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1ª Conferencia Científica Anual sobre
Síndrome Metabólico 2009
Nefropatía Diabética
Ricardo Correa-Rotter
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
Salvador Zubirán, MEXICO
El reto de salud mas grande
para el nuevo SIGLO
NA19.733.972%
UE17.825.141%
A+NZ1.22.065%
LA13.333.0
248%
Africa 7.118.6261%
China20.842.3204%
India31.779.4251%
MO20.152.8
263%
Proyección de la evolución de la epidemia de DM: 2000-Proyección de la evolución de la epidemia de DM: 2000-2030 (millones de afectados)2030 (millones de afectados)
Wild, S et al.: Diabetes Care 2004
Transición epidemiológica y primeras cinco causas de muerte en México
Source :INEGI/DGEI-DG. EPID SSA, 2000.
1965
% Muertes
Diarrea
Neumonía
Neonatal
Accidentes &Violencia
%051020 15
Paludismo
% MUERTES
2000
Cancer
Diabetes
Cardiovas-cular
Accidentes
Enfhepática
0 5 10
20
15
Correa-Rotter ISPD 05
Demographic Transition in Mexico
1970 2002 2050
WomenMen
%0 10 201020 5 5 1515
1970
AGE
30 to 39
40 to 49
50 to 59
60 to 69
70 to 79
> 80
20 to 29
< 10
10 to 19
20502002
Source CONAPO 2002
27.625.5
22.219
26
16.3
48
0
20
40
60
Argentina Venezuela Colombia Brasil Panama Uruguay Mexico
(%) Adaptado de: Kidney International: 57, 2000.
DM como causa de IRCT requiriendo sustitución DM como causa de IRCT requiriendo sustitución de la función renalde la función renal
Prevalencia de Enfermedad Renal Crónica en Población Mexicana Urbana
Información recabada:
• edad, género, peso, altura, IMC, Presión arterial (x3)
•Historia familiar: DM e hipertensión
•Diagnóstico previo de hipertensión: DM, proteinuria entre otros
•Análisis de orina:: microalbuminuria y creatinina urinaria
•Muestras séricas: glucosa, BUN, Cr, colesterol, HDL, triglicéridos
Diseño: Población mexicana urbana adulta (Cd. Morelia)
De una población de alrededor de 40,000, se estudió una muestra de 3560
individuos
Amato et al, Kidney Int, 2005
* Pacientes por millón de habitantes* * Porcentaje
Prevalencia de enfermedad renal crónica y entidades relacionadas en una población Urbana Mexicana
19.27 - 21.9321 %8.9711.6
9.89 - 11.9411 %5.65.3
1,356 - 2,0691,7131,427286
73,932-92,21183,072
CI 95%Totales
73,937
Desconocida
9,135
Conocida
Hipertensión * *
Diabetes Mellitus * *
IRCT *CrCl <20 ml/min
Falla renal moderada
*CrCl <60 ml/min
Enfermedad
Amato et al. Kidney Int, 2005
Pts/millón de habitantes
?
0
200
400
600
800
1000
1200
EUA Canada Chile Brasil Mex
550
Prevalencia de IRCT NO es igual que prevalencia de Terapia de Reemplazo de a Función Renal
Prevalencia porcentual de nefropatía en 756 pacientes mexicanos con DM2
Nefropatía Temprana
Función renal normalNefropatía Franca
Cueto-Manzano et al. Am J Kidney Dis 2005; suppl, 68, 40-45.
Nefropatía temprana
Función renal normal
Nefropatía franca
+ Prevalenciade 10 % de DM
6 millones de diabéticos
1.75 millones con ND franca
2.4 millones con ND temprana
4 millones con DM franca o temprana mas 2 millones en
riesgo
600 nefrólogos¡¡¡ 7000 pacientes con nefropatía
franca o temprana por nefrólogo !!!
