Farmacología del Sistema

Nervioso Autónomo

Tema 7

Generalidades del Sistema Nervioso

Autónomo

Objetivos

� Conocer la división del SNA y los nervios que lo integran

� Distinguir los receptores colinérgicos y adrenérgicos

� Describir los mecanismos de acción, acciones farmacológicas y aplicaciones terapéuticas de los fármacos estimulantes y antagonistas colinérgicos y adrenérgicos

� Conocer las reacciones adversas y las interacciones de estos medicamentos

� Señalar las precauciones que deben observar los enfermeros en la administración de estos fármacos

Generalidades del Sistema Nervioso

� El SN regula y coordina las funciones del organismo. Se divide en Sistema Nervioso Central (SNC) y Sistema Nervioso Periférico (SNP)

Sistema nervioso central y periférico

SNA

Sistema nervioso periférico

� El SNP está formado por los nervios somáticos y el Sistema Nervioso Autónomo (SNA)

� Sistema Nervioso Somático (SNS), controlado por la voluntad del sujeto. Consta de vías sensitivas (aferencias somáticas) y vías motoras (eferencias somáticas)

Sistema nervioso somático� Está formado por neuronas sensitivas que llevan información (por

ejemplo, sensación de dolor) desde los receptores sensoriales (de los órganos de los sentidos: piel, ojos, etc.) hasta el sistema nervioso central (SNC), y por axones motores que conducen los impulsos a los músculos esqueléticos, para permitir movimientos voluntarios

Generalidades del Sistema Nervioso Autónomo

� EL SNA recibe también el nombre de SN Vegetativo y produce respuestas involuntarias que pueden ser excitadoras e inhibidoras

� Lo compone el Sistema Simpático o Adrenérgico y el Parasimpático o Colinérgico

Sistema Nervioso Autónomo

� Porción del SN que regula, ajusta y coordina funciones y actividades viscerales

� Funciona sin participación de la voluntad de forma automática e inconsciente

� Mantiene las constantes del medio interno contribuyendo a mantener la homeostasis (persistencia de condiciones estáticas y constantes en el medio interno)

� Está constituido por fibras aferentes y eferentes

Sistema Nervioso Autónomo

� Fibras sensitivas aferentes recogen las sensaciones viscerales procedentes de los órganos y las envían al SNC: médula y tronco encefálico (mesencéfalo, protuberancia anular o puente de varolio y bulbo)

� Fibras motoras eferentes proceden del SNC y van a los órganos que inervan

� Todos los nervios autonómicos están formados por neuronas preglangionares y postganglionares

� Dos sistemas diferentes simpático y parasimpático

Sistema nervioso autónomo

Astas laterales

de la médula

Tronco encefálico y

médula sacra

Sistema simpático

� Se origina en las neuronas del asta lateral de la médula

� Sus fibras hacen una primera sinapsis en los ganglios paravertebrales y liberan acetilcolina

� El impulso se transmite por las fibras postganglionares hasta las vísceras u órganos efectores

� Termina en los receptores adrenérgicos (segunda sinapsis) donde liberan la noradrenalina

Esquema de vías preganglionares y postganglionares

División parasimpática

Tipos de receptores adrenérgicos

� Alfa α� α1

� α 2

� Beta β� β1

� β2

Localización de receptores adrenérgicos

� Alfa α

� Vasos sanguíneos (arterias y venas) de los órganos y tejidos (cerebro, vísceras abdominales, piel y mucosas) excepto en vasos de las musculatura esquelética y coronaria

� Estimulación produce constricción

Localización de receptores adrenérgicos

� Beta β

� β1 se localizan: en el miocardio � Estimulación produce

� Aumento de la contractilidad (inotropismo positivo)� Aumento de la excitabilidad� Aumento de la frecuencia cardiaca� Aumento consumo de oxígeno

Localización de receptores adrenérgicos

� Beta β

� β2 se localizan: vasos músculo esquelético y coronarios, musculatura lisa de bronquios y útero

� Estimulación produce� Vasodilatación� Broncodilatación� Relajación uterina

Sistema parasimpático

� Las neuronas radican en el tronco encefálico y en la médula sacra

� Las fibras establecen una primera sinapsis en el ganglio localizado en la propia víscera liberando acetilcolina

� Las fibras postsinápticas acaban en el receptor colinérgico (segunda sinapsis) y liberan acetilcolina

Esquema de vías preganglionares y postganglionares

División parasimpática

Tipos de receptores colinérgicos

� Muscarínicos� Se activan por la muscarina (alcaloide del hongo Amanita

muscaria) � Se encuentran en los órganos efectores corazón, algunas

glándulas y SNC

� Nicotínicos� Se estimulan por la nicotina (alcaloide de la planta del

tabaco, Nicotiana tabacum)� Se localizan en las neuronas postganglionares de los

ganglios autonómicos (receptores nicotínicos ganglionares) placa neuromuscular del músculo esquelético (receptores nicotínicos musculares) y SNC

Placa neuromuscular

Receptor nicotínico muscular

Receptores colinérgicos

� Los receptores nicotínicos y muscarínicos se activan y bloquean por fármacos diferentes y presentan funciones distintas

� Ejemplo:

� La atropina bloquea a los receptores muscarínicos pero no a los nicotínicos

� Los bloqueantes ganglionares bloquean a los nicotínicos sin afectar a los muscarínicos

Transmisores del SNA

� Sistema parasimpático� Primera sinapsis acetilcolina� Segunda sinapsis (receptor) acetilcolina

� Sistema simpático� Primera sinapsis acetilcolina� Segunda sinapsis (receptor) noradrenalina

Proceso de neurotransmisión

� Las neuronas interaccionan entre sí y con los órganos efectores liberando mediadores químicos (neurotransmisores)

� Éstos difunden en la sinapsis e interaccionan con receptores de la neurona postsinaptica o con el órgano efector

� El terminal nervioso contiene todos los elementos necesarios para la síntesis, almacenamiento, liberación e inactivación del neurotransmisor

Conducción del estímulo nervioso

Síntesis del neurotransmisor

� Se forman a partir de precursores que se encuentran en el interior de la neurona

