Post on 28-Oct-2021
Tema: Control de Calidad
Biológico
y Microbiológico
Preparado por el Dr. Dario A. Bianchi
~ ~ Año 2021 ~ ~
Área Análisis de Medicamentos
FCByF-UNR
<90> - CONTROL HIGIÉNICO DE PRODUCTOS NO
OBLIGATORIAMENTE ESTÉRILES
La calidad microbiológica de los productos farmacéuticos está
enormemente influenciada por el entorno, materiales y personas
involucradas durante su proceso de elaboración.
Potenciales Fuentes de Contaminación Biológica:
-MATERIA PRIMA
-MATERIAL DE ENVASE Y ACONDICIONAMIENTO
-EQUIPOS Y MAQUINARIAS
- PERSONAL
-MEDIO AMBIENTE Y CONDICIONES EDILICIAS
Control de Calidad Biológico
y Microbiológico
<90> - CONTROL HIGIÉNICO DE PRODUCTOS NO
OBLIGATORIAMENTE ESTÉRILES
- Los productos no estériles son susceptibles de contaminarse con
microorganismos tales como bacterias, mohos y levaduras durante: -
proceso de elaboración (pesada, fabricación, llenado,
almacenamiento).
- Durante su uso. Productos multidosis.
- La contaminación de los productos farmacéuticos, puede reducir o
inactivar la actividad terapéutica del principio activo y por lo tanto
representa un riesgo para la salud del paciente.
Control de Calidad Biológico
y Microbiológico
<90> - CONTROL HIGIÉNICO DE PRODUCTOS NO
OBLIGATORIAMENTE ESTÉRILES
- La presencia de estos microorganismos dependiendo de su
patogenicidad puede ocasionar infecciones o enfermedades que
afecten al paciente o consumidor.
- Materias primas y productos farmacéuticos terminados, deben ser
sometidos a un análisis microbiológico que demuestre que cumplen
con las especificaciones establecidas para garantizar que los
productos son adecuados para el uso al que están destinados.
Control de Calidad Biológico
y Microbiológico
<90> - Control higiénico de productos no
obligatoriamente estériles
Contempla los ensayos necesarios para estimar el
número de microorganismos aerobios viables
presentes y para determinar la ausencia de ciertas
especies microbianas en cualquier tipo de materia prima
o producto farmacéutico
Sanidad e Higiene en el Control de
Calidad de Medicamentos
Se establecen límites microbiológicos y se dividen en tres categorías según la
vía de administración:
-CATEGORIA 1
Categoría 1.1.
Productos para ser aplicados sobre escaras, ulceraciones o quemaduras
graves.
Categoría 1.2.
Productos para ser administrados por vía inhalatoria.
-CATEGORIA 2
Productos para ser administrados por vía nasal, ótica, rectal, tópica y vaginal.
-CATEGORIA 3
Productos para ser administrados por vía oral.
Sanidad e Higiene en el Control de
Calidad de Medicamentos
<90> - Control higiénico de productos no
obligatoriamente estériles
Límites de aceptabilidad microbiológicos:
Categoría 1.1.
Productos para ser aplicados sobre escaras, ulceraciones o quemaduras
graves.
• Ausencia de gérmenes revivificables.
Categoría 1.2.
Productos para ser administrados por vía inhalatoria.
• Recuento de aerobios viables totales: no más de 10 por gramo o mililitro.
• Ausencia de Enterobacteriaceae en un gramo o mililitro.
• Ausencia de Pseudomonas aeruginosa en un gramo o mililitro.
• Ausencia de Staphylococcus aureus en un gramo o mililitro.
Sanidad e Higiene en el Control de
Calidad de Medicamentos
<90> - Control higiénico de productos no
obligatoriamente estériles
Límites de aceptabilidad microbiológicos:
CATEGORIA 2
Productos para ser administrados por vía nasal, ótica, rectal,
tópica y vaginal.
• Recuento de aerobios viables totales: no más de 102 por gramo
o mililitro.
• Ausencia de Enterobacteriaceae en un gramo o mililitro.
• Ausencia de Pseudomonas aeruginosa en un gramo o mililitro.
• Ausencia de Staphylococcus aureus en un gramo o mililitro.
Sanidad e Higiene en el Control de
Calidad de Medicamentos
<90> - Control higiénico de productos no
obligatoriamente estériles
Límites de aceptabilidad microbiológicos :
CATEGORIA 3
Productos para ser administrados por vía oral.