• Engrosamiento de la membrana basal glomerular y tubular– Albuminuria y fibrosis intersticial
• Expansión mesangial• Hialinización arteriolar
– Hiperfiltración
• Reducción del calibre de las arteriolas medias– Hipoperfusión crónica y alteración del flujo renal efectivo
• Fibrosis glomerular e intersticial y atrofia tubular– Falla Renal
Nefropatía Diabética: Anormalidades Histológicas
Lesiones Nodulares(Kimmelstiel-Wilson)
Light Microscopy
Bowman;s Capsule
Capilaries
Tubules
Mesangial Cells
Tubules
Visceral EpithelialCells
Mácula densa
Mácula densa
Histología Normal
Nefropatía Diabética: Anormalidades Histológicas
Engrosamiento de la membrana basal glomerular
Normal Nefropatía Diabética
Microscopía electrónica
Nefropatía Diabética: Anormalidades Histológicas
Factores de crecimiento y citocinasFactores de crecimiento y citocinasFactores de crecimiento y citocinasFactores de crecimiento y citocinas
MetabMetabóólicaslicasMetabMetabóólicaslicas
GlucosaGlucosaGlicaciGlicación avanzadaón avanzada
Estrés oxidativoEstrés oxidativo
HemodinámicasHemodinámicas
Flujo/presiFlujo/presiónón
Sist. Renina-AngiotSist. Renina-Angiot
MolMoléculas de señalización intracelularéculas de señalización intracelularMolMoléculas de señalización intracelularéculas de señalización intracelular
Complicaciones de DM
(Nefropatía diabética)
Complicaciones de DM
(Nefropatía diabética)
Fisiopatología del daño por hiperglucemia
• Glucosilación no enzimática
– Depende de la duración y del grado de exposición a
concentraciones elevadas de glucosa
– La glucosa se une no enzimáticamente a los grupos
amino de cadenas peptídicas formando las bases de
Schiff’s
– Estas bases se transforman en productos Amadori
(HbA1c)
– En proteinas de larga vida, estos productos Amadori
forman los productos finales de glucosilación avanzada o
AGEs
Consecuencias de los Productos Finales de Glucosilación Avanzada
• AGEs aumentan la rigidez de las proteinas
• Estimulan a macrófagos a liberar TNF e IL-1
• Aumentan la formación de radicales libres
• Disminuyen las cargas negativas de la MBG
– Se unen al heparan sulfato
Pgc
Dilatacion Arteriolar pre glomerular
El resultado de estos cambios hemodinámicos es el incremento de las presiones y de los flujos en el
glomérulo o HIPERFILTRACION
Pérdida del balance entre vasodilatadoresY vasoconstrictores
Alteraciones hemodinámicas en la Nefropatía Diabética
Constricción Arteriolar
Post Glomerular
Consecuencias de la Hiperfiltración Glomerular
• Mecánicas
– Incremento del depósito de proteinas en la
membrana basal glomerular y en el mesangio
– Daño endotelial al incremental el estres por
rozamiento (shear stress) y la tensión de la
pared vascular
Reguladores potenciales de la Hiperfiltración
Sistema renina angiotensina aldosterona
Actividad Local del SRRA
Causa predominantemente vasoconstriccion arteriolar
postglomerular
Oxido Nítrico
Causa predominantemente vasodilatación arteriolar postglomerular
La vasculatura es mas sensible al NO en DM
La inhibición del NO elimina la hiperfiltración
Prostaglandinas renales – exceso de vasodilatación preglomerular
Tromboxano – exceso de vasoconstricción postglomerular
Factores de Crecimiento, AII y Daño Tisular
Los factores de crecimiento se asocian a complicaciones en
DM
Factor transformante (TGF
Incrementa la producción de matriz
Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2
Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)
Aumenta la angiogénesis y la neovascularización
Juega un papel en la retinopatía
Es inducido por A2, inhibido por IECAS y ARA2
Hiperlipidemia
• Posible contribuyente a la progresión del daño renal
• Sin duda contribuye al daño cardiovascular
• Algunos datos sugieren un papel primario
