Post on 31-Oct-2020
FRCO. JAVIER GARCÍA PÉREZ
TERAPIA ACTUAL EN
TUBERCULOSIS MULTIRRESISTENTE
XXV CURSO DE AVANCES EN
ANTIBIOTERAPIA
Madrid. Febrero 2012
2.000 millones de personas están infectadas
Cada 20 sg alguien muere por TB
TB es el mayor agente infeccioso de
muerte en pacientes con VIH/SIDA
Los tratamientos duran entre 6-24 meses y
requieren supervisión frecuente
Tratamientos erráticos e incompletos han
hecho surgir TB-MR y TB-XDR
Más de 130.000 personas mueren cada año
por TB-MDR
• Población carcelaria en Europa mayor de 2 millones
• Más de 10,5 millones pasan por las cárceles cada año
• Europa: ratio 15:1 en TB prisiones/TB población normal
• Prisiones son reservorio de TB resistente (Europa, África subs)
• EASAC: Europa está fallando en la respuesta adecuada a TB-
MR y TB-XDR en los países del este peligro para resto de
Europa
DATOS 2010 (OMS):
8,8 millones de casos nuevos (prevalencia 12 millones)
Ránking: India, China, Sudáfrica, Indonesia y Pakistán
Incidencia: 128 casos/ 100000 hab
Mayor incidencia en Asia y África
13% en VIH (79% en África)
Muertes: 1,4 millones
EURO-TB (2006):
422.830 casos (47,7 casos/100.000 hab) (73% en los
países del este) (4% con origen extranjero)
85% son TB pulmonares
16,9% son bacilíferos
2% son VIH positivos
Mortalidad: 0,8 casos/100.000 habitantes
TB-MR primaria: 0,9%
8.029 casos (18,3 casos/100.000 hab)
19% con origen extranjero
47% casos en grupo edad 15-44 años
32% bacilíferos
4,4% VIH positivos
TB-MR primaria: 0,8%
TB-MR en pacientes tratados: 25,9%
TB-MR: 440.000 casos (3,6% de TB)
Ránking: China, India, Rusia, Pakistán, Sudáfrica,
TB-MR primaria: 0-28,3%
TB-MR en pacientes tratados: 0-61%
5,4% son TB-XDR
Coste medio del tratamiento: 8200 dólares
150.000 muertes
Impacto por regiones de la TB-MR
en pacientes previamente tratados
0
15,000
30,000
45,000
60,000
75,000
90,000
105,000
120,000
135,000
150,000
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n
No. MDR cases
% MDR TB
50%
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
Casos de TB-MR % TB-MR
TB-MR primaria en pacientes nacidos
en EE UU vs. nacidos fuera. EE UU.
1993–2005
0
1
2
3
1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005
EE UU Fuera EE UU
% R
esis
ten
cia
LAS RESISTENCIAS EN TUBERCULOSIS
SIEMPRE SON LA EXPRESIÓN DE UN
MAL MANEJO, INDIVIDUAL O
COLECTIVO, DE LOS ENFERMOS
TBC EN MADRID EN 1994
• España:
– el país con mayor tasa de SIDA de Europa
– la comunidad con mayor tasa de SIDA de España
• Madrid:
– el criterio de SIDA más frecuente fue la TBC
• TBC:
– incidencia: 44,9 /100.000 habitantes
– mayor incidencia en el grupo de 25 a 34 años
– coinfección por VIH : 41 %
TBC EN MADRID EN 2008
• 1125 casos (17,94 casos por 100.000 hab)
• 61% en hombres, 39% en mujeres
• 48,2 % en inmigrantes (Sudamérica, Rumanía, Marruecos)
• Grupo etario de mayor incidencia: 25-34 años
• Factores de riesgo: tabaquismo (23,6%), VIH/SIDA (9,6%),
alcoholismo (8,4%)
• 8,6% son resistentes a uno o más fármacos de primera línea
7,4 7,6
16,4
7
2,51,8
3,32,6
4
2,7
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Isoniazida Estreptomicina Rifampicina Etambutol Pirazinamida
2001-2004
2005-2007
XIII Reunión GEM. Toledo, Octubre 2007.