• Recuento de bacterias aerobios viables: no más de 103 por gramo o mililitro.
• Recuento de hongos y levaduras: no más de 102 por gramo o mililitro.
• Recuento de Enterobacteriaceae: no más de 102 en un gramo o mililitro.
• Ausencia de Pseudomonas aeruginosa (solamente en forma farmacéutica
oral líquida) en un mililitro.
• Ausencia de Staphylococcus aureus en un gramo o mililitro.
• Ausencia de Escherichia coli en un gramo o mililitro.
• Ausencia de Salmonella en un gramo o mililitro.
Sanidad e Higiene en el Control de
Calidad de Medicamentos
<90> - Control higiénico de productos no
obligatoriamente estériles
<90> - CONTROL HIGIÉNICO DE PRODUCTOS NO
OBLIGATORIAMENTE ESTÉRILES
Este análisis o control microbiológico de las materias primas y de los
productos o medicamentos no estériles, involucra principalmente de
la realización de dos tipos de ensayos:
1) Recuentos microbianos, referidos básicamente al recuento total
de microorganismos aerobios y el recuento total de mohos y
levaduras.
2) Investigación de microorganismos específicos: bacterias Gram
negativas tolerantes a bilis, Escherichia coli, Salmonella,
Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Clostridium, y
Candida albicans.
Control de Calidad Biológico
y Microbiológico
<90> - CONTROL HIGIÉNICO DE PRODUCTOS NO
OBLIGATORIAMENTE ESTÉRILES
FUNDAMENTO DEL ENSAYO
Estas pruebas se basan principalmente en la capacidad de
determinar la presencia de microorganismos a través del uso de
medios de cultivo: nutritivos, de enriquecimiento, selectivos y/o
diferenciales, capaces de permitir su recuperación a partir de
materias primas o productos no estériles y/o de evidenciar ciertas
características bioquímicas, producto del metabolismo de los
diferentes microorganismos a investigar.
Control de Calidad Biológico
y Microbiológico
Condiciones para el ensayo:
-Los ensayos para detectar contaminación microbiológica se llevan
acabo en condiciones tales que previenen la contaminación
accidental de la muestra durante el ensayo.
-Las precauciones antes mencionadas no deben afectar a los
microorganismos que se desea detectar en el ensayo.
<90> - CONTROL HIGIÉNICO DE PRODUCTOS NO
OBLIGATORIAMENTE ESTÉRILES
Control de Calidad Biológico
y Microbiológico
Ejemplo:
MANITOL
Cuando en el rótulo se indica que Manitol esté destinado a la
preparación de formas farmacéuticas parenterales, el recuento de
microorganismos aerobios viables no debe ser mayor que 102
bacteria ni que 102 hongos por gramo, determinado por recuento
en placa. La sustancia en ensayo debe cumplir con el Ensayo para
Salmonella spp y Escherichia coli.
<90> - CONTROL HIGIÉNICO DE PRODUCTOS NO
OBLIGATORIAMENTE ESTÉRILES
Control de Calidad Biológico
y Microbiológico
Control de Calidad Biológico
y Microbiológico
<330> - ENSAYO DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS
Las endotoxinas son un componente de la membrana exterior de las
bacterias Gram negativas y son altamente tóxicas.
Provocan fiebre (pueden considerarse sustancias pirógenas),
malestar, afecciones respiratorias y estado de shock, llegando en
algunos casos a producir la muerte.
Las bacterias Gram negativas se encuentran en el medio ambiente,
principalmente contaminando los vegetales y estas bacterias se
multiplican rápidamente en el agua estancada ya que requieren muy
pocos nutrientes.
Control de Calidad Biológico
y Microbiológico
<330> - ENSAYO DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS -El ensayo de endotoxinas bacterianas se aplica a la determinación o
cuantificación de endotoxinas provenientes de las bacterias Gram
Negativas, empleando como reactivo, lisados de amebocitos
circulantes de cangrejos. Lisados de amebocitos circulantes del
cangrejo herradura de Limulus Polyphemus (ensayo LAL).
-Cuando el lisado entra en contacto con soluciones que contienen
endotoxinas produce gelificación. La reacción requiere de ciertas
condiciones pH, temperatura y la presencia de cationes bivalentes.