� La acetilcolina a partir de colina y acetil-coenzima A

� La noradrenalina a partir del aminoácido tirosina

� La noradrenalina puede convertirse en adrenalina en la médula suprarrenal

Síntesis del neurotransmisor

Tirosina

Dopa

Dopamina

NAAlmacenamiento en vesículas

Colina + Acetil CoA

Acetilcolina

Almacenamiento en vesículas

Receptor de dopamina

Almacenamiento del neurotransmisor

� En vesículas especializadas situadas en el terminal nervioso

� En parte libre en el citoplasma

Liberación de neurotransmisores

� Cuando en el terminal sináptico aumenta la concentración de calcio, inducida por el estímulo nervioso se libera el neurotransmisor a la sinapsis

� Éste interacciona con receptores específicos de la membrana

Sinapsis

Inactivación de neurotransmisores

� Los neurotransmisores se hidrolizan rápidamente en el espacio sináptico

� Su vida media muy breve

� La NA se destruye por la acción de catecoloximetil transferasa (COMT) y por la monoamino oxidasa (MAO)

� La Ach por la acetilcolinesterasa (AchE)

Inactivación de la noradrenalina

Recaptación de neurotransmisores

� La NA es recaptada como tal antes de reaccionar con los receptores y una parte menor se inactiva por COMT y MAO

� La colina resultante de la hidrólisis de Ach vuelve a ser captada por el botón sináptico para nueva síntesis

Efecto sobre los órganos

� Los dos componentes tiene efectos contrapuestos

� Equilibrio entre los dos sistemas mantiene el adecuado funcionamiento

� El simpático mantiene el tono de los vasos y funcionamiento del miocardio

� El parasimpático predomina en el tubo digestivo, la vejiga y resto de órganos

S. Simpático S. Parasimpático

Frec. Card. β1 Aumento Disminución

Contr. Card. β1 Aumento No inervación

Excit. Card. β1 Aumento

Vasos (arterias y venas) α1

Musculares y coronarios β2

ContracciónDilatación

Dilatación

Estómago, Intestino α2 Disminución motilidad, secreción

Aumento

Bronquios β2 Dilatación Contracción

Pupilas α1 Midriasis (dilatación) Miosis (contracción)

Útero grávido β2 Relajación

VejigaDetrusor β2

Trígono α1

Relajación Contracción

ContracciónRelajación

Contracción y dilatación de la pupila

Miosis (contracción). (S. N. Parasimpático)

Midriasis (dilatación)(S. N. Simpático)

S.N.A. Sistema simpático

� Dilata la pupila� Relaja la tráquea y los bronquios� Acelera los latidos cardiacos� Disminuye producción de enzimas (estómago)� Libera adrenalina� Libera glucosa desde el hígado� Baja la producción de orina en los riñones� Disminuye la motilidad intestinal y las secreciones� Relaja la vejiga (relajación del detrusor y contracción del

trígono, impide la micción)

S.N.A. Sistema Parasimpático� Produce lagrimas� Contrae la pupila� Estimula la salivación� Contrae la tráquea y los bronquios� Reduce los latidos cardiacos� Retira glucosa y sintetiza glucógeno (hígado)� Aumenta la secreción de insulina (panceras)� Aumenta la producción de enzimas (estómago)� Acelera el movimiento intestinal� Contrae la vejiga (favorece la micción)� Estimula los órganos sexuales

Grupos farmacológicos

� Parasimpaticomiméticos, colinérgicos o estimulantes colinérgicos

� Parasimpaticolíticos, anticolinérgicos o antagonistas colinérgicos

� Simpaticomiméticos, adrenérgicos o estimulantes adrenérgicos

� Simpaticolíticos, antiadrenérgicos o bloqueantes adrenérgicos

Tema 8PARASIMPATICOMIMÉTICOS O COLINÉRGICOS O ESTIMULANTES COLINÉRGICOS

PARASIMPATICOMIMÉTICOS O COLINÉRGICOS

� Producen efectos semejantes a la estimulación parasimpática (Acetilcolina)

� Tipos � De acción directa (se unen a los receptores colinérgicos)

� Agonistas muscarínicos � Agonistas nicotínicos

� De acción indirecta (inhiben a la acetilcolinesterasa), aumentan la concentración de acetilcolina en la sinapsis� Reversibles (empleados en clínica)� Irreversibles (empleados como insecticidas)

Colinérgicos de acción directa

� Fármacos

� Acetilcolina � Pilocarpina

Colinérgicos de acción directa

Aplicaciones terapéuticas� Por vía oral

� Pilocarpina clorhidrato (Salagen®)� Tratamiento de la xerostomia (sequedad de boca por

hipofunción de las glándulas salivares) causada por radioterapia utilizada en el cáncer de cabeza y cuello

� Por vía tópica� Acetilcolina: miosis (contracción) rápida en procedimientos

quirúrgicos � Pilocarpina: en el glaucoma por producir miosis

Colinérgicos de acción directa

Cuidados de enfermería� La administración por v.o. con agua 1-2 horas antes

de las comidas. Si con alimentos nauseas y vómitos

� Vigilar signos y síntomas de intoxicación� Diarrea, espasmos intestinales, visión borrosa, sudación,

salivación, vómitos y bradicardia

� Advertir al paciente si la administración es por vía tópica que se puede alterar temporalmente la visión o aparecer temblor palpebral

Colinérgicos de acción indirecta

� Inhiben a la acetilcolinesterasa, aumentan la concentración de acetílcolina en la sinapsis

� Fármacos� Edrofonio, bromuro Anticude®� Fisostigmina Anticholium® � Neogtismina Prostigmine®� Piridostigmina Mestinon®

� Otros parasimpaticomiméticos � Donepezilo Aricept®� Galantamina Reminyl®� Rivastigmina Exelon®

Colinérgicos de acción indirecta

� Aplicaciones farmacológicas� Diagnóstico (edrofonio y neogtismina) y tratamiento

de la miastenia grave (piridostigmina y neogtismina)

� Usado exclusivamente como antídoto (fisostigmina) en intoxicación grave por anticolinérgicos, (atropina) sólo en casos sin alternativa terapéutica ya que presenta graves RA (bradiarritmias severas, broncoespasmo, convulsiones…)

� Enfermedad de Alzheimer (donepezilo, galantamina y rivastigmina)

Miastenia grave� Enfermedad autoinmune que afecta a la placa motora

� Se producen anticuerpos contra los receptores nicotínicos de la placa motora

� Se interfiere la estimulación de la placa motora

� Pérdida de la fuerza muscular generalizada

� Afecta más a músculos del ojo, faringe, cara y respiratorios

� Cursa en brotes (crisis miasténicas)

