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Volumen 27, No1 (2021). Ene-Mar
ISSN: 1561-2937
Revista Cubana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular Órgano Oficial de la Sociedad Cubana de Cardiología
http://www.revcardiologia.sld.cu/
Manuscrito Recibido: Jun 24, 2020; Aceptado: Dic 16, 2020 ISSN 1561-2937.
Artículo de revisión
Terapia anticancerígena y repolarización ventricular Therapy anti- cancerous and ventricular repolarization
Marleny Cruz Cardentey , Alain Gutiérrez Lopez , Ana Mengana Betancourt Hospital Hermanos Ameijeiras, Cuba
Varios fármacos anticancerígenos tienen efectos proarrítmicos al inducir prolongación del intervalo QT (IQT), con riesgo potencial de generar torsión de puntas (TP). Los trastornos de la repolarización ventricular se producen, generalmente, por la interacción de la droga con los canales iónicos de la membrana celular. La marcada prolongación del IQT (> 500 milisegundos) es más frecuente en la terapia molecular dirigida y los reportes de TP y/o muerte súbita arrítmica por prolongación del IQT son escasos. Las alteraciones genéticas, el desbalance hidroelectrolítico, la presencia de cardiopatía estructural y el uso concomitante de otras drogas, tienen efecto coadyuvante en la génesis de la TP. Este artículo revisa, en la terapia anticancerígena, las bases electrofisiológicas de los trastornos de la repolarización ventricular y de la TP, las consideraciones para medir y corregir el IQT, el valor de otras variables electrocardiográficas para evaluar la repolarización ventricular, así como, los fármacos anticancerígenos que con mayor frecuencia prologan el IQT y el seguimiento de los pacientes con estas terapias. Palabras Clave: repolarización ventricular, terapia anticancerígena, cardiotoxicidad, prolongación del intervalo QT, torsión de puntas
Resumen
Various anticancer drugs have proarrhythmic effects that cause prolongation of the QT interval (QTI) and have potential risk to generate Torsades de pointes (TP). The disorders of ventricular repolarization generally occurs due to the interaction of the drug with the ion channels of the cell membrane. The accentuated QT prolongation is more frequently observed in targeted molecular therapy, while reports of TP and/or sudden arrhythmic death by QTI prolongation are limited. Genetic alterations, hydro- electrolytic imbalances, the presence of structural cardiomyopathy and the simultaneous use of other drugs, have adjuvant effects in the genesis of TP. This article revises the electrophysiology basis of ventricular repolarization disorders and TP, considerations to measure and correct QTI, the value of other electrocardiographic variables to evaluate ventricular repolarization as well as anticancer drugs that frequently prolong QTI and the follow-up of patients with anticancer drug therapy Key Words: ventricular repolarization, therapy anti-cancerous, cardiotoxicity, prolongation QT interval, torsade de pointes
Abstract
Volumen 27, No 1 (2021). Ene-Mar
ISSN: 1561-2937
Cruz Cardentey M et al. Terapia anticancerígena y repolarización ventricular
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Introducción
El surgimiento en las últimas décadas de nuevos fármacos
anticancerígenos ha revolucionado el tratamiento oncológico,
con aumento de la supervivencia del paciente con cáncer.
Lamentablemente, aparejado a la mayor sobrevida se
encuentran las complicaciones inherentes a la terapia. La
mayor expectativa de vida los expone a una probabilidad más
alta de sufrir los efectos adversos de las drogas. Se añaden, la
mayor coexistencia de factores de riesgo y de patologías
cardiovasculares en la población más envejecida. 1
La cardiomiopatía inducida por la quimioterapia se describió
por primera vez en pacientes tratados con antraciclinas en el
año 1966. 2 Sin embargo, no fue hasta la primera década del
siglo XXI que las arritmias cardiacas producidas por el
tratamiento oncológico se introdujeron como una nueva
entidad. 3 La cardio-oncología no es solo insuficiencia
cardiaca, y los trastornos del ritmo representan un porciento
relevante.
