis

ºCalculadora de riesgo: Estudio 2

ObjetivoCombinar los factores de riesgo maternos con el estado clínico del RN para refinar el riesgo de sepsis precoz

Resultados

Fase 1

Fase 2

Fase 3

• Enfermedad crítica @ < 6 hrs• Apgar < 5 @ 5 min• Riesgo de sepsis ≥ 1.54/1000• Convulsiones

48.5% casos2.2% controles

Tratamiento antibiótico materno se asocia con deterioro clínico

• Distress respiratorio y 02 @ 6 hrs• Distress respiratorio ≥ 2 hrs o FR ≥ 75

por min por ≥ 2 hrs

Fase 4 • Riesgo de sepsis ≥ 0.65/1000

25.7% casos2% controles

Fase 5 • ≥ 2 alteraciones en el ciclo vital 8.3% casos5.8% controles

Resultados Clínicamenteenfermo

• Necesidad persistente de VMI/CPAP/CAF luego de atencióninmediata

• Inestabilidad hemodinámica que requiere drogas vasoactivas• Encefalopatía neonatal/depresión perinatal

o Convulsióno Apgar score @ 5 min < 5

• Necesidad de 02 adicional > 2 hrs para mantener saturación > 90%

Presentación equívoca

1. Alteración persistente ≥ 4 hrs• FC > 160 por min• FR > 60 por min• Temperatura ≥ 38ºC o < 36.3ºC• Signos de distress respiratorio (quejido, aleteo nasal,

retracciones) que no requieren 02 suplementario2. Dos o más alteraciones por ≥ 2 hrs(las alteraciones pueden ser intermitentes)

Clínicamente bien Sin ninguno de los síntomas anteriores

Escobar G et al. PEDIATRICS Volume 133, Number 1, January 2014Kuzniewicz M et al. The Joint Commission Journal on Quality and Patient Safety May 2016 Vol 42 nº 5

Resultados

Estado clínico Score de riesgo de sepsis precoz

< 0.65 0.65-1.54 >1.54

Clínicamente enfermo

PP 5.57 (3.73-8.53) 27.10 (11.04-81.56)

NNT 180 (117-268) 37 (12-91)

Presentación equívoca

PP 1.31 (0.93-1.84) 11.07 (5.02-27.74)

NNT 763 (543-1076) 90 (36-199)

Clínicamente bien

PP 0.11 (0.08-0.13) 1.08 (0.7-1.65) 6.74 (3.09-16.06)

NNT 9370 (7418-12073) 923 (605-1428) 148 ((62-323)

Score de riesgo de sepsis + estado clínico = Probabilidad Posterior (PP)

Algoritmo recomendado

Estado Clínico Score de riesgo sepsis precoz

< 0.65 0.65-1.54 >1.54

Clínicamente enfermo

Presentación equívoca

Observar y evaluar11% de los nac.

NNT 883

Tratar empíricamente 4% de los nacimientosNNT 118

Clínicamente bien

Observación continua 85% de los nac.

NNT 9370

Observar y evaluar11% de los nac.

NNT 883

1. De 12 a 24 hrs el tiempo de observación

2. Se ajustó el riesgo de sepsis posterior de acuerdo al mayor valor de la razón de verosimilitud (21.2-5-0.41) para estimar el mayor riesgo individual de sepsis

1. Puntos de corte de probabilidad posterior para conducta clínica:

• 1/1000 = hemocultivos y observación clínica seriada

• 3/1000 = antibioticoterapia

Modificaciones al modelo

Kuzniewicz M et al. The Joint Commission Journal on Quality and Patient Safety May 2016 Vol 42 nº 5

Validación calculadora de riesgo

JAMA Pediatr. 2017 Apr 1;171(4):365-371.

ObjetivoValidación prospectiva de la eficiencia y seguridad de la calculadora de riesgo de sepsis precoz

Validación calculadora de riesgo

Antibióticos

Monthly Antibiotic Treatment RateMonthly percentage of infants born at 35 weeks’ gestation or later receiving intravenous antibiotic

therapy in the first 24 hours of life. EOS indicates early-onset sepsis.

Validación calculadora de riesgo

Hemocultivos

Monthly Early-Onset Sepsis (EOS) Evaluation Rate/Monthly percentage of infants born at 35 weeks’ gestation or later undergoing

EOS evaluation with a blood culture performed in the first 24 hours of life.

Validación calculadora de riesgo

50% con indicación de tratamiento AB desde el nacimiento17% con indicación de tratamiento por calculadora17% no pesquisado por calculadora (tampoco CDC/AAP)17% no pesquisado por calculadora (pero si por CDC/AAP)

Validación calculadora de riesgo

Guía Nº RN del período

Nº RN con reingreso

Frecuencia

CDC 95.343 5 5.2/100.000

Período aprendizaje 52.881 1 1.9/100.000

Calculadora riesgo 56.261 3 5.3/100.000

Reingreso en la primera semana con cultivo (+)

p = 0.7

Período de calculadora de riesgo:• RN de término• RN asintomáticos luego de nacer• Hijos de madres afebriles con PRPM entre 3 y 14 hrs

1. Implementation of the Neonatal Sepsis Calculator in an AustralianTertiary Perinatal Centre Strunk T et al. Neonatology 2018;113:379–382

1. Impact of neonatal early-onset sepsis calculator on antibiotic use within two tertiary healthcare centers Warren S et al. Journal of Perinatology (2016) 00, 1–4

3. Application of sepsis calculator in newborns with suspected infectionKerste M et al. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016 Dec;29(23):3860-5

3. Sepsis calculator implementation reduces empiric antibiotics forsuspected early-onset sepsis Achten N et al. Eur J Pediatr. 2018 May;177(5):741-746.

Validación calculadora de riesgo

• Embarazo 37+5

• Madre con 39.1ºC

• RPM 5 hrs

• Cultivo SGB no realizado

• Ampicilina/Gentamicina2 hrs previo al parto

• RN requiere VPP. Ingresa a UCIN por distress respiratorio, acidosis metabólica y signos de shock

• Hemocultivo (+) a S. viridans

Casos

No requiere un score para inicio de antibióticos

• Embarazo 36+5

• Madre con 37.8ºC

• RPM 13 hrs

• Portación (+) SGB

• PNS 3 hrs previo al parto

• RN en buenas condiciones

Casos

¿Conducta?

• Embarazo 380

• Madre con 36.7ºC

• Portación SGB negativa

• RPM 13 hrs

• PNS 1 hora previo al parto

• RN nace en buenas condiciones

• A las 8 hrs. comienza con polipnea, desaturación hasta 88% y temperatura de 36ºC. Requiere O2

• Hemocultivo (+) a S.agalactiae

Casos

¿Conducta?

• La calculadora de riesgo es una estrategia segura para discriminar en que recién nacidos debiese iniciarse tratamiento antibiótico, a quienes evaluar y a quienes observar

• No existe un método infalible para anticiparse al desarrollo de sepsis precoz. La observación continua, sobre todo en las primeras 36 hrs es fundamental

• El riesgo de sepsis neonatal precoz en RN aparentemente sanos (incluso siendo hijos de madres con diagnóstico clínico de corioamnionitis) es bajo

Conclusiones