SITUACION DE LA RESISTENCIA EN ESPAÑA
Dra. M.S. Jiménez. Centro Nacional de Microbiología. Majadahonda
Pacientes sin tratamiento previo (818 SIRE, 609 PZA) 120 hospitales, todas CCAA
B. Sanz, T. Blasco. Arch Bronconeumol. 2007; 43(6): 324-33
ATS/CDC. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1169-1227
1. Detección y tratamiento precoz de enfermos
2. Identificación, protección y evaluación de los contactos de las
formas contagiosas de TB
3. Prevención de la TB en la población con infección
tuberculosa
4. Reducción de la carga creciente de TB, identificando y
actuando en ambientes de alto riesgo de transmisión
ESTRATEGIAS BÁSICAS CONTROL
TB
RECUERDO HISTÓRICO DE
TUBERCULOSTÀTICOS
• 1944 ESTREPTOMICINA
• 1947 ACIDO PARA-AMINOSALICÍLICO
• 1952 ISONIACIDA
• 1954 PIRAZINAMIDA
• 1967 ETAMBUTOL
• 1971 RIFAMPICINA
FÁRMACOS DE PRIMERA LÍNEA
• RIFAMPICINA (R) 10 mg/kg/día (máximo 600 mg)
• ISONIACIDA (H) 5 mg/kg/día (máximo 300 mg)
• PIRAZINAMIDA (Z) 15-30 mg/kg/día (máximo 2 gr)
• ETAMBUTOL (E) 15-25 mg/kg/día
• ESTREPTOMICINA (S) 15 mg/kg/día (máximo 1 gr)
FÁRMACOS USADOS EN TB-MR
• Aminoglucosidos (amikacina, capreomicina, kanamicina)
• Etionamida, protionamida
• Cicloserina
• Clofazimina
• PAS
• Quinolonas
• Rifamicinas (rifabutina, rifapentina)
• Linezolid
• Tioacetazona
• Otros (IFN-gamma, macrólidos, amoxicilina- clavulánico)
• CASO INICIAL: PAUTA DIARIA
– Resistencias primarias a H < 4%
• 6 meses: 2 RHZ/ 4 RH
– Resistencias primarias a H > 4%
• 6 meses: 2 RHZ+ (E/S)/ 4 RH
– VIH y SIDA : 6-9 meses: 2 RHZ(E)/ 4-7 RH
• INTOLERANCIA O RESISTENCIA
– H: 2 REZ/ 7-10 RE
– R: 2 HEZ(S)/ 10-16 HE
– Z: 2 RHE/ 7RH
TB PULMONAR
CAUSAS DE LA TB-MR
• Tratamientos no estandarizados
• Mala adherencia de los pacientes al tratamiento
• Falta de tratamiento supervisado
• Desabastecimiento de drogas o utilización de drogas de baja
calidad
• Ausencia de control en hospitales, prisiones y asilos
• Manejo irregular de los pacientes por el sector privado
• Coinfección VIH/SIDA
• Tratamientos previos
• Contactos con casos de TB-MR
• Pertenencia a colectivos de riesgo (VIH)
• Mala respuesta terapeútica
• Viajes a países de alta prevalencia
• Lesiones cavitadas
SOSPECHA DE TB-MR
EL DIAGNÓSTICO ES BÀSICO,
CON LAS NUEVAS TÉCNICAS
DE CULTIVO Y LA BIOLOGÍA
MOLECULAR
M. tuberculosis
DETECCIÓN DE RESISTENCIAS
Cortesía Dr. Diego Domingo
PAUTAS DE TRATAMIENTO
EN TB-MR
PRINCIPIOS PARA EL MANEJO DE
TB-MR
• Control y supervisión estricta del tratamiento (hospital, TDO)
• No añadir un único fármaco a un régimen ineficaz o fallido
• Al iniciar una terapia, usar al menos tres drogas no utilizadas
previamente, con sensibilidad demostrada “in vitro”
• Comenzar un esquema terapeútico con un número adecuado de
fármacos orales, que posibiliten continuar el tratamiento cuando
suspendamos los agentes inyectables
• No limitarnos a esquemas con tres fármacos si existen otros
disponibles y eficaces que no hemos usado previamente
PRINCIPIOS PARA EL MANEJO DE
TB-MR
• No prescribir terapias intermitentes
• No se recomienda el uso de fármacos con resistencia demostrada
“in vitro”, pues su eficacia suele ser mínima
• Una buena respuesta no justifica la continuación de un régimen
inadecuado
• Es útil monitorizar los niveles séricos de los fármacos, sobre
todo de las drogas bactericidas y de las más tóxicas
• La resistencia a R se asocia en la mayoría de los casos con
resistencia cruzada a rifapentina, y en un porcentaje alto a
rifabutina
• Deben ser manejadas por personas con experiencia
Nivel 3
Tercera línea
Clofazimina Amoxi-clavuláni
Linezolid Carbapenem
Considerar uso
Si no tenemos
fármacos
suficientes,
podemos
escoger de este
grupo
Nivel 1
Usar
drogas
disponibles
Fluorquinolonas Inyectables
Capreomicina
Kanamicina
Amikacina
Estreptomicina
MÁS Una de
éstas
Una de
éstas
Primera línea
Pirazinamida
Etambutol
MÁS
Nivel 2 Una o más de éstas