Las arritmias inducidas por la terapia anti-cáncer son
secundarias a modificaciones directas de ciertas vías
moleculares específicas, por ejemplo, la inhibición de los
canales de potasio (K+) que prolongan el intervalo QT (IQT) y
generan torsión de puntas (TP). También participa
indirectamente el daño miocárdico por inflamación, fibrosis,
isquemia y apoptosis, que, a mediano y largo plazo, crean un
sustrato estructural arrítmico. 4
Un importante efecto de los fármacos anticancerígenos es su
influencia sobre la repolarización ventricular (RV), en
particular, sobre el IQT. La prolongación del IQT se asocia con
TP y muerte súbita cardiaca; a pesar de esta asociación, el IQT
ha demostrado ser un pobre predictor de esta arritmia. 5 El
reporte en la literatura de TP y/o muerte súbita arrítmica por
prolongación del IQT, es escaso con el uso de la terapia
oncológica. 6 Otros factores implicados en la prolongación del
IQT, como las alteraciones genéticas subclínicas y los
desbalances hidroelectrolíticos, tienen un efecto coadyuvante
en la génesis de la TP. 7
Los efectos potenciales de la quimioterapia sobre la RV y el
riesgo de arritmias ventriculares malignas, necesita para un
adecuado seguimiento del paciente oncológico, de la
colaboración conjunta de oncólogos y cardiólogos. El presente
artículo revisa los efectos de la terapia anticancerígena sobre
la RV, las bases electrofisiológicas, las consideraciones para
medir y corregir el IQT, el valor de otras variables
electrocardiográficas para evaluar la RV, así como, los
fármacos anticancerígenos que con mayor frecuencia
prologan el IQT y el seguimiento de los pacientes con estas
terapias.
Método
Se realizó una revisión no sistemática de la evidencia
publicada en algunas bases de datos como: Medline, PubMed,
SciELO, Google Scholar, EBSCO, entre otras; se utilizaron
palabras clave y términos MeSh.
Desarrollo
La diferencia de la duración del potencial de acción en las
diferentes regiones del miocardio ventricular se conoce como
dispersión intramiocárdica de la refractariedad.
Fisiológicamente, existe cierto grado de dispersión espacial y
temporal de la repolarización, entre el ápex y la base
ventricular, entre el septum y las paredes libres, entre ambos
ventrículos, así como también, a través de la pared
miocárdica. La heterogeneidad en la duración del potencial de
acción está determinada por las diferencias en las
propiedades electrofisiológicas del miocito endocárdico,
medio-miocárdico y epicárdico. El incremento en la
dispersión transmural de la refractariedad crea un gradiente
de repolarización entre zonas muy cercanas y juega un papel
importante en la inestabilidad eléctrica y en la
arritmogénesis. 8,9
Diversas variables electrocardiográficas reflejan el proceso de
heterogeneidad de la RV, tales como IQT, intervalo T pico-T
final, (Tp-f), dispersión de IQT y Tp-f, intervalo JT,
alternancia de la onda T y del IQT, alteraciones de la onda T y
relación IQT/frecuencia cardíaca. En diferentes escenarios
clínicos estas variables se han identificado como predictores
de arritmias ventriculares malignas. 10
Bases electrofisiológicas de los trastornos de la RV en la terapia anticancerígena.
El IQT representa la duración total de la despolarización y RV,
con significativa mayor duración del proceso de
repolarización. Los factores que prolongan la duración del
potencial de acción, en especial de la RV, prolongan el IQT. El
potencial de acción es mediado por los canales de la
membrana celular del miocito, que regulan la entrada y salida
de iones. La despolarización se produce por la rápida entrada
de iones con cargas positivas [sodio (Na+) y calcio (Ca2+)],
mientras que la repolarización es secundaria a la salida de
iones de K+. 11,12
El potencial de acción lo conforman cinco fases, la fase 0
(despolarización) se produce cuando los canales de Na+ pasan
de reposo a estado activo y generan una rápida corriente de
entrada de iones Na+, que determina la velocidad de
conducción intra-cardíaca. La abertura de los canales de Na+
es un proceso muy rápido, aproximadamente un milisegundo
(ms), tras el cual el canal pasa a estado inactivo. Sin embrago,
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una pequeña proporción de los canales de Na+ continúan
abriéndose y generan una corriente neta de entrada que
contribuirá a la fase de meseta del potencial de acción.