- El lisado contiene un sistema enzimático que actúa en cascada y que
se activa progresivamente en presencia de endotoxinas. Como
resultado final, la proteína coagulable (coagulógeno) se transforma
en un gel (coagulina), siendo la base del método de gel en tubo.
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y Microbiológico
<330> - ENSAYO DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS
Los métodos descriptos son:
-métodos turbidimétricos: basados en los cambios de turbidez que ocurren
durante la formación de geles.
-métodos cromogénicos: basados en el desarrollo de color luego del clivaje de
un péptido sintético que contiene un cromóforo. Se libera p-nitroanilina
proporcionalmente a la presencia de endotoxina
Antes de llevarlo a cabo es necesario verificar:
1) que todos los materiales y reactivos a usar no contengan endotoxinas
bacterianas.
2) la sensibilidad del lisado, l, de acuerdo a los requisitos posteriormente
descriptos en cada método
3) la ausencia de factores interferentes en las muestras a analizar. Los
resultados son válidos siempre que se haya demostrado previamente que las
muestras a analizar no inhiban ni intensifiquen la reacción.
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y Microbiológico
<330> - ENSAYO DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS
Límite de Endotoxinas
Es necesario demostrar que los productos (materia prima y producto
terminado) a contienen una concentración de endotoxinas bacterianas
menor al límite especificado. La misma se expresa en unidades
endotóxicas por peso (UE/mg), por droga activa (UE/UI) o por volumen
(UE/ml).
Cuando no se cuenta con especificación de límite de endotoxina en las
monografías, se puede calcular tomando en cuenta la dosis y vía de
administración, empleando la fórmula siguiente:
K/M
en la cual K es la dosis máxima de endotoxinas admitida (UE) por Kg de
peso corporal en humanos y M es la dosis máxima (en mg o UI)
recomendada para ser administrada por Kg de peso corporal en humanos.
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<330> - ENSAYO DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS
MÉTODO DE GEL EN TUBO
- El método de gel en tubo permite establecer la presencia de
endotoxinas bacterianas empleándose como ensayo límite o como
determinación semicuantitativa el punto final es la constitución de
un gel firme. La determinación del punto final de la reacción se hace
mediante comparación directa con una Endotoxina control o de
referencia.
- Antes de llevar a cabo la determinación, se deben realizar los
ensayos de confirmación de sensibilidad del lisado y de inhibición o
intensificación.
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<330> - ENSAYO DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS
Ensayo para la confirmación de la sensibilidad del lisado La sensibilidad del lisado se define como la menor concentración de
endotoxinas que puede formar un gel firme en las condiciones del ensayo.
Se debe confirmar la sensibilidad indicada en el rótulo del Reactivo LAL
(Lisado de Amebocitos) de cada lote.
Máxima dilución válida (MDV) Es la dilución máxima de la muestra que corresponde a la máxima dilución
en la cual el límite de endotoxina puede ser determinado en las condiciones
del ensayo.
Ensayo límite
El objetivo del ensayo es comprobar que el producto a ensayar presenta un
contenido de endotoxinas menor al especificado en la monografía
correspondiente. Se prepara la muestra o la dilución de la misma que no
exceda la MDV (Máxima dilución válida) .
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<330> - ENSAYO DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS
MÉTODOS ESPECTROFOTOMÉTRICOS:
turbidimétrico y cromogénico
Método turbidimétrico
Mide el cambio de turbidez (por absorbancia o transmitancia) durante la
transformación final de la proteína coagulante en coagulina. El valor de
velocidad del cambio de turbidez es función de la concentración de
endotoxina.
Método cromogénico cromogénico
Mide la concentración de un cromóforo liberado a partir de un péptido
cromogénico contenido en una solución de endotoxina incubada con un
lisado y un sustrato peptídico p-nitroanilina), empleando un onda apropiada
para la reacción.
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<330> - ENSAYO DE ENDOTOXINAS BACTERIANAS
MÉTODOS CINÉTICOS:
-Método turbidimétrico - Mide el tiempo de reacción necesario para
el desarrollo de un grado predeterminado de turbidez de una solución
sobre la cual se agrega lisado, empleando un aparato apropiado.
-Método cromogénico – Mide el tiempo de reacción necesario para
el desarrollo de una intensidad predeterminada de color después de
la liberación de un péptido cromogénico, empleando un
spectofotómetro a la longitud de onda apropiada.