Mogensen en 1983 propuso 5 etapas de la ND
21 3 4
HiperfiltraciónGlomerular
nefromegalia
Lesión glomerulartemprana
Nefropatía incipiente
IRCT
5
Nefropatía establecida
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
H i s t o r i a N a t u r a l
1
HiperfiltraciónGlomerular
nefromegalia
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
• El tamaño renal puede ser 140% mayor al de los controles
H i s t o r i a N a t u r a l
Reversible con lanormoglucemia Reversible con lanormoglucemia
• Engrosamiento leve y progresivo de la MBG
• Glucosilación de sus componentes
1
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
2
Lesión glomerulartemprana
• Microalbuminuria durante el ejercicio– Única evidencia clínica de involucro
renal
H i s t o r i a N a t u r a l
Fase microalbuminuria
DM 10 – 15 años de evolución
– Elevación incipiente de T/A
• Ausencia de caída nocturna de T/A
TFG 1.1 ml/min/año (0.8 ml/min/año sin albuminuria)
1
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
2 3
Nefropatía incipiente
H i s t o r i a N a t u r a l
Fase de macroalbuminuria
DM 15 – 20 años de evolución•Incremento progresivo Sx. nefrótico
– HTA manifiesta– TFG en descenso (hasta
1/mL/min/mes ó 10 mL/min/año)
•Correlación con control T/A
– Microhematuria no dismórfica (66%)
1
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
2 3 4
Nefropatía establecida
H i s t o r i a N a t u r a l
Fase IRCT
DM1 20 – 30 años de evolución
– Microalbuminuria de 7 años de evolución
– Sx. Nefrótico de 2 – 3 años de evolución
1
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology, 2nd Ed, 2003, Mosby
2 3 4IRCT
5
H i s t o r i a N a t u r a l
Nefropatía Diabética Incipiente
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036
“ F u e r t e p r e d i c t o r d e d e s a r r o l l o d e N D a v a n z a d a ”“ F u e r t e p r e d i c t o r d e d e s a r r o l l o d e N D a v a n z a d a ”
Mucho más que un predictor“ Marcador de disfunción endotelial”
Mucho más que un predictor“ Marcador de disfunción endotelial”
Nefropatía Diabética Franca
Med Clin N Am 88 (2004) 1001–1036
Curso lento pero progresivo
Modificable en etapas tempranas
•Albuminuria persistente > 300 mg/24h ó > 200 µg/min
•Corroborada en dos ocasiones (intervalo 3 – 6m)
•Albuminuria persistente > 300 mg/24h ó > 200 µg/min
•Corroborada en dos ocasiones (intervalo 3 – 6m)
Microalbuminuria
Detección Temprana
Charles T. Valmadrid, et. al Arch Intern Med. 2000;160:1093-1100
Riesgo de Mortalidad Cardiovascular y su Asociación con Albuminuria en Diabéticos Tipo 2
La MICROALBUMINURIA es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de EVENTOS CARDIOVASCULARES
El valor predictivo de la insuficiencia renal y de la microalbumiuria es comparable al de enfermedad coronaria pre-existente y es superior cuando se presentan en forma combinada
Insuficiencia renal
Microalbuminuria
Insuficiencia renal y
microalbuminuria
Enfermedad Coronaria
R.R. (95 % C.I.)
1 1.25 1.5 2.0 2.50.5
Riesgo incrementado
Jusuf et al., Am Int Med, 2001
Población:
Estudio HOPE
9297 ptes con enfermedad vascular y DM + otros factores de riesgo
Seguimiento: 4.5 años
10
15
20
Mor
talid
ad
15
20
25
Normoalbuminuria
9.3%13.9%
IAM
, AV
C, m
uete
CV
Microalbuminuria
18.6%p<.001
25%
p<.001
Microalbuminuria basal y riesgo de Infarto al Miocardio (IAM), Accidente Microalbuminuria basal y riesgo de Infarto al Miocardio (IAM), Accidente vascular cerebral (AVC) o muerte cardiovascular vascular cerebral (AVC) o muerte cardiovascular
Estudio Estudio HOPEHOPE
Valor pronóstico relativo de Microalbuminuria en DM 2
Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(Suppl 1):29–32.Eastman RC, Keen H. Lancet 1997;350(Suppl 1):29–32.