La fase 1 (rápida repolarización) se produce por la
inactivación de los canales de Na+ y por la activación de una
corriente transitoria de salida de K+ (ITO). La fase 2 (meseta),
es el resultado del equilibrio entre las corrientes de entrada
de Na+ (INa) y Ca2+ (ICa) y de dos corrientes de salida de K+
[IKr (rápida) e IKur]. Al final de la fase de meseta se inactivan
los canales de Ca2+ y aumenta la magnitud de las corrientes
de salida de K+, dando inicio la fase 3.
En la fase 3 se activan diversas corrientes de salida de K+ [IKr,
IKs (lenta), IKur e IK1] y se produce la rápida y completa
repolarización del potencial de membrana de la célula
cardíaca. La fase 4 se inicia cuando el potencial de reposo
alcanza el valor basal y finaliza con el comienzo del siguiente
potencial de acción. La activación de la ATP-asa Na+/K+ y del
intercambiador Na+/Ca2+restituyen durante la fase 4 las
concentraciones iónicas a ambos lados de la membrana. 11,12
El incremento de las corrientes de entrada y el decremento de
las corrientes de salida iónicas prolongan la duración del
potencial de acción. Dos subtipos de corrientes rectificadoras
tardías de K+ (IKr e IKs), son las más importantes en el
proceso de RV. El gen KCNH2, conocido también como
human ether-a-go-go-related gene (HERG), se ubica en el
cromosoma 7 y codifica la síntesis del canal IKr. La toxicidad
asociada al IQT de la mayoría de los agentes farmacológicos,
se relaciona con el bloqueo del canal HERG. Sin embargo, no
siempre el bloqueo de la corriente rectificadora tardía de K+
se asocia con prolongación del IQT. 13,14
Las bases electrofisiológicas de la prolongación del IQT en la
terapia anticancerígena no están totalmente esclarecidas, en
particular, en la terapia molecular dirigida. La figura 1 se
muestran los mecanismos moleculares de algunas drogas
antineoplásicas que producen toxicidad vinculada a la
prolongación del IQT. 5, 15, 16
Bases electrofisiológicas de la TP
Las post-despolarizaciones son oscilaciones anormales del
potencial de acción, las que aparecen en fase 2 o 3 se
denominan precoces y las de fase 4, tardías. La prolongación
de la RV y del IQT favorecen la aparición de las post-despolarizaciones precoces, las que pueden alcanzar el
potencial umbral y generar uno o más potenciales de acción
propagados, los que desencadenan la TP. 12
La TP es una taquicardia ventricular polimórfica muy rápida,
con cambios continuos en la morfología del complejo QRS,
que se tuerce alrededor de una línea imaginaria, con
disminución cíclica en la amplitud del ventriculograma y
rotación periódica del ángulo del complejo QRS. Inicia
típicamente con ciclo corto-largo-corto, es de breve duración
(10-15 segundos), y en ocasiones degenera en fibrilación
ventricular. Las pausas, la bradicardia, la prolongación,
alternancia y dispersión del IQT, la onda T-U gigante, la
alternancia de la onda T y la fragmentación del complejo QRS
del primer latido, son signos premonitorios de TP. 17
Múltiples agentes farmacológicos prolongan el IQT, casi
siempre como consecuencia de la inhibición o modulación de
la función del canal HERG. Sin embargo, la mayoría de los
episodios de TP inducidos por fármacos ocurren en pacientes
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con factores de riesgo sobreañadidos, por ejemplo: síndrome
de QT largo congénito subclínico, disturbios
hidroelectrolíticos, afectación cardiovascular, bradiarritmias
y tratamientos concomitantes. La tabla 1 muestra los factores
de riesgo que favorecen la prolongación del IQT y la génesis
de TP por fármacos. 7, 18, 19
Por cada 10 ms que se prolonga el IQT, aumenta entre 5-10 %
el riesgo de desarrollar TP, 20 aunque los casos se reportan de
TP por drogas anticancerígenas ocurrieron con IQT
significativamente prolongado (> 500 ms). 21, Por tanto,
cuando evaluamos a un paciente con IQT mayor de 500 ms,
deben extremarse las precauciones.