Aspecto de personas con miastenia

gravis

Colinérgicos de acción indirecta� Efectos adversos

� Consecuencia de la estimulación muscarínica: nauseas, salivación excesiva, diarrea, espasmos intestinales, lagrimeo, miosis, sudación, broncoespasmo, bradicardia, hipotensión…

� La atropina (anticolinérgico) puede anular o reducir estos efectos por bloqueo de receptores muscarínicos

� Semejantes a los de acción directa (acetilcolina y pilocarpina) pero por su potencia aparecen con más frecuencia

� Están contraindicados en el asma (contrae bronquios) y en úlcera gastrointestinal (aumenta las secreciones gastrointestinales)

Colinérgicos de acción indirecta

� Cuidados de enfermería� Se atenderá a la aparición de efectos adversos

� Cuando la administración es por v.i. realizar lenta porque se puede producir bradicardia, distress respiratorio (insuficiencia respiratoria aguda) y convulsiones. Tener preparado sulfato de atropina para el tratamiento de la intoxicación por estos fármacos

TEMA 9

PARASIMPATICOLÍTICOS O ANTICOLINÉRGICOS O ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS

PARASIMPATICOLÍTICOS ANTICOLINÉRGICOS � Bloquean los efectos de la acetílcolina en el

organismo

� Clasificación� 1. Antagonistas muscarínicos (órganos efectores)

� 2. Bloqueantes ganglionares (de los receptores nicotínicos de los ganglios autonómicos simpáticos y parasimpáticos)

� 3. Bloqueantes neuromusculares (de los receptores nicotínicos de la placa neuromuscular)

Placa motora

Placa motora

1.Antagonistas muscarínicos

� Clasificación� Alcaloides naturales

� Atropina � Escopolamina

� Derivados semisintéticos� Homatropina (colirio Llorens Homatrop®)� Butilescopolamina bromuro (buscapina®)� Metilbromuro de escopolamina (oragalin ®)� Ipratropio (atrovent ®)

� Derivados sintéticos� Pirenzepina (inhibe la secreción gástrica)

Antagonistas muscarínicos no sujetos a prescripción médica (puede recetar enfermería)

Clasificación� Alcaloides naturales

� Atropina � Escopolamina

� Derivados semisintéticos� Homatropina (colirio Llorens Homatrop®)� Butilescopolamina bromuro (buscapina®)� Metilbromuro de escopolamina (oragalin ®)� Ipratropio (atrovent ®)

� Derivados sintéticos� Pirenzepina (inhibe la secreción gástrica)

Belladona y derivados, monofármacos.No sujetos a prescripción médica

� Escopolamina butilbromuro 10 mg, 6 supositorios (Buscapina®)

� Escopolamina butilbromuro 10 mg, 60 comprimidos recubiertos (Buscapina®)

� Es un espasmolítico, ANTICOLINÉRGICO

Antagonistas muscarínicos

� Mecanismo de acción

� Bloquean competitivamente la unión de la acetilcolina a los receptores muscarínicos del músculo liso, cardiaco y células glandulares exocrinas; y a los receptores muscarínicos de los ganglios periféricos y SNC

S. Simpático S. Parasimpático

Frec. Card. β1 Aumento Disminución

Contr. Card. β1 Aumento No inervación

Excit. Card. β1 Aumento

Vasos (arterias y venas) α1

Musculares y coronarios β2

ContracciónDilatación

Dilatación

Estómago, Intestino α2 Disminución motilidad, secreción

Aumento

Bronquios β2 Dilatación Contracción

Pupilas α1 Midriasis (dilatación) Miosis (contracción)

Útero grávido β2 Relajación

VejigaDetrusor β2

Trígono α1

Relajación Contracción

ContracciónRelajación

Antagonistas muscarínicos

� Efectos farmacológicos � Cardiovasculares

� Taquicardia� No efecto sobre vasos

� Respiratorios� Broncodilatación� Disminución de las secreciones bronquiales

� Oculares � Midriasis (dilatación)� Aumento de la presión intraocular

Antagonistas muscarínicos

� Efectos farmacológicos � Digestivos y urinarios

� ↓ las secreciones digestivas� ↓ la motilidad intestinal y de vías biliares� ↓ el vaciamiento gástrico� ↓ el tono ureteral� Relajan el cuerpo vesical� Dificultan la micción

Antagonistas muscarínicos

� Efectos farmacológicos� SNC

� Excitación (atropina)� Sedación (escopolamina)� Antiemético� Antimareo � Dosis altas excitación cerebral y delirio

Comparación atropina- escopolamina

Atropina Escopolamina

Disminución secreciones

+ ++

Taquicardia ++ +

Sedación _ ++

Acción espasmolítica

+ ++

Antagonistas muscarínicos

� Indicaciones terapéuticas� Bradiarritmias graves (por producir taquicardia)

� Atropina 0,5 – 1 mg por v. i., repetible cada 3-5 minutos hasta normalización de la frecuencia

� Bloqueo auriculoventricular completo� Antes de la colocación del marcapasos

� Bloquear o neutralizar los efectos muscarínicos de las anticolinesterasas (inhiben a la acetilcolinesterasa, aumentan la concentración de acetilcolina en la sinapsis)

� Medicación preanestesica

Antagonistas muscarínicos� Indicaciones terapéuticas

� En los protocolos de reanimación cardiopulmonar� 0,01-0,03 mg/kg/dosis v.i. cada 2-5 minutos� 0,5-1mg cada 5 minutos hasta un total de 0,03-0,04 mg/kg� 3 mg de atropina vía intravenosa

� Tratamiento del broncoespasmo en EPOC y asmáticos (bromuro de ipratropio Atrovent®)

� Tratamiento úlcera gástrica (pirenzepina, más efectivos los inhibidores H2 de la histamina)

Antagonistas muscarínicos

� Indicaciones terapéuticas� Espasmolíticos (escopolamina)

� Exploraciones oculares (dilatación de la pupila)� Atropina (colircusi atropina®)� Homatropina (colirio Llorens Homatrop ®)

� Tratamiento del Parkinson (mejoran temblor y no efecto sobre rigidez) aditivos a levodopa� Benztropina mesilato (Cogentin®)� Biperideno (Akineton®)� Prociclidina (Kemadren®)� Tetrabenazina (Tetrabenazine ®)� Trihexifenidilo (Artane ®)