-En ambos métodos cinéticos, el logaritmo del tiempo de reacción
guarda una relación lineal con el logaritmo de la concentración de
endotoxina.
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AGUA POTABLE
Para ser denominada como tal debe cumplir con las normas de
calidad según la legislación divulgada por las autoridades locales
e internacionales.
El Agua Potable no está descripta por una monografía de la
Farmacopea Argentina pero debe cumplir con los requisitos
especificados para Agua Potable en Código Alimentario Argentino.
Ley Nacional 18.284/69, Capítulo XII: Bebidas Hídricas, Agua y
Agua Gasificada. Sin embargo, debe analizarse la calidad del
Agua Potable en el lugar de manufactura para corroborar su
adecuación a los parámetros de calidad establecidos.
Control de Calidad Biológico
y Microbiológico
AGUA POTABLE -El agua potable puede ser empleada en la síntesis química y en las
primeras etapas de limpieza de los equipos empleados en los procesos
farmacéuticos de manufactura a menos que existan requerimientos técnicos
específicos o requerimientos de mayor calidad de agua.
-Características microbiológicas que debe cumplir el agua potable: -Bacterias coliformes: NMP (nº de gérmenes de máxima probabilidad) a 37ºC
– 48h, menor o igual a 3 en 100 mL.
-Escherichia coli: ausencia en 100 mL
-Pseudomonas aeruginosa: ausencia en 100 mL
-Mesófilos: 500 UFC/mL En el caso de que el recuento supere las 500
UFC/ml, y se cumplan con el resto de los parámetros indicados, solo se
deberá exigir la higienización de la planta y realizar un nuevo recuento.
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AGUA PURIFICADA
-El Agua Purificada es el agua empleada como un excipiente para
la preparación de todos los medicamentos que no requieran el uso
de Agua para Inyectables, a menos que la monografía del producto
especifique otra calidad de agua.
- Se prepara a partir de agua potable. Obtenida por medio de
destilación, intercambio iónico, ósmosis reversa o cualquier otro
proceso validado.
-Ensayo de endotoxinas bacterianas:
Cuando el Agua Purificada esté destinada a soluciones
concentradas para hemodiálisis, no debe contener más de 0.25
unidades de endotoxinas por mL.
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y Microbiológico
AGUA PARA INYECTABLES
-El Agua para Inyectables es el agua utilizada para la preparación
de formas farmacéuticas de administración parenteral y cualquier
otro uso indicado en esta Farmacopea, obtenida por medio de
destilación u ósmosis reversa de doble paso.
-Se prepara a partir de agua potable o purificada. Obtenida por
medio de destilación u ósmosis reversa de doble paso.
-Ensayo de endotoxinas bacterianas:
No debe contener más de 0.25 unidades de endotoxinas por mL.
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y Microbiológico
<370> - ENSAYOS DE ESTERILIDAD
-El siguiente ensayo se emplea para verificar la ausencia de
contaminación por microorganismos en productos esterilizados o
preparados asépticamente.
-Algunas consideraciones del ensayo:
- Evitar la exposición del área de trabajo a la luz ultravioleta directa
u otros agentes esterilizantes.
- Deben realizarse monitoreos microbiológicos del área durante los
ensayos.
-La ausencia de contaminación microbiana se realiza sobre un
número de muestras del lote y se hace una estimación de la
esterilidad probable de todo el lote. No se sabe con certeza si la
muestra analizada fue representativa.
<370> - ENSAYOS DE ESTERILIDAD
Medio de Cultivo
Tienen como fin ofrecer las condiciones necesarias para que se
puedan desarrollar determinados microorganismos. Se lo puede
emplear con diferentes propósitos como ser: aislamiento e
identificación de microorganismos, pruebas de esterilidad, análisis
de agua y productos farmacéuticos, pruebas industriales, etc.
Componentes de los medios de cultivo:
-Peptonas: Materiales hidrosolubles derivados de las proteínas,
obtenidas por hidrólisis de fuentes protéicas como ser carne,
caseína, gelatina, leche, sangre, etc.
Se emplea principalmente como fuente de carbono y nitrógeno.
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<370> - ENSAYOS DE ESTERILIDAD
Medio de Cultivo
-Indicadores colorimétricos: Algunos de los mas usados son:
Rojo fenol, azul de bromotimol, púrpura de bromocresol y rojo
neutro.