Consideraciones en la medición y corrección del IQT
En la práctica clínica oncológica, el IQT es la variable
electrocardiográfica más empleada para evaluar los efectos de
la terapia anticancerígena sobre la RV. La dispersión
transmural de la RV es un mejor predictor de TP, pero las
variables eléctricas que evalúan de forma más fidedigna la
dispersión de la refractariedad, requieren mediciones
electrocardiográficas más engorrosas, y su empleo habitual en
la práctica clínica es escaso. 22
El IQT se mide desde el inicio del complejo QRS hasta el final
de la onda T y se recomienda evitar la onda U. Si no se define
el final de la onda T se traza una línea tangente a su rama
descendente y se toma su intersección con la línea isoeléctrica
como el final. 23 Se debe medir el IQT en las 12 derivaciones del
electrocardiograma, promediar de 3 a 5 latidos y elegir el mayor
promedio. Si la amplitud de la onda T es inferior a 1 mm se
excluye esta derivación. La medición manual es superior, pues
la automática sobreestima el IQT y en los pacientes con
duración del complejo QRS superior a 120 ms no se aconseja. 24,25
No existe consenso sobre cómo medir e interpretar el IQT en el
contexto de la fibrilación auricular. La variabilidad de los
intervalos R-R en la arritmia atrial producen cambios del IQT
con cada latido. Algunos expertos recomiendan promediar no
menos de 10 IQT corregidos. Otros, sugieren promediar el IQT
corregido del intervalo RR más corto con el más largo. 24, 25 La
correcta medición y corrección del IQT es un aspecto
desafiante. Se estima que menos del 25 % de los cardiólogos y
solo el 62% de los electrofisiólogos identifican la prolongación
del IQT. 26 A pesar de los desaciertos, la medición manual es
superior a la automatizada, pues el cálculo automático
sobrestima el IQT. Tampoco se recomienda en presencia de
trastornos de la conducción. 25
El IQT es inversamente proporcional a la frecuencia cardiaca;
con el propósito de corregir estas variaciones se desarrollaron
varias fórmulas, las más conocidas son Bazett, Fridericia,
Framingham y Hodges. Las fórmulas de Bazett y Fridericia
están basadas en modelos matemáticos exponenciales y tienen
la limitación de ser menos precisas a frecuencias cardiacas
rápidas. Las fórmulas de Framingham y Hodges son ecuaciones
de regresión linear, más certeras a frecuencias cardiacas ≥ 90
latidos por minutos (lpm) y útiles para evaluar largas
poblaciones. En la práctica clínica, las ecuaciones de Bazett y
Fridericia son las más empleadas para valores de frecuencia
cardiaca entre 60-90 lpm, mientras que a frecuencias
superiores a 90 lpm se aconseja la fórmula de Hodges. 5, 24, 27.
En la figura 2 se muestran las fórmulas más empleadas para
corregir el IQT, con sus ventajas y limitaciones.
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Manuscrito Recibido: Jun 24, 2020; Aceptado: Dic 16, 2020 ISSN 1561-2937.
FA: fibrilación auricular, FC: frecuencia cardiaca, QTc: intervalo QT corregido.