Antagonistas muscarínicos

� Indicaciones terapéuticas� Tratamiento del Parkinson

� Todos disminuyen la actividad colinérgica en los centros extrapiramidales, restableciendo el equilibrio entre dopamina y acetilcolina

� (Los estudiaremos en el tema de medicamentos antiparkinsonianos)

Antagonistas muscarínicos

� Efectos adversos � Sequedad de boca � Hipertermia (inhibición de la sudoración)� Taquicardia importante cuando no se emplean para

el tratamiento de la bradicardia� Excitación, alucinaciones y delirio a dosis altas� Estreñimiento � Retención urinaria� Nauseas y vómitos � Visión borrosa y fotofobia (intolerancia a la luz)

Antagonistas muscarínicos

� Cuidados de enfermería � Si parada cardiaca el médico pedirá con urgencia atropina

a dosis altas

� Administrar v.i. de manera lenta. En caso contrario puede aparecer síntomas de intoxicación: taquicardia, HTA, distress respiratorio (una insuficiencia respiratoria grave) y convulsiones

� Tener preparado inhibidores de la acetilcolinesterasa (fisostigmina) y asistencia respiratoria ya que pueden ser necesarios si aparece intoxicación

Antagonistas muscarínicos

� Cuidados de enfermería � La administración oral 30 minutos antes de las

comidas para evitar molestias digestivas

� Recomendar que ingieran frecuentemente cantidades pequeñas de alimentos

� Educar al paciente para prevenir el estreñimiento

Antagonistas muscarínicos

� Cuidados de enfermería � Sequedad de boca efecto adverso más frecuente

� Vigilar a los ancianos porque puede empeorarse la coordinación

� Varones de edad avanzada dificultan la micción

PARASIMPATICOLÍTICOS ANTICOLINÉRGICOS

� Bloquean los efectos de la acetílcolina en el organismo

� Clasificación� 1. Antagonistas muscarínicos (órganos efectores) (atropina y

escopolamina) (ESTUDIADOS)

� 2. Bloqueantes ganglionares (de los receptores nicotínicos de los ganglios autonómicos simpáticos y parasimpáticos)

� 3. Bloqueantes neuromusculares (de los receptores nicotínicos de la placa neuromuscular)

2. Bloqueantes ganglionares

� De los receptores nicotínicos de los ganglios autonómicos simpáticos y parasimpáticos

2. Bloqueantes ganglionares� Fármacos

� Trimetafán (arfonad®)� Se importa para indicaciones aprobadas en país de origen, previa

petición individualizada con informe, una vez utilizadas y agotadas las alternativas farmacológicas comercializadas en España

� Mecanismo de acción� Antagoniza la acción postsinática de la acetilcolina en los

receptores nicotínicos de los ganglios autonómicos tanto simpáticos como parasimpáticos

� Indicaciones � Para inducir hipotensión controlada en cirugía, urgencias

hipertensivas, edema pulmonar en pacientes con HA e hipertensión pulmonar, si no se pueden utilizar otros fármacos

Bloqueantes ganglionares

� Efectos farmacológicos� Numerosos y complejos (inhiben a ganglios simpáticos y

parasimpáticos)� Disminuyen P. arterial � En desuso como antihipertensivo por sus reacciones

adversas y variabilidad de respuesta

� Reacciones adversas� Sequedad de boca, retención urinaria, estreñimiento,

hipotensión, impotencia, midriasis, visión borrosa etc.� Riesgo de parada respiratoria a dosis > 5 mg/min

� Cuidados de enfermería� Vigilar TA. Si se presenta hipotensión tratamiento con

simpaticomimético o adrenérgico

3. Bloqueantes neuromusculares o relajantes musculares

� Los nervios motores estimulan al músculo estriado mediante la liberación de acetilcolina en los receptores de la placa motora

� Una vez estimulados se desencadena un potencial eléctrico que se trasmite y excita a la fibra muscular produciendo la contracción

Bloqueantes neuromusculares o relajantes musculares

� Tipos� Despolarizantes � No despolarizantes

Relajantes musculares despolarizantes

� Fármaco� Succinilcolina o suxametonio (Mioflex ®)� Estructura química semejante a la acetilcolina

� Mecanismo de acción � Activa al receptor produciendo una despolarización

mantenida de la placa motora, dura más tiempo la acción de la Ach

� Aplicaciones� Relajaciones cortas, intensas y de instauración rápida� Intubación endotraqueal durante la anestesia por v.i.

Relajantes musculares despolarizantes

� Efectos adversos� Bradicardia (por estimulación múscarínica)� Taquiarritmias � Hipersensibilidad� Broncoespasmo � Dolor muscular generalizado en días posteriores

a la intervención

Relajantes musculares no despolarizantes

� Se llaman también “curarizantes” derivan del curare

Relajantes musculares no despolarizantes

� Fármacos� Atracurio Tacrium®� Cisatracurio Nimbex®� Mivacurio Mivacron®� Rocuronio Esmeron®� Vecuronio Norcuron®

Relajantes musculares no despolarizantes

� Mecanismo de acción� Producen bloqueo competitivo del receptor de acetilcolina

en la placa motora, impiden la transmisión del impulso nervioso

� Produciendo parálisis de la musculatura esquelética

� Efectos farmacológicos� Relajación muscular empieza por músculos pequeños y

finaliza por los más grandes, diafragma� No efecto sobre el SN, no se afecta la conciencia es

imprescindible la inducción anestésica y la ventilación mecánica

Relajantes musculares no despolarizantes� Administración

� Todos por v.i.