M. Alb Tabaq.Tabaq. TA diastTA diast
MortalidadMortalidadCV (RM)CV (RM)
ColesterolColesterol
10.0210.02
6.526.52
2.322.323.203.20
1010
88
66
44
22
00
Obesidad
Estilo de Vida
Sedentarismo
Riesgo de diabetes según IMCRiesgo de diabetes según IMC
Encuesta nacional de enfermedades crónicas (ENEC), 2002
Prevención de diabetes y modificación del estilo de vidaPrevención de diabetes y modificación del estilo de vida
Años
Pacientes con intolerancia a la glucosa que evolucionaron a diabetes
Grupo con modificación en el estilo de vida
Grupo control
n=265
n=257
Tuomilehto, et al, N Eng J Med 2001; 344: 1343
RR intervención vs control 0.4 (p=0.001)
0 1 2 3 4 5 60.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
bab
ilid
ad a
cum
ula
da
de
Per
man
ecer
lib
re d
e d
iab
etes
Tabaquismo
Tabaquismo y progresión de nefropatía diabética Tabaquismo y progresión de nefropatía diabética
Chuahirum, et al, Am J Kidney Dis 2002; 344: 1343
No fumadores
Fumadores
Cai
da
de
la T
FG
cal
cula
da
mL
/min
/mes
-0.0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1.0
*
Increm
ento
en P
rot U
/CrU
0
1
2
3
4
5
*
* p=0.0001 fumadores vs no fumadores
Control Glucémico
Hemoglobina glucosilada y disminución de la TFG en DM 1Hemoglobina glucosilada y disminución de la TFG en DM 1
Adaptado de: Hovind et al. Kidney Int 59:702;2001
Gráfica que muestra la pérdida de la función renal y su relación con elcontrol glucémico
Control Glucémico y Prevención de Nefropatía Diabética
DCCT-Research Group. N Engl J Med 329: 977, 1993.
Las estrategias prevalentes para reestablecer
euglucemia tanto en DM 1 como en DM 2 no son
suficientemente poderosas como para prevenir las
complicaciones crónicas, en particular la nefropatía
• En condiciones clínicas habituales, la obtención de EXCELENTE CONTROL glucémico puede ser MUY dificil de lograr.
• Es por esto que otras variables modificables deben ser tratadas para tratar de prevenir o retrasar el desarrollo de nefropatía diabética.
Restricción Protéica de la Dieta
Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética
En la mayoría de los modelos experimentales de enfermedad renal, incluyendo de ND, se puede prevenir la progresión del daño renal mediante restricción de proteínas de la dieta. La dieta hiperprotéica induce una carga hemodinámica asociada a hiperfiltración e hipertrofia glomerulares
En dos pequeños estudios clínicos, se observó un retraso en la progresión de la ND con dietas muy bajas en proteínas.
• El punto continua siendo controversial ya que los efectos de la restricción no son espectaculares o sustanciales y existe un muy importante riesgo de desnutrición, particularmente con las dietas muy bajas en proteínas.
• La situación en México difiere radicalmente de lo que acontece en Europa, Estados Unidos de América, en donde habitualmente existen dietas con ingestas protéicas muy elevadas.
• Las evidencias actuales no apoyan un restricción muy intensa de las proteínas de la dieta. Sin embargo, si parece razonable limitar la ingesta a un nivel de 0.8 a 1 g/ kg/ día
Restricción de Ingesta de Proteínas en Nefropatía Diabética
Hipertensión Arterial
Menor Deterioro de la Función Renal con Presión Arterial Media mas Baja
Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.
Presión arterial media (mm Hg)
Cai
da
en la
TF
G(m
l/min
/añ
o)
-10
-8
-6
-4
-2
098 100 102 104 106 108 110
r = 0.66; p < 0.05
Prevalencia de Hipertensión en Diabetes Tipo 2
Prevalencia deHipertensión
(%)
0
50
100
Macroalbuminuria ( 300 mg/día)
Todos los pacientes
Normoalbuminuria (UAE 30 mg/día)
Microalbuminuria (UAE 30-300 mg/día)
Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.Hipertensión definida como 140/90 mm Hg.