Segunda línea (orales)
Etionamida
Cicloserina
PAS
Añadir hasta completar
entre 4 y 6 drogas
sensibles, no usadas
previamente
Moxifloxacino
Levofloxacino
Ofloxacino
DURACIÓN DEL TRATAMIENTO
• Siempre será individualizada
• Fase inicial:
– Al menos 4 fármacos, incluyendo un inyectable (éste puede al mes pasar a trisemanal)
– Duración de 6 meses, o mejor, hasta tener 2 cultivos negativos separados 1-2 meses
• Fase de continuación:
– 3 fármacos, habitualmente sin inyectable
– 12-18 meses hasta obtener la curación (no menos de 5 cultivos negativos en el último año de tratamiento, espaciados entre sí por lo menos 1 mes)
PACIENTE CURADO
-5 cultivos negativos separados
1 mes en los últimos 12 meses
de tto
- 1 cultivo positivo seguido de
3 negativos en ese período, sin
evidencia clínica de deterioro FRACASO DE TTO
-2 ó más cultivos positivos
en los últimos 12 meses
de terapia, o 1 cultivo
positivo de los 3 últimos
- pobre respuesta clínica o
radiológica o aparición de
acontecimientos adversos
MEDIDAS BÁSICAS PARA VENCER
LA TB-MR
1. Tratamientos estandarizados de corta duración para todos los enfermos iniciales
2. Recomendar TDO en determinados países y en algunos colectivos
3. Utilizar los fármacos antituberculosos asociados en la misma tableta
4. Trabajo conjunto de los sectores público y privado en el tratamiento y manejo de la TB
5. Conseguir la gratuidad de todo el tratamiento
6. Implantar programas de control de la TB generalizados y eficaces
LA TB-MR SE TRATA
CUANDO AÚN
ES SENSIBLE
FÁRMACO PORCENTAJE
DE USO
DURACIÓN
MEDIA TTO
ETAMBUTO 14.9% 24.4
PIRAZINAM 34% 24.7
ESTREPTOM 38.3% 19.1
AMIKACINA 19.1% 14.5
CAPREOMIC 53.2% 12.5
KANAMICIN 17% 9
CIPROFLOX 21.3% 8
OFLOXACIN 12.8% 9.9
FÁRMACO PORCENTAJE
DE USO
DURACIÓN
MEDIA TTO
LEVOFLOXA 42.6% 12.1
SPARFLOXA 2.1% 12.1
MOXIFLOXA 72.3% 21.2
CICLOSERIN 100% 24.7
ETIONAMID 66% 24
PAS 95.7% 24.9
AMOXI-CLA 100% 24
CLARITROM 44.7% 14.5
CLOFAZIMI 97.9% 24.1
RIFABUTINA 17% 12.8
• Siguen vigentes los criterios de Iseman (1990):
– Alta probabilidad de fallo terapeútico o recaída por la
multirresistencia
– Enfermedad localizada
– Previsible cicatrización de muñón bronquial con tratamiento
• Se da quimioterapia previa 1-3 meses para disminuir carga bacilar
• La cirugía sola no es curativa por lo que añadiremos un régimen
eficaz durante 18 meses
NUEVAS VACUNAS
NECESIDAD DE NUEVOS
FÁRMACOS
• Régimen actual antíguo, largo y exhaustivo
• Tratamiento actual funciona en TB activa sensible
• 1/3 de VIH/SIDA tienen TB. Importantes interacciones entre
rifampicina e inhibidores de proteasas
• Emergencia de cepas resistentes
• Con la relación entre TB y marginación-pobreza, una terapia más
potente y más corta ayudaría rápidamente a conseguir objetivos
MOXIFLOXACINO
• Inhibe DNA-girasa, enzima esencial para la micobacteria
• Actividad bactericida precoz
• Una dosis diaria
• No interacciona con citocromo P-450
In an animal study*, moxifloxacin regimen
shortened treatment duration by 2 months
0
1
2
3
4
5
6
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10
0 1 2 3 4 5 6
Duration of treatment (months)
Lo
g C
FU
in
en
tire
lu
ng
Untreated
2 months rifampin,
isoniazid and pyrazinimide
followed by 4 months
rifampin and isoniazid
2 months rifampin,
moxifloxacin and
pyrazinimide followed by 4
months rifampin and
moxifloxacin
*In vivo data does not predict clinical response.
Legend
DIARYLQUINOLINE TMC-207
• Inhibe la síntesis de ATP del bacilo
• Mayor efecto bactericida precoz que H, y mayor poder
bactericida tardío que R
• En TB-MR, también puede permitir acortar el tratamiento
MOXIFLOXACINO
PIRAZINAMIDA
PA-824 (nitroimidazooxacina)
MOXIFLOXACINO
PIRAZINAMIDA
PA-824
TMC-207
158 187 183
2900
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
Tuberculosis
Viruela
Antrax
VIH
CHINA
Comparado con 20-40 años atrás, el volumen de
migraciones se ha multiplicado por 4