� Usos terapéuticos� Relajación muscular completa� Sólo pueden utilizarse con el paciente anestesiado y con

asistencia respiratoria� No en el tratamiento de contracturas musculares (relajantes

musculares centrales, diazepan)

� Efectos adversos� Liberación de histamina (exantema cutáneo)� Bradicardia e hipotensión� Taquicardia e hipertensión (Rocuronio, Esmeron®)� Broncoespasmo

Relajantes musculares

� Cuidados de enfermería� Inducen relajación con apnea, sólo pueden usarse con el

paciente anestesiado y con asistencia respiratoria (relajantes musculares no despolarizantes)

� La succinilcolina (relajante muscular despolarizante) se emplea para facilitar la intubación del paciente, no para relajación mantenida durante anestesia general

� Las anticolinesterasas ((inhiben a la acetilcolinesterasa aumentan la concentración de acetilcolina en la sinapsis), se emplean para contrarrestar el efecto de los relajantes musculares no despolarizantes o curarizantes (Atracurio, Cisatracurio, Mivacurio, Rocuronio, Vecuronio) pero no para los despolarizantes (Succinilcolina)

Tema 10

SIMPATICOMIMÉTICOS, ADRENÉRGICOS O ESTIMULANTES ADRENÉRGICOS

Adrenalina Noradrenalina

Definición

� Los simpaticomiméticos son los que estimulan a los receptores adrenérgicos

� Tiene efectos diferentes en función del tipo de receptor que estimulen de forma predominante

Clasificación

� Fármacos adrenérgicos de acción directa� Al fijarse a los receptores los activan y provocan respuestas

similares a las producidas por los agonistas naturales

� Fármacos adrenérgicos de acción indirecta� Incrementan la tasa de catecolaminas en la hendidura

sináptica

� Fármacos adrenérgicos de acción mixta� Comparten ambos mecanismos de acción

Clasificación de los fármacos adrenérgicos de acción directa � Agonistas naturales

� Noradrenalina (α1 α2 y β1)� Adrenalina (α1 α2 y β1 β2)

� Agonistas sintéticos y semisintéticos� Fenilefrina, etilefrina, efedrina, tramazolina (α1)� Clonidina (α2)� Metoxamina, oximetazolina (inespecífico α1 α2 )� Dobutamina (β1)� Hexoprenalina, salbutamol, terbutalina, ritodrina (β2)� Isoproterenol, isoprenalina, orciprenalina (inespecífico β1 β2)

Clasificación de los fármacos adrenérgicos de acción directa � Agonistas naturales

� Noradrenalina (α1 α2 y β1)� Adrenalina (α1 α2 y β1 β2)

� Agonistas sintéticos y semisintéticos� (α1): Fenilefrina (tóp nasal y oftálmico), etilefrina (efortil®),

tramazolina (tóp. nasal)� (α2): Clonidina (catapresan®)� (inespecífico α1 α2 ): oximetazolina (tóp oftálmico)� (α y β): efedrina� (β1): Dobutamina� (β2): salbutamol, terbutalina, ritodrina� (inespecífico β1 β2): Isoproterenol o isoprenalina

Clasificación de los fármacos adrenérgicos de acción indirecta

� Incrementando la síntesis� Levodopa (precursor de la dopamina,

antiparkinsoniano más eficaz)

� Estimulando la liberación� Tiramina (no comercializada)� Antagonistas α2

� Inhibiendo la recaptación� Antidepresivos tricíclicos

� Inhibiendo la metabolización� Inhibidores de la MAO o IMAOS (antidepresivos)

Síntesis de noradrenalina

Tirosina

Dopa

Dopamina

NAAlmacenamiento en vesículas

Fármacos adrenérgicos de acción mixta

� Anfetaminas y derivados� Se ha abandonado su uso como anorexígenos

(sustancia supresora del apetito) por importantes efectos adversos. Tampoco se emplean como estimulantes del SNC.

� Frecuente consumo ilegal� La anfetamina es un derivado químico de la efedrina

(broncodilatador) ha sido utilizada como agente para mejorar el rendimiento, tanto físico (inaugurando el dóping deportivo) como intelectual.

Fármacos adrenérgicos de acción directa

� Aplicaciones terapéuticas

� Shock y la insuficiencia cardiaca refractaria

� Shock anafiláctico

� Broncoespasmo

� Relajantes uterinos en la amenaza de parto prematuro

� Descongestionantes de la mucosa nasal (de uso tópico)

Simpaticomiméticos empleados en el shock y en la insuficiencia cardiaca

Definiciones

� Shock� Estado en el que el flujo sanguíneo y la perfusión

a los tejidos periféricos son insuficientes para mantener la vida debido al gasto cardiaco insuficiente o a la mala distribución del flujo sanguíneo periférico, acompañado de hipotensión y oliguria (disminución de la producción de orina o de la diuresis).

� Insuficiencia cardiaca� Disfunción miocárdica (función inadecuada)

Noradrenalina o norepinefrina

� Acciones farmacológicas� Estimulación de receptores α y ligeramente β� Vasoconstricción generalizada� ↑ de las resisterncias vasculares periféricas (RVP)� ↑ de la presión arterial� ↑ de la postcarga (tensión que alcanza la pared ventricular

durante la sístole para vencer RVP que se oponen a la expulsión del volumen sistólico)

� ↑ del consumo de oxigeno� ↓ del gasto cardiaco o volumen minuto (Vm)� ↓ del flujo renal� No se modifica la frecuencia cardiaca

Noradrenalina o norepinefrina

� Usos terapéuticos� Uso restringido

� Shock refractario a dopamina

� Hipotensión tras extirpación de feocromocitoma (tumor de las glándulas suprarreales)

� Situaciones de urgencia en hipotensión grave (hasta tomar otras medidas). Si la hipotensión se prolonga, la vasoconstricción empeora la perfusión tisular, debe sustituirse por dopamina

Noradrenalina o norepinefrina

� Efectos adversos� Irritante tisular (necrosis y/o gangrena por

extravasación)

� Taquicardia, crisis hipertensivas, ansiedad, cefalea

Noradrenalina o norepinefrina

� Vía de administración� Perfusión continua (duración muy breve)� Catéter central� Por vía periférica necrosis por la intensa vasoconstricción

� Cuidados de enfermería� Vigilar pulso y T.A� Revisar velocidad de perfusión� Prevenir y vigilar la extravasación

Catéter central� Los catéteres venosos centrales son sondas

que se introducen en los grandes vasos venosos del tórax o en las cavidades cardíacas derechas, con fines diagnósticos o terapéuticos

� Generalmente se colocan en la vena subclavia

Catéter venoso central

� Un catéter venoso central es una cánula que se inserta quirúrgicamente que permite la administración de medicamentos y otros líquidos por vía intravenosa

Adrenalina o epinefrina

� Acciones farmacológicas� Estimula a receptores α, β1 y β2

� Produce efectos en vasos, corazón, bronquios y útero

� Dosis bajas (hasta 0,15µg/kg/min)� Predominio de β� Vasodilatación muscular� Disminución RVP� Efecto inotrópico positivo (aumento de la contractilidad)� Aumenta gasto cardiaco� PA no se modifica o desciende ligeramente (↑ GC pero ↓ RVP)