En presencia de retardo en la conducción intraventricular
(bloqueo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha,
estimulación ventricular por marcapasos) se recomienda
calcular el IQT modificado, que se obtiene de restarle al IQT
el 48.5% de la duración del complejo QRS (IQT modificado=
IQT medido-0.485 x duración del QRS). Posteriormente, el
IQT modificado se corrige para la frecuencia cardíaca. Otra
alternativa para evaluar la RV en presencia de complejo QRS≥
120 ms, es tomar como patológico un IQT corregido mayor de
550 ms, independiente de cualquier duración del QRS. La
medición del intervalo JT es otra opción válida, y un valor de
corte mayor de 360 ms se considera anormal. 5, 28, 29
Resulta difícil cuantificar el riesgo de desarrollar TP en el
síndrome de QT largo adquirido, aunque es clara la
correlación entre la prolongación del IQT y la aparición de
arritmias ventriculares malignas. El valor normal del IQT
corregido en el hombre adulto es entre 350 y 450 ms, y en la
mujer adulta entre 360 y 460 ms. 30 ,31
El US National Cancer Institute propone una clasificación en
cuatro grados para evaluar la prolongación del IQT asociada
a la terapia oncológica: grado 1: IQT corregido entre 450-480
ms, grado 2: IQT corregido entre 481-500 ms, grado 3: IQT
corregido> 501 ms en al menos dos electrocardiogramas,
grado 4: IQT corregido> 501 ms o un cambio de más 60 ms
en relación al basal, más TP o síntomas de arritmia
ventricular severa. 6, 19
Otras variables electrocardiográficas útiles para evaluar la RV
La mayor heterogeneidad temporal y espacial de la RV crea el
substrato para la reentrada y es signo de inestabilidad
eléctrica. La dispersión del IQT se calcula como la diferencia
entre el máximo y el mínimo IQT medido simultáneamente
en las doce derivaciones del electrocardiograma. La base de
esta dispersión espacial son las diferencias regionales en la
repolarización de las células M. Se consideran patológicos los
valores superiores a 55 ms. 32, 33
El Tp-f es la diferencia del IQT menos el intervalo Q- pico de
la onda T. Es indicador de la dispersión transmural de la
refractariedad y reflejo más fiel de la heterogeneidad de la RV;
valores mayores a 100 ms son anormales. La dispersión del
intervalo Tp-f es la diferencia entre el máximo y el mínimo
valor del intervalo Tp-f, medido simultáneamente en las
derivaciones precordiales y refleja las variaciones de la
dispersión transmural de la RV a través de los diferentes
segmentos del músculo cardiaco. 34 Estudios observacionales
han reportado mayor incidencia de arritmias ventriculares
y/o terapias apropiadas del cardiodesfibrilador en pacientes
con dispersión del intervalo Tp-f mayor de 20 ms. 10,19
La inestabilidad de la onda T y los cambios en la morfología
(picuda, mellada, ensanchada, aplanada, invertida, bifásica,
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trifásica y con variación de amplitud y vector) frecuentemente
precede a la TP. La alternancia de la onda T y del IQT
expresan dispersión temporal de la RV e igualmente se
relacionan con mayor inestabilidad arrítmica. 35, 36 La figura 3
muestra las diversas mediciones electrocardiográficas para
evaluar la RV, así como la medición y corrección del IQT en
diferentes situaciones.
Figura 3. A: Diferentes mediciones electrocardiográficas para evaluar la RV (IQT, dispersión del IQT, intervalo JT, Tp-f); B: IQT largo (corregido para la FC según diferentes fórmulas) y Tp-f patológico; C: IQT largo en presencia de BRIHH (corregido para la FC según diferentes fórmulas), el IQT se normalizó al modificarlo para la anchura del complejo QRS y el IJT es normal. IQTp: intervalo Q-T pico, IJT: intervalo JT, dIQT: dispersión del IQT, IQTmx: IQT máximo, IQTmn: IQT mínimo, dTp-f: dispersión del Tp-f, IQTm: IQT modificado, BRIHH: bloqueo de la rama izquierda del Has His.