-Indicadores de oxido-reducción: Azul de metileno y resazurina
son los más utilizados.
-Agentes selectivos: Permiten el crecimiento de algunos
microorganismos e inhiben la de otros. Son muy usados en los
ensayos de identificación de gérmenes en una flora mixta.
Algunos de ellos son:
Cristal violeta y verde brillante: inhiben microorganismos gram
negativos
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<370> - ENSAYOS DE ESTERILIDAD
Medio de Cultivo
-Cloruro de sodio concentrado: inhibe casi todas las bacterias pero es
tolerado muy bien por los estafilococos.
-Agentes antimicrobianos: deben ser termoestable para que puedan
agregarse al medio y luego sea esterilizado en el autoclave (Cloramfenicol,
Cicloheximida, Sulfonamidas, Vancomicina, Trimetroprima, Neomicina). Para el
aislamiento e identificación de organismos anaerobios se usa la Kanamicina.
-Agentes reductores: son agentes que se agregaran para promover la
anaerobiosis y promover el crecimiento de algunos microorganismos
(tioglicolato de sodio, formaldehído, ácido tiomálico, hidrosulfito de sodio,
sulfoxilato de sodio, ácido ascórbico, cisteína).
-Agar: es un derivado de algas marinas y para el uso microbiológico debe
estar limpio y fundir a 80ºC y formar el gel a no más de 30ºC.
Control de Calidad Biológico
y Microbiológico
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y Microbiológico
<340> - ENSAYO DE PIRETÓGENOS El ensayo de piretógenos consiste en medir el aumento de la
temperatura corporal en el conejo, provocado por la inyección
intravenosa de una solución estéril del producto a ensayar.
Materiales y diluyentes
Emplear materiales y diluyentes estériles y libres de piretógenos
Registro de la temperatura -
Emplear un termómetro capaz de medir la temperatura con una
exactitud de ± 0,1 °C y que la lectura máxima se alcance en menos
de 5 minutos. Introducir el dispositivo elegido en el recto del conejo
a una profundidad no menor de 7,5 cm.
Animales para el ensayo
Emplear conejos adultos, sanos, machos o hembras, cuyo peso no
sea menor a 1,5 kg.
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<340> - ENSAYO DE PIRETÓGENOS
Alojamiento
Alojar los animales en un ambiente apropiado, a una temperatura
uniforme entre 20 y 23 °C.
Procedimiento
Realizar el ensayo sobre un grupo de tres conejos del mismo sexo,
en un área con condiciones ambientales similares al espacio donde
están alojados habitualmente y que ésta no presente una
variación de temperatura mayor a ± 2 °C. Los animales serán
privados de alimento desde la noche anterior hasta el final del
ensayo.
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<340> - ENSAYO DE PIRETÓGENOS
Interpretación de los resultados
-El producto cumple con los requisitos del ensayo si ningún conejo
presenta una respuesta con una variación mayor o igual a 0,5 °C.
Si uno o más de los tres conejos presenta un aumento de
temperatura mayor a 0,5 °C se debe repetir el ensayo empleando
cinco conejos adicionales.
-El producto cumple con los requisitos del ensayo si no más de tres
de los ocho conejos presentan un aumento de temperatura mayor
o igual a 0,5 °C y si la suma de los aumentos de temperatura de
los ocho conejos no es mayor de 3,3 °C.
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<340> - ENSAYO DE PIRETÓGENOS
Ejemplos:
Envases plásticos estériles para sangre humana o
hemoderivados
Los envases plásticos para la recolección, almacenamiento,
procesamiento y administración de sangre humana y hemoderivados
se fabrican de uno o más polímeros y estos materiales no deben
liberar monómeros u otras sustancias, en cantidades que puedan
ser nocivas o causen modificaciones anormales a la sangre.
Los materiales de los envases deben cumplir con los requisitos para
envases destinados a soluciones acuosas para perfusión
intravenosa.
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<340> - ENSAYO DE PIRETÓGENOS
Envases plásticos estériles para sangre humana o
hemoderivados
ENSAYOS
Solución S1 - Llenar el envase con 100 ml de Solución fisiológica
libre de piretógenos (SR) estéril. Cerrar el envase y calentarlo en
autoclave, manteniendo la temperatura a 110 °C durante 30
minutos.