71
9093
80
n=323 n=151 n=75 n=549
angiotensina II
progresión aIRCT
daño histológico
proteinuria
Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462.
Progresión a muerte diálisis o
trasplante renal (%)
Captopril
Placebo
Seguimiento (años)0 1 2 3 4
0
10
20
30
40
*
Efecto de los IECA´s sobre la ND en DM 1
Collaborative Study Group* p = 0.006 vs placebo.
14
18
16
12
10
8
6
4
2
0
Sujetos(%)
Control (n=201)
150 mg(n=195)
300 mg(n=194)
Irbesartan
9.7
5.2
14.9
RR=39%P=0.08
RR=70%P<0.001
IRMA 2: Punto Final PrimarioDesarrollo de Proteinuria Franca
Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.
IDNTTiempo para Duplicación de Creatinina Sérica
Sujetos (%)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Seguimiento (meses)
60
0
10
20
30
40
50
60
70
Irbesartan
Amlodipina
Control
RRR 33%P=0.003
P=NS
RRR 37% P<0.001
Lewis, et al. N Engl J Med 2001
Meses
% o
f E
ven
ts
0 12 24 36 48
0
10
20
30p=0.002
Risk Reduction: 28%
Pbo
Losartan
Brenner BM y col, N Engl J M ed 2001; 345: 861-869.
RENAAL: Insuficiencia Renal Crónica Terminal(nefropatía diabética avanzada)
Prevención de la Nefropatía Diabética
Cuando empezar y como determinar que pacientes están en riesgo
• La prevención es MAS EFICIENTE si se inicia en fases
tempranas (aun antes del establecimiento de
microalbuminuria)
• SIN EMBARGO: Existe clara oportunidad para intervención
prácticamente en cualquier etapa de la enfermedad.
• Duración de la enfermedad
• Factores familiares y genéticos
• Control Glucémico
• Presencia de hipertensión no controlada
• Dislipidemia y sobrepeso
• Proteinuria
• Tabaquismo
Factores de Riesgo para el desarrollo de Nefropatía DiabéticaFactores de Riesgo para el desarrollo de Nefropatía Diabética
• Modificación del estilo de vida– Dieta
• Reducción de peso• Reducir la ingesta de alcohol• Reducción moderada de proteínas en la dieta
– Suspensión del tabaquismo– Ejercicio
• Control glucémico
• Control de la presión arterial (uso de IECAs y ARAII)
• Control de la dislipidemia
Prevención y tratamiento de la nefropatía Prevención y tratamiento de la nefropatía diabéticadiabética
D i a g n ó s t i c o
• Escrutinio y detección (anual)– DM1
• Mayores de 12 años de edad
• Tiempo de evolución mayor a 5 años
– DM2 TODOS hasta los 70 años
AJKD 49 (2) Supp 2: 1-183. 2007
• Escrutinio: M/A, CrS y TFG e
• Muestra de orina aislada (I A/Cr) – Variación de excreción urinaria de Alb durante el día
• Confirmación (2 – 3 pruebas confirmatorias) en un período de 3-6 meses
Prevención y regtraso de la progresión en Prevención y regtraso de la progresión en Nefropatía DiabéticaNefropatía Diabética
METAS DE TRATAMIENTO
Variable Meta
Glucosa En ayuno de 90 a130 mg/dLPostprandial (2 h) < 180 mg/dLHbA1c <7%
Presión Arterial < 125/75 mm/hg (Usar IECAs y/o ARA II)
Colesterol Total < 200 mg/dL
LDL Colesterol < 100 mg/dL
Proteina de la dieta 0.8 gr por kg de peso por día
Susp. Tabaquismo, ingesta alcoholica moderada, reducción de peso e ingesta de sal.
Otros
La vida es lo que tenemos en nuestra mente
Departamento de
Nefrología y
Metabolismo Mineral