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TOXICOCINTICA:
BIOTRANSFORMACIN DE TXICOS.REACCIONES DE FASE I.
FAMILIAS DEL CITOCROMO P450Y ASPECTOS TOXICOLGICOS
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COMPUESTO PADRE
BIODEGRADACIN BIOTRANSFORMACIN BIOACTIVACIN
metabolitos libresestables
CO2, urea, acetato, metabolitos metabolitospropionato inactivos libres reactivos
metabolitos conjugados unin reversible a unin covalenteintermedios receptores diana a macromolculas
dextrosa eliminacin efectos efectos
aminocidos urinaria txicos desconocidoscidos grasos
FASES ATOXICAS FASES TOXICAS
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Principales reacciones de biotransformacinde xenobiticos
oxirano)epxido hidrolasas
esteres
epxidos(anillo
citosol,
mitocondria,microsomas
- hidrolasas
A-, B-, y C-esterasas
Hidrlisis
aminas,alcoholes,aldehdos,
grupos nitro
y azo,alcanos
- microsomas
- citosol
- oxidasas defuncin mixta
- alcohol yaldehdo
dehidrogenasas
Fase I
Oxidacin
Reduccin
SustratosLocalizacinEnzimasReaccin
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Principales reacciones de biotransformacinde xenobiticos
electrfilos
ac.carbox-licos, tioles,fenoles,aminas
aminas
microsomas
microsomas
citosol
citosol
glutationS-transferasas
UDP-glucuroniltransferasas
sulfotransferasasN- y O-metil
transferasasN- acetiltransferasas
Fase II
Conjugacin con
-glutation (GSH)
- ac. glucurnico(UDPGA)
- cido sulfrico
- grupos metilo
- cido actico- aminocidos
SustratosLocalizacinEnzimasReaccin
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Principales reacciones de biotransformacinde xenobiticos
aminocido-
conjugados
citosol y
mitocondria
- transaminasas
y aminocidooxidasas
Deaminacin
tioteres
glutation -conjugados
cistena -conjugados
microsomas
microsomascitosol y
mitocondria
- oxidasas defuncin mixta
- peptidasas- -liasa
Fase III
Oxidacin
HidrlisisC-S-liasa
SustratosLocalizacinEnzimasReaccin
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Fe3+.R
R
Fe+2.R
e
Fe2+.R
CO
CO
Fe+2.R
O2
O2R.Fe+3
O2-2 e
R.Fe+3
H2O
O
Fe+3ROH
CICLO CATALTICO DEL CITOCROMO P450Mecanismo cclico para la mayora de las enzimas P450
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Clasificacin de xenobiticos en funcin de suinteraccin espectral con el citocromo P450
AcetanilidaButanol
EtanolFenacetinaLidocanaMetanol
RotenonaTeofilina
Warfarina
AnilinaAnfetamina
CianuroDapsonaImidazol
NicotinamidaNicotina
FenetidinaPiridina
AminopirinaCafena
ClorpromacinaCocanaDDT
DifenilhidantonaEtilmorfina
FenobarbitalHalotanoTestosterona
Tipo I reverso(absorcin 420 nm)
Tipo II(absorcin 425-435 nm)
Tipo I(absorcin 385-390 nm)
Schenkman et al., 1981 Prof. Dra. Arantxa Martnez Caballero
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MULTIPLICIDAD DE GENES CITOCROMO P450
O-dealquilacin-
7-etoxicumarina
O-deetilacin-etoxiresorufina,y metabolismo
metilxantinas
Sustratosespecficos
hidroxilacinaromtica de
estrgenosmetabolismo dehidrocarburos
aromticospolicclicos
metabolismo denumerososfrmacos
3-metil-colantreno
2,3,7,8-tetracloro-dibenzo-p-
dioxina
CYP1A1A1
1A2
Reaccionesprincipales quecatalizan
InductoresFamilia 1
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MULTIPLICIDAD DE GENES CITOCROMO P450
Hidroxilacintaxol,tolbutamida,S-warfarina
hidroxilacin
debrisoquinahidroxilacinclorzoxazona
Sustratos
especficos
Oxidacin deagentes
orgnicosxenobiticosy endgenos
Fenobarbital yrifampicina
etanol, acetona,eter, tolueno,benceno, xileno
CYP2C11CYP2C8,2C9, 2C18 y2C19
CYP2D6
CYP2E1,2E2
Reacciones
principalesque catalizan
InductoresFamilia 2
CYP2A, 2B,2C, 2D, 2E,2F, 2G, 2J
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MULTIPLICIDAD DE GENES CITOCROMO P450
-hidroxilacintestosterona,- hidroxilacinmidazolam,- N-demetilacin
eritromicina
Sustratosespecficos
Hidroxilacinde hormonas
esteroides
Metabolismode numerosos
frmacos
Rifampicina,fenitoina,
carbamazepina
Eritromicina
CYP3A1,3A2
CYP3A3,3A4, 3A5
y 3A7
Reaccionesprincipalesque catalizan
InductoresFamilia 3
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Polimorfismo de genes citocromo P450 ypotenciales reacciones adversas de frmacos
CYP2D6
CYP2C19
CYP2C9
CYP1A2
P450
- Arritmias- Bradicardia
-Antiarrtmicos --bloqueantes
- Neurotoxicidad- Sedacin prolongada
- Mefenitona- Diacepam
- Hemorragia- Hipoglicemia
- Warfarina- Tolbutamida
- Incoordinacin demovimientos voluntarios
- Antipsicticos
Reaccin adversaFrmacos
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Polimorfismo gentico
Farmacocintica Farmacodinamia
Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Excrecin
Receptores
Canales inicos
Enzimas
Sistema inmune
TRENDS in Pharmacological Sciences, 2001
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MULTIPLICIDAD DE GENES CITOCROMO P450
11- y 12-hidroxilacin
del cidolarico
Sustratosespecficos
Hidroxilacinde sustratos
endgenos,-hidroxilacinacidos grasos,
prostaglandinasleucotrienos y
vitaminas,
Proliferadores deperoxisomas,
clofibratohipolipidmicos
antiinflamatoriossurfactantes
plastificantesherbicidas
CYP4A1,4A2, 4A3
4A4, 4A5,4A6, 4A7
4A9
4A11
Reaccionesprincipales quecatalizan
InductoresFamilia 44A,4B,4C4D, 4F
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La gran multiplicidad de enzimas citocromo P450.Principalmente miembros de las subfamilias
CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2D, CYP2E y
CYP3A son responsables de numerosas reacciones de
biotransformacin de xenobiticos y compuestos
endgenos.
Isoenzimas P450 tales como CYP1A1, CYP1A2,
CYP2E1, CYP3A1, CYP3A4, entre otros, estnadmitidos como relevantes biomarcadores de toxicidad
Como conclusin tenemos que destacar
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MetabolitoElectrfilo
grupos funcionales tpicos:
Lipoflico Hidroflico
grupos funcionales tpicos:-OH, NH2, SH, COO
Fase I
(Funcionalizacin)
Fase II
(Conjugacin)
Monoamino oxidasas
Ciclooxigenasas
P450
P450Hidrolasas
Reductasas
Glutation S-transferasas
UDP-glucuroniltransferasas
Sulfotransferasas
MetabolitoNuclefilo
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Factores que afectan la biotransformacinde xenobiticos
Diferencias Genticas
Edad y Sexo
Hbitos de dietaFactores Ambientales
Estados Fisiolgicos
Gestacin
Enfermedad
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