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HOSPITAL REGIONAL DE AYACUCHO
SERVICIO DE FARMACIA PRINCIPAL
Abril-2015
SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO
Presentado: MIRANDA MACHACA, Liliana
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INTRODUCCION
El ácido valproico fue sintetizado por primera vez en 1882 por BS Burton como un
análogo de ácido valérico, que se encuentra naturalmente en la valeriana. Tiene
dos grupos propilo, de ahí el nombre "val.pro ~ ic". El ácido valproico es un ácido
carboxílico, un líquido transparente a temperatura ambiente. Durante muchas
décadas, su único uso era en laboratorios como "metabólicamente inerte"
disolvente para compuestos orgánicos. En 1962, el investigador francés Pierre
Eymard por casualidad descubrió las propiedades anticonvulsivantes de ácido
valproico durante el uso como un vehículo para un número de otros compuestos
que se realiza el cribado para la actividad anticonvulsivante. Lo encontró impedido
pentilentetrazol convulsiones inducidas en ratas de laboratorio. Fue aprobado
como fármaco antiepiléptico en 1967 en Francia y se ha convertido en el fármaco
antiepiléptico más recetado en todo el mundo. El ácido valproico también se ha
utilizado para la profilaxis de la migraña y el trastorno bipolar.
I. ACIDO VALPROICO
Es un anticonvulsivante con uso importante en psiquiatría como
estabilizante del humor. El ácido valproico (AVP) se encuentra disponible en
diferentes preparaciones (ácido valproico, valproato de sodio, valproato de
magnesio, divalproato de sodio), con cualquiera que se utilice el principio
activo es siempre el iónvalproato, que en el estómago se convierte
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rápidamente en ácido valproico. El divalproato de sodio es una presentación
con capa entérica que contiene partes iguales de ácido valproico y
valproato de sodio. La valpromida es una amida primaria del ácido valproico
que se encuentra disponible en Europa, tiene el doble de potencia de la
droga original.
II. ESTRUCTURA QUIMICA
Divalproato sódico (C8H16O2)+ (C16H3NaO4).
Ácido Valproico. Ácido 2-propilpentanoico. (C8H16O2)
Valproato Sódico. Ácido dipropil-acético. (C16H3Na04)
El AVP es un ácido carboxílico de cadena ramificada simple (ácido graso de
cadena ramificada corta) llamado también ácido n-dipropil-acético.
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III. DOSIS E INDICACIONES
a. DOSIS
Como monoterapia para el tratamiento de epilepsias:
Adultos:Se usa en dosis de 10-15 mg/kg/día, aumentando 5-10
mg/Kg/día a intervalos de una semana hasta llegar a una dosis de
60 mg/Kg/día, la respuesta al medicamento se obtienen
generalmente a dosis inferiores a los 60mg/Kg/día, no se pueden
efectuar recomendaciones acerca de la seguridad del medicamento
con dosis superiores a ésta.
Niños menores de 12 años:Se debe comenzar con una dosis de
15-45 mg/Kg/día. Si este medicamento se usa en conjunto con
otros antiepilépticos la dosis para adultos debe ser 10 -30
mg/Kg/día para comenzar y luego aumentar la dosis a intervalos de
5-10 mg/Kg/día según su médico indique.
Para el tratamiento de manías se comienza con una dosis de 750 mg.
dividida en pequeñas dosis ingeridas en dos o más tomas al día. La
dosis máxima diaria recomendada es de 60mg/Kg/día.
Para la profilaxis de migrañas en adultos la dosis debe ser 250 mg. dos
veces al día la cual puede ser aumentada si su doctor así lo determina
hasta 1000 mg. diarios.
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b. INDICACIONES
En forma de monoterapia o terapia adjunta para el tratamiento de
crisis de ausencia simple o compleja y como terapia adjunta en
pacientes con crisis múltiples que incluyen crisis de ausencia.
Tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno
bipolar.
Profilaxis de cefalea de migrañas, no de primera línea.
IV.MECANISMO DE ACCION
El mecanismo de acción no es del todo conocido. El valproato sódico (VPA)
incrementa la acción del GABA pero este efecto sólo se observa con
concentraciones altas. Se observa una potenciación de la inhibición
postsináptica mediada por el GABA. También inhibe las enzimas que
degradan al GABA y tiene una acción potenciadora de la síntesis de GABA
estimulando la decarboxilasa del ácido glutámico. VPA también inhibe la
transmisión excitadora del aspartato, glutamato y gammahidroxibutirato por
mecanismos no totalmente conocidos. En preparaciones de hipocampo,
VPA reduce el umbral para la conducción del calcio y el potasio.
En modelos animales VPA es muy eficaz contra las crisis convulsivas
inducidas por pentilentetrazol y es menos eficaz para las crisis inducidas
por electroshock. VPA inhibe las crisis provocadas por los estímulos
luminosos en los modelos animales de fotosensibilidad, fundamentalmente
el babuino Papiopapio. En los modelos animales de kindling, VPA inhibe la
difusión de la descarga pero no controla la descarga focal
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V. FARMACOCINETICA
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Absorción y distribución
VPA se absorbe rápidamente y prácticamente de manera completa por vía
oral con una biodisponibilidad cercana al 100%. Tras administración oral se
alcanza la concentración plasmática máxima en una media de 90 minutos
(13-120). La administración de VPA junto con comida retrasa ligeramente el
tiempo de absorción. Generalmente VPA se presenta como un comprimido
con protección entérica lo que provoca unaconcentración plasmática
máxima a las 3-8 horas. La fórmularetardada (Depakine Crono) provoca
una oscilación menor enlas concentraciones plasmáticas y permite una sola
administración al día. Al evitar los picos plasmáticos, que se asociana
toxicidad, la incidencia de efectos adversos podría ser menor. La
administración rectal de VPA también es posible conuna absorción
prácticamente completa.
VPA se liga en un 85-95% a las proteínas plasmáticas porlo que
interacciona con fármacos y sustancias que también seligan a las proteínas
en el torrente sanguíneo. La ligazón proteica del VPA disminuye con niveles
plasmáticos altos deVPA. También disminuye en casos de insuficiencia
renal yhepática y durante el embarazo.
La distribución de VPA se realiza fundamentalmente en elespacio
extracelular con un volumen de distribución de 0,1-0,4 L/kg. Las
concentraciones más altas de VPA se observanen el hígado, intestino,
vesícula biliar, riñón y vejiga urinaria.
VPA entra en el cerebro rápidamente a través de la
barrerahematoencefálica utilizando un mecanismo de transporte activo que
se satura a dosis altas. La relación plasma/cerebro esaproximadamente de
0,15.
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Los niveles plasmáticos terapéuticos se consideran entre50 y 100 mcg/ml o
mg/l, aunque no existe una estricta correlación entre eficacia y niveles.
Metabolismo y eliminación
VPA se metaboliza en el hígado a través de betaoxidacióny
glucoronización. Se han detectado al menos 30 metabolitos,algunos de los
cuales pueden ser los responsables de algunosefectos adversos. Menos del
4% del fármaco se excreta sinmetabolizar. La vida media del VPA es 4-12
horas. La administración simultánea con fármacos antiepilépticos
inductoresaumenta el aclaramiento del VPA y acorta la vida media.
Loslactantes metabolizan el fármaco más rápido que los niñosmayores y
adultos. El aclaramiento del VPA y sus metabolitosse realiza en el hígado y
sigue una cinética lineal con la mayoría de las dosis. A dosis altas se
produce una menor fijación a las proteínas y un aumento del aclaramiento.
Debido ala vida media relativamente corta del VPA los niveles plasmáticos
sufren oscilaciones que disminuyen si se utiliza la formaretardada el VPA.