Adrenalina o epinefrina

� Acciones farmacológicas

� Dosis altas(>0,2µg/kg/min)� Predominio de α� Vasoconstricción (arterias y venas) � Aumento RVP� Aumento de la postcarga (tensión que alcanza la pared

ventricular durante la sístole para vencer RVP que se oponen a la expulsión del volumen sistólico)

� Aumento del consumo de oxigeno� Disminución del gasto cardiaco� Aumento de la presión arterial (por aumento de las RVP)� Disminución de flujo renal y mesentérico� Aumento de la frecuencia cardiaca

Adrenalina o epinefrina

� Otras acciones farmacológicas� Sobre el metabolismo

� Activa la glucogenolisis elevando la glucemia� Aumento de los ácidos grasos libres

� Broncodilatación

� Relajante uterino

Adrenalina o epinefrina

� Usos terapéuticos� Fármaco de elección

� Parada cardiaca (dosis muy altas 1mg por v.i. repetir si la reanimación cardiopulmonar no es eficaz)

� Reacciones anafilácticas graves, reduce liberación de mediadores

Adrenalina o epinefrina

� Usos terapéuticos� Otras aplicaciones

� Tratamiento de las crisis de broncoespasmo (sin embargo no se utiliza en el asma porque al estimular a receptores α puede producir broncoespasmo)

Adrenalina o epinefrina

� Efectos adversos� Ansiedad, temblor, taquicardia, cefalea,

extremidades frías, hiperglucemia

� A dosis más elevadas arritmias, hemorragia cerebral, edema pulmonar. Dolor precordial en pacientes con cardiopatía isquémica, por aumento del consumo de oxígeno

� La administración s.c. o i.m. a dosis elevadas puede producir necrosis local

Isoproterenol o isoprenalina (Aleudrina®)

� Acciones farmacológicas� β puro� Inotrópico más potente del grupo� Vasodilatación� Aumento importante de la frecuencia cardiaca

� Usos terapéuticos� En el bloqueo AV competo con precaución para aumentar

la frecuencia hasta colocar marcapasos, y en bradiarritmias severas

� En el shock (estado en que el flujo sanguíneo es insuficiente) con vasoconstricción (no en ICC)

� En el broncoespasmo durante la anestesia

Isoproterenol o isoprenalina

� Efectos adversos� Palpitaciones, temblor, sensación de sofoco,

sudación y cefalea

� Evitar en pacientes con cardiopatía isquémica (produce importante incremento del consumo de oxígeno que puede provocar angina de pecho o ampliar el área infartada)

Dopamina

� Junto a dobutamina, como alternativa, es el fármaco más utilizado en el shock de cualquier naturaleza y en la insuficiencia cardiaca refractaria

� Es el precursor de la noradrenalina y sus efectos ( vasoconstrictor o vasodilatador) varían en función de la dosis

Síntesis del neurotransmisor (recordar)

Tirosina

Dopa

Dopamina

NAAlmacenamiento en vesículas

Dopamina

� Acciones farmacológicas� Dosis bajas (< a 8-10 µg/kg/min)

� Predominio de β� Vasodilatación muscular� Disminución RVP� Efecto inotrópico positivo� Aumenta gasto cardiaco � PA se modifica poco (↑ gasto cardiaco y ↓ RVP)� Aumento del flujo renal y mesentérico (propiedad

exclusiva de la dopamina)

Dopamina

� Acciones farmacológicas� Dosis altas(>10 µg/kg/min)

� Predominio de α� Vasoconstricción generalizada � Aumento RVP� Aumento de la postcarga� Taquicardia � Disminución del gasto cardiaco� Aumento de la presión arterial, debido a la

vasoconstrición (PA = VM x ↑ RVP)� Disminución de flujo renal y mesentérico

Dopamina

� Usos terapéuticos� Shock (fundamentalmente) y en insuficiencia

cardiaca� En perfusión continua y estrecho control

� Fracaso renal agudo � Dosis muy bajas 2 µg/kg/min sólo se obtiene el efecto

dopaminérgico

Dopamina

� Efectos adversos� Semejantes a los del grupo pero menos frecuentes (nauseas y

vómitos, vasoconstricción periférica, hipotensión a dosis bajas e hipertensión a dosis altas, bradicardia). La extravasación puede causar necrosis y gangrena.

� Por el aumento del consumo de oxígeno puede provocar angina de pecho

� A dosis altas taquicardia y arritmias por aumento de la excitabilidad

Dobutamina (Dobucor®)

� Acciones farmacológicas� Estimula receptores β� Aumento fuerza de contracción� No aumento de frecuencia cardiaca� Vasodilatación� Disminución de las RVP� Disminución de la postcarga� Aumento del gasto cardiaco (mayor que dopamina)� No se modifica la PA� No tiene efecto sobre el flujo renal y mesentérico

Dobutamina � Usos terapéuticos

� Insuficiencia cardiaca (preferentemente) porque disminuye mucho la precarga (tensión que soporta la pared del ventrículo durante la diástole; depende del volumen de llenado diastólico, es decir del retorno venoso)

� Cuanto mayor sea el retorno venoso mayor será el volumen diastólico y mayor la tensión de la pared

� Shock se utiliza menos porque si la TA es muy baja puede incluso disminuirla (vasodilatación)

� Efectos adversos� Semejantes a los del grupo cefalea, taquicardia, ectopia

ventricular (es un latido adelantado, aparece antes del tiempo en que le corresponde , se le llama también extrasístole) e HTA.

