Tema 10. Agentes Antivirales

Clasificación

Mecanismos de acción

Mecanismos de resistencia

Interferones e inmunomoduladores.

PROBLEMAS DE LA TERAPIA ANTIVIRICA

• Naturaleza de la infección vírica.

- Dependencia celular

- Síntomas tardíos

• Problemas en diagnóstico virológico.

• Dificultades del diagnóstico clínico.

• Parásitos intracelulares obligados

• Utilizan la maquinaria celular para la replicación

• Terapia dirigida a:

– Estructuras víricas claves para la replicación

– Estimulación de la respuesta inmunitaria innatas

PROBLEMAS DE LA TERAPIA ANTIVIRICA

Flint. Principles of Virology. 2009

QUIMIOTERAPIAInterfiere con:

• Una función vírica específica, ej. enzima

• Una función celular que el virus necesita para replicar.

Si interfiere con una función celular:• Debe ser crucial para el virus, pero no para la célula.

o• Solo la cél. infectada debe morir (Activación de la

droga solo en cél. infectada)

Ejemplos de Virus que se Tratan con Antivirales

• Virus Herpes simple

• Virus Varicela Zoster

• Citomegalovirus

• Virus de la Inmunodeficiencia Humana

• Virus de la Gripe A y B

• Virus Respiratorio Sincitial

• Virus de las Hepatitis B y C

• Papilomavirus

• Picornavirus

Flint. Principles of Virology. 2009

Flint. Principles of Virology. 2009

Repertorio Antiviral

Binding

FusionReverse transcription

Nuclear localization

Uncoating

Integration

Transcription

SplicingRNA export

Genomic RNA

mRNA

Translation

ModificationBuddingAssembly

Maturation

Endocytosis

Lysosome

Mecanismo de Acción de los Antivirales

Flint. Principles of Virology. 2009

Mecanismo de Acción de los Antivirales

Murray. Microbiología Médica. 2009

Mecanismo de Acción de los Antivirales

• Objetivos de los fármacos antivíricos

– Alteración del virus

– Unión

– Penetración y perdida de envoltura

– Síntesis de ARN

– Replicación del genoma

– Síntesis de proteínas

– Ensamblaje y liberación del virión

Mecanismo de Acción de los Antivirales

Alteración del virus

• Activos frente a virus con envoltura

– Nonoxinol-9: VIH, VHS

– Ácido cítrico: Rinovirus

Unión

• Antagonistas de receptores

– Péptidos específicos del receptor CCXCR5 (Maraviroc):VIH

Penetración y perdida de envoltura

– Plecoranil, metil isoxazol: Picornavirus

– Amantidina, Rimantidina: Virus de la Gripe A

– T20 (enfuvirtida): Bloquea cambio conformación gp41.

Flint. Principles of Virology. 2009

Síntesis de ARN

• No es un buen objetivo terapéutico

– Ribavirina

Replicación del genoma

• La mayoría de los antivíricos pertenecen a este grupo.

– Timidin-quinasa: Virus Herpes

– Transcriptasa Inversa: VIH, Hepatitis B

REPLICACION GENOMA VÍRICO

• Aciclovir/ Valaciclovir• Penciclovir/Famciclovir• Ganciclovir• Cidofovir• Lamivudina• Foscarnet• Inhibidores Transcriptasa Inversa

MECANISMOS DE ACCIÓN

• Inhibición competitiva con nucleótidos

• Terminador de la cadena en síntesis

• Inactivación de las polimerasas por unión irreversible

• Mayor demanda de nucleótidos por el virus

TIMIDIN-QUINASA

Timidinquinasa vírica o celular añaden el primer fosfato

PO4PO4PO4

Quinasa celular añade los otros dos fosfatos

Timidinquinasa

Desoxy-timidina

Desoxy-timidina trifosfato

TP

PG

PC

PA

Síntesis Normal DNA

TP

PG

PC

PA

PA

Terminador

ACGP-P-P

TIMIDIN-QUINASA

ACTIVACIÓN

DE ACICLOVIR

Murray. Microbiología Medica. 2009

AZTazidotimidina

DDCdideoxycitidina

DDIdideoxyinosina

ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS

Terminadores

Flint. Principles of Virology. 2009

Flint. Principles of Virology. 2009

Murray. Microbiología Médica. 2009

Inhibidores de la Polimerasa No Nucleósidos

FoscarnetAcido fosfonoacético

Efavirenz

Inhibidores de la Polimerasa No Nucleósidos

• Ensamblaje:

o Inhibidores de la proteasa (Saquinavir, Ritonavir): VIH

• Inhibición de la liberación:

o Inhibidores de la neuraminidasa (Zanamivir,

Oseltamivir): virus de la gripe

Flint. Principles of Virology. 2009

Búsqueda de inhibidores de la proteasa

Flint. Principles of Virology. 2009

Estructura del la proteasa del VIH tipo 1 con los inhibidores indinavir y saquinavir

Flint. Principles of Virology. 2009

Péptidos miméticos inhibidores de la Proteasa

Flint. Principles of Virology. 2009

Mecanismo de Acción de los Antivirales

• Cidofovir: Análogo nucleótido. Retinitis por CMV

• Adefovir: Análogo nucleótido. Hepatitis crónica V.H.B.

• Fomivirsen: Oligonucleótido sintético antisentido que inhibe ARNm. Retinitis por CMV

• Palivizumab: Anticuerpo monoclonal frente a V.R.S.