Existe una marcada variación individualtanto en las dosis como en los
niveles plasmáticos. Habitualmente VPA se administra dos veces al día y en
la presentación crono se puede administrar una sola vez al día.
VI.REACCIONES ADVERSAS
Debido a que cuando se comercializó VPA no eran obligatorios los estudios
doble ciego frente a placebo, no se conocen con exactitud los efectos
adversos comparativos. Sin embargo la amplia experiencia del uso de VPA
demuestra que esun fármaco generalmente bien tolerado.
Existen efectos adversos relacionados con la dosis comonáuseas, vómitos
y efectos gastrointestinales que disminuyencon la utilización de
comprimidos con protección entérica. Elaumento de peso ocurre en el 30%
de los pacientes, sobre todo mujeres, probablemente a través de la
disminución de labeta-oxidación de los ácidos grasos. Temblor aparece
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sobretodo relacionado con niveles plasmáticos altos. Somnolencia,
bradipsiquia pueden ocurrir en el 2% de los pacientes. Raramente ocurre
una sedación que llega al coma conformandouna encefalopatía a veces
asociada a niveles altos de amonioen sangre. También pueden ocurrir
alopecia o cambio en la consistencia del cabello.
VPA también puede provocar cambios metabólicos debido a la interferencia
del metabolismo mitocondrial. Hipocarnitinemia, hiperglicinemia e
hiperamoniemia pueden ser el resultado de tal alteración que puede ser
importante enpacientes con una predisposición o alteración genética.
Losniveles de amoniemia suelen estar elevados durante el tratamiento con
VPA pero en la mayoría de los casos tal alteraciónse mantiene sin
manifestaciones clínicas. Los pacientes con alteraciones en el ciclo de la
urea o con hepatopatías tienenriesgo de padecer una encefalopatía
causada o favorecida porVPA. La alteración más frecuente es la deficiencia
parcial de ornitil-transcarbamilasa que puede pasar silente hasta la
administración de VPA pudiendo ocasionar una encefalopatíaque en raros
casos llega a ser mortal.
VPA tiene también efectos endocrinológicos, tanto una resistencia a la
insulina como una alteración de las hormonassexuales la cual puede
provocar en la mujer ciclos anovulatorios, amenorrea y síndrome de ovario
poliquístico. Esta posibilidad incita a la precaución en la prescripción de
VPA enmujeres en edad fértil.
Con VPA es poco frecuente la posibilidad de rash cutáneo y también la
depresión medular. Sin embargo es relativamente frecuente la
plaquetopenia (aunque ésta no tenga trascendencia clínica), la inhibición de
la agregación plaquetaria, la reducción del factor VII y la disminución del
fibrinógeno.
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Clínicamente se pueden observar equimosis y hematomas ytambién se ha
descrito aumento del sangrado en caso de intervención quirúrgica en
algunas series.La pancreatitis inducida por VPA es muy poco frecuentepero
puede ser una complicación grave.La complicación idiosincrática más grave
es la hepatopatía fulminante la cual se ha observado más frecuentemente
enniños menores de dos años, con politerapia antiepiléptica generalmente
afectos de una encefalopatía previa. Clínicamentecursa como un síndrome
de Reye
VII. INTERACCIONES
El ácido valproico potencia la acción de los fármacos depresores del SNC.
Incrementa la concentración del fenobarbital hasta el 40% cuando se
administra simultáneamente, debido a la reducción del metabolismo del
sistema CYP 2C9. La toxicidad de fenitoína puede aumentar en caso de
administración conjunta por la misma razón. Puede inhibir el sistema
metabólico UGT por lo que inhibe el metabolismo de Lamotrigina y
Lorazepam. Junto con el clonazepan puede producirse un estado
epiléptico de ausencia. Debe evitarse su empleo simultáneo. Aumenta la
acción sedativa del diazepam