Simpaticomiméticos empleados en el tratamiento del broncoespasmo(Farmacología aparato respiratorio)

Broncodilatadores simpaticomiméticos

� Catecolaminas � Adrenalina o epinefrina no se utiliza en el asma por

estimular a receptores α y producir broncoespasmo

� Resorcinoles� Terbutalina: terbasmin®� Bambuterol: bambec®

� Saligeninas� Salbutamol: ventolin®, aldobronquial®, salbutamol aldo

union®…� Salmeterol: inaspir®, serevent®…� Formoterol: foradil®, neblik®…

Broncodilatadores simpaticomiméticos

� Mecanismo de acción � Estimulan a los receptores β2 situados en el

músculo bronquial, provocan relajación o desaparición del broncoespasmo

� Su efecto es casi instantáneo

� No actúan sobre la inflamación, que es el mecanismo fundamental del asma (corticoides)

Broncodilatadores simpaticomiméticos

� Son productos de síntesis

� Conservan poder estimulante de β1 por lo que producen taquicardia y en dosis altas arritmias

� Pueden administrarse por v.o., inhalatoria y parenteral

Broncodilatadores simpaticomiméticos

� Cuidados de Enfermería� Enseñar el manejo de los inhaladores

� Muchos fracasos se deben a una técnica deficiente

� No dar por sentado que el enfermo sabe utilizarlos

� Comprobar, enseñar y corregir

Broncodilatadores simpaticomiméticos

� Cuidados de Enfermería

� Advertir no usar más de 2 dosis seguidas, esperar al menos 4 horas

� Una dosis mayor puede provocar taquicardias y arritmias graves

� Advertir si la crisis no mejora acudir a un centro sanitario antes de llegar a situación de estado asmático

Simpaticomiméticos empleados como descongestionantes de mucosas (Farmacología del Sistema Respiratorio)

Descongestionantes de mucosas

� Efedrina� Estimulantes de receptores α y β� Vasoconstricción de mucosas� Emplea por vía oral asociado a antigripales� Efectos adversos semejantes a adrenalina (palpitaciones,

arritmias, cefaleas…)

� Fenilefrina, nafazolina, oximetazolina, tramazolina� Estimulantes α� Vasoconstricción � Vía tópica � Producen efecto rebote por vasodilatación cuando se suspende de

manera brusca

Descongestionantes de mucosas

� Cuidados de Enfermería� Los vasoconstrictores nasales si se usan

durante mucho tiempo pueden ocasionar cierto grado de dependencia y a largo plazo rinitis atrófica (inflamación del revestimiento mucoso de la nariz, y presenta los síntomas: rinorrea, estornudo, prurito nasal y congestión nasal)

Simpaticomiméticos relajantes uterinos

Relajantes uterinos

� Terbutalina (Terbasmin ®) y Ritodrina (Pre Par®)

� Actúan sobre los receptores β2 del músculo uterino

� Inhiben las contracciones uterinas

� Se emplean en el parto prematuro

� Producen taquicardia materna y fetal por lo que hay que monitorizar la frecuencia cardiaca de la madre y del feto

Tema 11

Simpaticolíticos, antiadrenérgicos

o bloqueantes adrenérgicos

Bloqueantes adrenérgicos

� Son fármacos que bloquean la transmisión adrenérgica, evitando y/o antagonizando los efectos inducidos por las catecolaminas

� El mecanismo por el que estos fármacos consiguen el bloqueo simpático es doble:

� Bloqueantes indirectos o presinápticos� Bloqueantes adrenérgicos o postsinápticos

Bloqueantes adrenérgicos

� Clasificación 1. Bloqueantes indirectos o presinápticos

– Sustancias que disminuyen la tasa de catecolaminas en la hendidura sináptica

� Inhibidores de la síntesis� Inhibidores del almacenamiento� Inhibidores de la liberación

� Interfiriendo el mecanismo de la liberación� Interfiriendo el control de la liberación

2. Bloqueantes directos o postsinápticos – Antagonistas de los receptores α postsinápticos – Antagonistas de los receptores β postsinápticos

Síntesis de catecolaminas

Tirosinatirosinahidrolasa

Dopa dopadescarboxilasa

Dopamina

Noradrenalina

Adrenalina

Bloqueantes indirectos o presinápticos

� Inhibidores de la síntesis� Inhibidores de la tirosinahidrolasa (enzima que

cataliza el paso de tirosina a dopa)� Β-metiltirosina se usa sólo en el control preoperatorio

del feocromocitoma (tumor de la médula suprarrenal) por sus muchos efectos adversos (cristaluria, somnolencia, temblores bruscos, diarrea…)

� Inhibidores de dopadescarboxilasa (enzima que cataliza el paso de dopa a dopamina)� La inhibición paraliza el proceso de síntesis� Levodopa/carbidopa y Levodopa/benserazida� Se usan en el síndrome de Parkinson

Bloqueantes indirectos o presinápticos

� Inhibidores del almacenamiento (Reserpina y sus derivados)� Modifican la estructura de la membrana de las vesículas

sinápticas, siendo incapaces de almacenar noradrenalina y es destruida por MAO

� En desuso como antihipertensivo (por sus muchos efectos adversos)

� Se utiliza en tratamiento sintomático de agitación y psicosis

� Efectos adversos: nauseas, vómitos, sequedad de boca, hipotensión, bradicardia, sedación, depresión, ansiedad…

Bloqueantes indirectos o presinápticos

� Inhibidores de la liberación� Interfiriendo el mecanismo de liberación� Guanetidina o Bretilio (Bretilate®)

� Entran en la terminación sináptica interfiriendo el impulso nervioso axónico que estimula la liberación

� Utilización como antiarritmico de clase III

� Efectos adversos hipotensión ortostática, náuseas y vómitos tras administración i.v. rápida

Bloqueantes indirectos o presinápticos

� Inhibidores de la liberación� Interfiriendo el control de la liberación� Por su comportamiento agonistas α2 adrenérgico (al activar

los receptores α2 en terminaciones nerviosas adrenérgicas se inhibe la liberación de noradrenalina en los centros nerviosos que regulan el tono vascular) � Clonidina, Catapress®� Metildopa, Aldomet®� Moxonidina, Moxon®

� Regulan el tono vascular reduciendo la presión arterial� Se usan como antihipertensivos� Aldomet® en tratamiento de HTA durante el embarazo� Producen fenómenos de rebote hipertensivos por lo que

hay que disminuir la dosis poco a poco

Bloqueantes indirectos o presinápticos

� Efectos adversos

� Derivan del predominio colinérgico:� Hipotensión ortostática, bradicardia, diarrea, alteración

de la acomodación visual, congestión nasal, alteración en la eyaculación

Bloqueantes directos o postsinápticos

� Antagonistas de los receptores αpostsinápticos

� Antagonistas de los receptores βpostsinápticos

Antagonistas de los receptores α oα-bloqueantes

� Disminuyen la actividad simpática

� Producen vasodilatación

� Se emplean en el tratamiento de:� Hipertensión (doxazosina, prazosina, terazoxina)

� Hipertensión pulmonar persistente del neonato (tolazolina)

� Feocromocitoma (fenoxibenzamina, fentolamina, metirosina)

� Crisis hipertensivas (urapidilo, antagonista α-1 y α-2)

� En la actualidad no se aconsejan como vasodilatadores en la insuficiencia cardiaca congestiva (efecto reductor de la precarga y de la poscarga).