OTROS FÁRMACOS

Mecanismos de resistencia los Antivirales

Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)

Virus de la hepatitis B

(VHB)

Citomegalovirus

(CMV)

Las ARN polimerasas son propensas al error

Diversidad Genética

• Los virus de ARN evolucionan más rapidamente que los virus de ADN.

• Las ARN polimerasas carecen de actividad de correción

• Necesidad de tratamientos combinados

Variabilidad genética del VHB

variantes genéticas (subpoblaciones) que se diferencian en su viabilidad,

capacidad replicativa y resistencia a antivirales.

Ausencia de mecanismos de reparación/corrección del ADN durante la

replicación/transcripción.

Acumulación de mutaciones.

Un individuo/día: 1010 nucleótidos incorrectos.

Hepatitis crónica B

HBsAg positivo

DNA VHB > 2.000 u/ml

ALT elevada o normales,

fluctuantes

HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICA

Virus de la inmunodeficiencia humana, tipo 1 (VIH-1)

p15 (proteasa)p15 (proteasa) p51 (transcriptasa inversa)p51 (transcriptasa inversa) p31 (integrasa)p31 (integrasa)

Procesamiento y maduración de gag/polProcesamiento y maduración de gag/pol

5’LTR5’LTR

revrev

gaggag polpol

tattatvifvif

vprvpr

envenvvpuvpu

22582258 25522552 25532553 38723872 5099509942334233

Organización genoma VIHOrganización genoma VIH

Approved Antiretrovirals

AZTAZT

EtravirineEtravirine

19871987 19911991 19921992 19941994 19951995 19961996 19971997 19981998 19991999 2000200019881988 19891989 19901990

RTIRTI

PIPI

ABCABC

CBVCBV

DDIDDI d4Td4T

DDCDDC 3TC3TC

TrizivirTrizivir

NVPNVP

DLVDLV

RTVRTV

SQV HGSQV HG

APVAPV

IDVIDV

KaletraKaletraNFVNFV

20012001

TFVTFV

20022002 20032003 20042004 20052005 20062006

T-20T-20

ATVATV

FTCFTC

TruvadaTruvada

FIFI

AtriplaAtripla

20072007 20082008 20092009

RaltegravirRaltegravir

MaravirocMaraviroc

R5-InhR5-Inh

Integr InhIntegr Inh

TPVTPV

DRVDRV

RilpavirineRilpavirine

NNRTIFos-APVFos-APV

EFVEFV

BigDye® Terminator v3.1 Chemistry

CLIP Chemistry

Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)

Flint. Principles of Virology. 2009

Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)

Flint. Principles of Virology. 2009

33 variantes virales de VIH dentro del mismo paciente

Tratamiento y Carga Viral

Virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1)

Flint. Principles of Virology. 2009

Puede ser más complejo aún!!

INTERFERÓN

• Agente antivírico sintetizado por células vivas como resultado de una infección vírica, bacteriana, parasitaria o por contacto de esas células con ciertos compuestos inductores.

INTERFERÓN

TIPOS DE INTERFERÓN

• Tipo I– IFN alfa (interferón de leucocitos, unas 20 proteinas

relacionadas)

• Leucocitos, etc– IFN beta (interferón de fibroblastos)

• Fibroblastos, cél. epiteliales, etc

• Tipo II– IFN gamma (interferón inmune)

• Ciertas células T activadas, NK.

INDUCCION DE INTERFERÓN

• IFN alfa y beta– Infección vírica, ARN doble cadena, ciertos

componentes bacterianos.– Fuertes propiedades antivíricas.

• IFN gamma– Antígenos, productos inductores de linfocitos – Fuertes propiedades antitumoral

PROPIEDADES BIOLÓGICAS

• Inhibir la multiplicación viral.– Traducción– Transcripción

• Inhibir crecimiento celular.

• Inmunoestimulador/inmunodepresor– Incrementa expresion MCH II en APC

• Cel. Th

– Incrementa potencial antivírico de los macrófagos

• Transmisión célula – célula.

PROPIEDADES BIOLÓGICAS

Murray. Microbiología Medica. 2009

Interferón-alpha, Interferón-beta

Interferon receptor

induction of 2’5’oligo A synthase

induction of aprotein kinase

2’5’oligo A

induction of ribonuclease L

activated ribonuclease L

ATP

ds RNA ds RNA

activatedprotein kinase

activated2’5’oligo A synthase

ATP

2’5’oligo A

mRNA degraded

phosphorylated initiation factor (eIF-2)

inhibition of protein synthesis

Murray. Microbiología Medica. 2009

OTRAS FUNCIONES INTERFERÓN

• Inmunomodulador– Incrementa expresión MHC I.

• Cel. T citotóxicas

– Activa cel. NK• Puede matar todas las cel. infectadas por virus.

• Citoquina– Crecimiento, diferenciación y

comunicación celular

• Específico de especie

USO TERAPÉUTICO IFN

• Anti-vírico – E.j.: Interferon-alfa uso aprobado para algunos

casos de VHC y VHB agudos y crónicos.– Herpes, HPV, Rinovirus, VIH.

• Activación macrófagos– Interferon se ha usado en e.j. lepra lepromatosa,

leishmaniasis, toxoplasmosis.

• Anti-tumoral– E.j. melanoma, Sarcoma de Kaposi,…

• Esclerosis múltiple– Interferon-beta

EFECTOS SECUNDARIOS

• Fiebre

• Malestar

• Cansancio

• Dolores musculares

• Granulocitopenia

• Trombocitopenia

S. GRIPAL MÉDULA ÓSEA

NEUROTOXICIDAD

Flint. Principles of Virology. 2009

Path of Drug Discovery