Sinergismo entre levamisol y cocaína

BrayanDanielaNicoleStefi

¿COCAÍNA?- Extraído de la planta Erythroxylon coca.

- Friedrich Gaedcke, en 1885.

- Albert Niemann se le otorga el crédito de haberla aislado en 1859.

- En 1920 se incluyó en la lista de narcóticos en la Ley de Drogas Peligrosas.

Cocaína

Es una droga sumamente adictiva y estimulante ; ya que incrementa los niveles de dopamina en el cerebro.

En corto plazo, causa:

● Felicidad● Estado de alerta● Hipersensibilidad a la

luz, sonidos y tacto. ● Irritabilidad● Paranoia

Efectos sobre la salud:

● Vasoconstricción ● Pupilas dilatadas● Nausea● Hipertensión● Ritmo cardiaco

acelerado● Temblores

¿Qué es Levamisol?

Según la DEA, este fármaco está presente en aproximadamente el 80% de la cocaína y está ligada a efectos debilitantes e inmunológicos que a veces pueden ser fatales.

Levamisol o Ergomisol es un antihelmíntico e inmunomodulador que se utilizaba para tratar infecciones por gusanos parásitos en mujeres.

Mecanismo de acción: Parálisis espástica del parásito por la liberación de acetilcolina con efectos muscarínicos y nicotínicos; inhibe la enzima fumarato reductasa y la oxidación del ácido succínico parasitario con lo cual se bloquea el metabolismo de carbohidratos.

Efecto Sinergista

Es el aumento de la respuesta a un fármaco por el empleo simultáneo de otro, de modo que el resultado final es superior al que se conseguiría con la administración aislada de cada sustancia por separado.

Dos hipótesis, una estudiada.

● LVM+Cocaína= Adulterante, aumenta masa y ganancia.

● LVM agregado a cocaína para modificar propiedades farmacológicas del segundo.

Efecto sinergista

Hipótesis: el Levamisol altera el mecanismo de acción de la cocaína in vivo. Condiciones de estudio: Condiciones típicas de la cocaína en un invertebrado (planaria).

Desde el 2009 existen alertas públicas por agrunolocitosis (Nuetropenia)

Planarias Dugesia dorotocephala

● Platelmintos acuaticos● Considerados como los

cerebros más sencillos ● Sistema neurotransmisor ● Respuesta conductual a

exposiciones a sustancias adictivas similar al de los mamíferos.

Respuestas conductuales valoradas

1. Actividad estereotípica: número de movimientos en forma de C en cierto periodo.

2. Preferencia de lugar condicionada: presencia de una sustancia de reforzamiento positivo.

Actividad estereotípicaPlanarias en cajas petri

+ Solución A o B01● Solución A: Solución de cocaína (0, 0.1, 1, 3, 5

mM) ● Solución B: Solución de Levamisol(0, 0.1, 0.3,

0.75, 1 mM)

Por 5 minutos cuantificar02 ● Cuantificación de movimientos

estereotipados

Determinación de relación de potencia

constante (Dosis equi-efectivas)

03

● Empleando datos de Concentración-Efecto● Análisis isobolográfico (efecto pronosticado de

la combinación)a. Efecto aditivob. sub-aditiva c. sinérgica (super-aditiva)

a. Ambos produjeron actividad estereotípica en planarias.

b. Concentraciones de 0.3, 0.75 y 1 mM de levamisol produjeron mayor actividad comparados a los controles de agua (p < 0.001)

c. Concentraciones de 3 y 5 mM de cocaína produjeron una mayor actividad estereotípica. (p < 0.001)

Análisis isobolográfico

20 movimientos estereotípicos se logran con:

2.25 mM de cocaína y 0.703 mM de levamisol

En combinación se logran con: 0.598 mM de cocaína y 0.186 mM de levamisol.

El efecto se logra con una dosis combinada menor, por lo tanto hay sinergismo.

Relación de Potencia Constante

Preferencia de Lugar Condicionado (CPP)

Pre-acondicionamiento(prueba previa)01

● Enfoque sesgado (preferencia de cada individuo para un ambiente particular)

● Ambiente de luz y oscuridad al cubrir la mitad de una caja de petri.

● Se determina cuanto tiempo paso la planaria, en 5 min, en la parte menos preferida. (EPD)

Acondicionamiento(30 min)02

● Entorno emparejado con drogas (EPD)● Planaria expuesta a una u otra sustancia

a. Cocaína (0, 0.001, 0.01, 0.1, 1, 100 µM) b. Levamisole (0, 0.01, 0.1, 1 µM)

El ambiente de luz se adecúa según el EPD.

Fases

Post-acondicionamiento(prueba posterior)03

● Por 5 min la planaria tiene libre acceso a la caja petri que contiene agua.

● Ambiente de luz y oscuridad al cubrir la mitad de la caja de petri.

● Diferencia de tiempo transcurrido en el ambiente menos preferido (03-01)

Resultados

Una concentración de 0.01 μM de cocaína (100 ± 15 s) produjo una mayor preferencia que el agua (40 ±10 s).

En el caso de levamisol no se observó una diferencia significativa respecto al agua.

S i n e r g i s m o

El análisis de Bonferroni indica que el levamisol aumenta el efecto de la concentración submaximal de cocaína, 0.001 μM.

Pasó de 43 ± 18 s a 123 ± 23 s y 119 ± 13 s en presencia de levamisol de 0.01 y 1 μM respectivamente.

Análisis de datos

Comparación de las medias grupales (± E.E.M.) por medio de ANOVA de una vía. Posteriormente prueba de Dunnett.

En la administración combinada, se utilizó un análisis isobolográfico y una ANOVA de dos vías con prueba de Bonferroni.

C o n c l u s i ó n Levamisol actúa en sinergia con la cocaína in vivo sobre todo en la Presencia de Lugar Condicionado (CPP)

Se requiere repetir el estudio CPP en mamíferos y en auto-administración para determinar si el levamisol acentúa el reforzamiento positivo y la búsqueda de la droga que produce la cocaína en humanos.