Feocromocitoma

� Tumor de médula suprarrenal, produce adrenalina y noradrenalina

� La liberación de catecolaminas en cantidades elevadas produce hipertensión por la intensa vasoconstricción

Feocromocitoma

� El tratamiento es la extirpación quirúrgica del tumor

� La manipulación durante la operación causa elevada liberación de catecolaminas, desencadenando crisis hipertensivas y arritmias

� Para evitarlo se precisa tratamiento preoperatorio no inferior a dos semanas con bloqueantes α y β

� También se utiliza un inhibidor de la tirosinahidrolasa( Β-metiltirosina, enzima que cataliza el paso de tirosina a

dopa, se usa sólo en el control preoperatorio del feocromocitoma)

Antagonistas de los receptores β o β-bloqueantes

� Clasificación:� No cardioselectivos efecto β1 y β2

� Cardioselectivos efecto β1 predominante� La cardioselectividad es relativa y depende de la dosis

� Actividad simpática intrínseca (ASI)� Son agonistas-antagonistas, aunque predomina el efecto

antagonista� A la vez que bloquean producen débil estimulación

simpática

Antagonistas de los receptores β

� Indicaciones terapéuticas

1. Hipertensión arterial2. Cardiopatía isquémica3. Angina de esfuerzo4. Angina inestable5. Infarto agudo de miocardio6. Insuficiencia cardiaca

Antagonistas de los receptores β

� Indicaciones terapéuticas

7. Arritmias 8. Feocromocitoma9. Aneurisma disecante10. Hipertiroidismo11. Ansiedad 12. Migraña

Antagonistas de los receptores β

� Indicaciones terapéuticas1. Hipertensión arterial

– Disminuyen gasto cardiaco (disminuyen contractilidad y frecuencia cardiaca)

2. Cardiopatía isquémica– Disminuye el gasto cardiaco (disminuyen

contractilidad y frecuencia)– Disminuye trabajo cardiaco y demanda de oxígeno– Mejor perfusión coronaria

Antagonistas de los receptores β

� Indicaciones terapéuticas3. Angina de esfuerzo

– Fármacos de elección asociado o no a nitritos– Reduce la demanda cardiaca durante el ejercicio

4. Angina inestable– Sobre todo si existe taquicardia, hipertensión o

ambos– Después del tratamiento con nitritos, aspirina y

heparina, se administran β-bloqueantes por v.i. u oral según urgencia

Antagonistas de los receptores β

� Indicaciones terapéuticas5. Infarto agudo de miocardio

– Eficaces cuando se administran precozmente por v.i. en las primeras 6 horas del IAM

– Disminuye la incidencia de fibrilación ventricular, rotura cardiaca y tamaño del infarto

– Alteran la remodelación del ventrículo mejorando su función

– Reducen la mortalidad a largo plazo– Se administran indefinidamente por v. oral para

prevención de muerte súbita y reinfarto

Fibrilación ventricular

� Es un trastorno del ritmo cardiaco que presenta un ritmo ventricular rápido (>250 latidos por minuto) irregular, de morfología caótica y que lleva irremediablemente a la pérdida total de la contracción cardíaca, con una falta total del bombeo sanguíneo y por tanto a la muerte del paciente

Antagonistas de los receptores β

� Indicaciones terapéuticas6. Insuficiencia cardiaca

– Mejora de los síntomas y de la supervivencia

7. Arritmias– Producen bradicardia– Disminución de la excitabilidad cardiaca

8. Feocromocitoma– Medicación preoperatoria– Asociados a alfabloqueantes

Antagonistas de los receptores β

� Indicaciones terapéuticas

9. Aneurisma disecante– Se emplean:

� Vasodilatadores y � β-bloqueantes porque disminuye la velocidad de

ascenso de la onda (el “golpe” de la sangre impulsada sobre el aneurisma es progresivo, “menos brusco” )

Aneurismas

� Dilatación localizada de un vaso sanguíneo, especialmente de la aorta o de una arteria periférica

� Se considera que los aneurismas son el resultado de una debilitación localizada de la pared vascular

� Aneurisma disecante � Desgarro de la íntima aórtica a través de la cual la sangre

penetra en la pared aórtica desprendiendo la media de la adventicia

Sección de una arteria

Aneurisma aórtico

Aneurisma aórtico

Antagonistas de los receptores β

� Indicaciones terapéuticas10. Hipertiroidismo

– Son de primera elección en crisis tirotóxica– Reducen taquicardia y otras arritmias

11. Ansiedad– Reducen los síntomas vegetativos de la ansiedad

(palpitación, taquicardia y temblor) sin producir sedación ni disminuir el estado de alerta

– Atenolol y propanolol (sumial®)

12. Migraña– Aumento de las resistencias periféricas en los vasos

cerebrales, al bloquear el efecto beta, manteniendo el efecto alfa

Conclusiones. Puntos importantes en enfermería1. El SNA produce respuestas involuntarias, excitadoras e

inhibidoras. Está compuesto por el S. Simpático o adrenérgico y por el S.Parasimpático o colinérgico

2. Los fármacos colinérgicos producen efectos semejantes a la acetilcolina. En su administración se atenderá a la aparición de los efectos adversos (diarrea,espamos intestinales,visión borrosa, sudación, salivación, vómitos…)

3. Los anticolinérgicos bloquean los efectos de la acetilcolina. Se clasifican en antagonistas muscarínicos, bloqueantes ganglionares y bloquentes neuromusculares

4. En la parada cardiaca se utilizará atropina a dosis altas. La administración i.v. se realizará de manera lenta

Conclusiones. Puntos importantes en enfermería5. En la administración de los bloqueantes ganglionares

(Trimetafan) vigilar la tensión arterial .Si se presenta hipotensión tratamiento fenilefrina (simpaticomimético)

6. La administración de los relajantes musculares no despolarizantes (atracurio, cisatracurio mivacurio rocuronio vecuronio) es por v.i. con el paciente anestesiado y asistencia respiratoria

7. Los fármacos simpaticomiméticos estimulan a los receptores adrenérgicos. Tiene efectos diferentes según el receptor que estimulen de forma predominante

8. Los fármacos simpaticolíticos bloquean la transmisión adrenérgica evitando y/o antagonizando los efectos inducidos por las catecolaminas

Bibliografía

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