Piretógenos <340> - Inyectar 10 ml de la Solución S1 por cada kg
de peso del conejo. La Solución S1 debe cumplir con los requisitos
establecidos.
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<340> - ENSAYO DE PIRETÓGENOS
SUCCINATO SÓDICO CLORANFENICOL
Cuando Succinato Sódico de Cloranfenicol esté destinado a la
preparación de formas farmacéuticas parenterales, debe cumplir con los
requisitos del ensayo. Inyectar a cada conejo 2,5 ml de una solución de
aproximadamente 2 mg de Succinato Sódico de Cloranfenicol por ml en
Agua para Inyectables, por kilogramo de peso corporal.
DICLOXACILINA SÓDICA
Cuando Dicloxacilina Sódica esté destinada a la preparación de formas
farmacéuticas inyectables, debe cumplir con los requisitos del ensayo.
Inyectar a cada conejo 1 ml de una solución de aproximadamente 20 mg
de Dicloxacilina Sódica por ml en Agua para inyectables, por kilogramo
de peso corporal.
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<340> - ENSAYO DE PIRETÓGENOS
LACTOBIONATO DE ERITROMICINA
Cuando el Lactobionato de Eritromicina esté destinado a la preparación de
formas farmacéuticas parenterales, debe cumplir con los requisitos.
Inyectar a cada conejo 1,0l de una solución de aproximadamente 7,4 mg
de Lactobionato de Eitromicina por ml de Agua para Inyectables
(equivalente a 5 mg de Eritromicina), por kilogramo de peso corporal.
SULFATO DE POLIMIXINA B
Cuando el Sulfato de Polimixina B esté destinado a la preparación de
formas farmacéuticas de administración parenteral, debe cumplir con los
requisitos cuando se inyecta 1 ml de una solución de Sulfato de Polimixina
B de aproximadamente 1,5 mg por ml en Agua para inyectables por kg del
peso corporal del conejo.
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<80> - CONSERVANTES
-Los conservantes son sustancias auxiliares que se agregan a las
preparaciones oficiales para protegerlas de la contaminación microbiana.
-Cualquier agente antimicrobiano puede exhibir propiedades conservantes,
sin embargo, se debe tener en cuenta que todos los agentes
antimicrobianos útiles son sustancias tóxicas. Para evitar efectos adversos,
la concentración de los conservantes en el producto terminado debe ser la
concentración mínima que presenta el efecto antimicrobiano buscado y
considerablemente más baja que la concentración tóxica en seres
humanos.
-En ningún caso se debe emplear un conservante para prevenir
contaminaciones debidas a malas prácticas de elaboración.
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y Microbiológico
<80> - CONSERVANTES
Ensayo de eficacia Se emplean para demostrar su eficacia como tal en los productos
farmacéuticos que sean estériles o no y envasados en envases
multidosis.
- En el caso de productos no estériles, se han agregado para inhibir
el crecimiento de microorganismos que hubieran sido introducidos
accidentalmente durante o después del proceso de elaboración,
- En productos estériles (parentales, óticos, nasales u oftálmicos),
deben también inhibir el crecimiento de microorganismos que
pudieran introducirse por las extracciones repetidas de las dosis
individuales.
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<80> - CONSERVANTES
Ensayo de contenido Los métodos proporcionados aquí se emplean para demostrar que el
conservante está presente y su concentración no excede en más de ± 20
% la cantidad declarada.
-La concentración de un conservante agregado a una preparación
parenteral, ótica, nasal u oftálmica, monodosis o multidosis puede disminuir
durante la vida útil del producto.
-El fabricante determinará la menor concentración a la cual el conservante
es eficaz. En el momento de su elaboración, el producto debe contener la
cantidad declarada de conservante (dentro de ± 20 %, admitiendo las
variaciones debidas al proceso de elaboración)
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y Microbiológico
<80> - CONSERVANTES
Algunos ejemplos:
-Esteres del ácido p-hidroxibenzoico (metílico, etílico, propílico y butílico)
-Fenol
-Elcohol bencílico
-Clorobutanol
-Derivados mercuriales:
-nitrato fenilmercúrico
-tiomersal
Para la determinación de los derivados mercuriales se emplean métodos
Polarográficos y la cromatografía de gases se emplea en la determinación
del resto los otros conservantes.