Drogas antineoplásicas
La prolongación del IQT es común tanto en la terapia
oncológica clásica como en la molecular dirigida, sin
embargo, la significativa prolongación del IQT, > 500 ms, es
más frecuente en la segunda. En el año 2017 Porta-Sánchez y
colaboradores realizaron un metaanálisis que incluyó a 173
artículos relacionados con la incidencia de prolongación del
IQT por drogas anticancerígenas. Basado en sus resultados,
los autores proponen una clasificación en cuatro grados: alto
riesgo, (>10 % de incidencia: trióxido arsénico, bosutinib,
capecitabine, cediranib, combretastatina A4, enzastaurin,
vadimezan, vorinostat), modero riesgo (5 %- 10 %: belinostat,
dasatinib, dovitinib, lenvatinib, sorafenib, sunitinib,
vandetanib), bajo riesgo (1 %-5 %: aflibercept, imatinib,
lapatinib, nilotinib, nintedanib, paclitaxel, panobinostat,
ponatinib, romidepsin, vemurafenib) y muy bajo riesgo (< 1
%: antraciclinas, 5-fluorouracil, afatinib, ceritinib, crizotinib,
fludarabine, pazopanib, pertuzumab, trastuzumab). 29
Terapia antineoplásica clásica
Trióxido arsénico
El trióxido arsénico es usado en el tratamiento de la leucemia
aguda promielocítica refractaria o recidivante. A dosis
terapéuticas puede causar prolongación del IQT e inducir TP. 37 El mecanismo preciso mediante el cual la droga produce
prolongación del IQT es complejo, el bloqueo de los canales
IKr e IKs es la hipótesis más aceptada, aunque también se
involucra a la fibrosis cardiaca intersticial en el desarrollo del
síndrome de QT largo adquirido. 38, 39
La severidad de la presentación clínica es variable y algunos
pacientes experimentan marcada prolongación del IQT. Un
estudio previo reportó prolongación de > 60 ms del IQT en
35,4 % de los pacientes y entre 30-60 ms en 36,6 %. La
prolongación mayor de 500 ms del IQT se reporta en
aproximadamente el 40 % de los casos publicados. 40
En los reportes de casos, la TP en los pacientes tratados con
trióxido arsénico se presenta varios días después de iniciada
la terapia (usualmente más de 20 días) y espontáneamente, el
IQT retorna a los valores basales ocho semanas después de
iniciado el tratamiento. La presencia de varios factores de
riesgo condicionantes (coadministración de drogas que
prolongan el IQT, trastornos hidroelectrolíticos, historia
previa de IQT largo) favorecen la aparición de los trastornos
de la RV; por lo cual se recomienda mantener el medio interno
óptimo y realizar seguimiento electrocardiográfico periódico. 41, 42
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Antraciclinas (doxorubicina, idarubicina, epirubicina)
Las antraciclinas son efectivas en el tratamiento de
enfermedades hematológicas y de varios tumores sólidos, sin
embargo, la severa cardiotoxicidad ha limitado su uso. La
prolongación del IQT y el desarrollo de TP es signo
importante de cardiotoxicidad. Prolongaciones entre 10-20
ms del IQT se reportaron en serie de casos de pacientes con
cardiotoxicidad aguda e insuficiencia cardiaca; aunque
siempre en presencia de factores de riesgos coexistentes o del
empleo de otras drogas que prolongan la refractariedad. 43,44
El daño al cardio-miocito mediado por radicales libres de
oxígeno 45, la reducción de la reserva de repolarización por
bloqueo de los canales IKr 46 y desregulación del calcio
intracelular, 47 son los mecanismos involucrados en el
síndrome de QT largo adquirido por antraciclinas.
La prolongación del IQT > 450 ms se reportó en 11,5 % de los
pacientes después del primer ciclo de quimioterapia. Aunque
no evaluado totalmente, y basado en estudios antiguos no
controlados, el impacto de la doxorubicina en la duración del
IQT y en la inducción de arritmias, parece no estar en relación
con la dosis. 48 A pesar del uso extendido de las antraciclinas,
esta no tiene un riesgo incrementado de desarrollar TP. 29 La
administración de dexrazoxane está aprobada por la Drug and Food Administration, para prevenir la cardiotoxicidad
inducida por antraciclinas en las mujeres con cáncer de mama
y demostró reducir el IQT corregido secundario a los
fármacos. 49
Anti-metabolitos
La manifestación de cardiotoxicidad más común del 5-
fluorouracil es el espasmo coronario y su efecto proarrítmico
es ligado a la isquemia. 29 En 102 pacientes tratados con 5-
fluorouracil la prolongación del IQT fue moderada (media
15ms). Significativos incrementos del IQT fueron observados
tan precozmente como en las primeras 24 horas de iniciado el
tratamiento, pero esta complicación es infrecuente y casi
siempre asociada a las altas dosis del fármaco o a la
interacción con otras drogas. 50
El capecitabine es un producto derivado fluorouracil. Los
casos reportados de arritmias ventriculares en pacientes
tratados con capecitabine están en relación con isquemia
miocárdica. La prolongación de IQT es más frecuente en
pacientes con disfunción ventricular, irradiación previa y
tratados con trastuzumab. No existen reportes de TP por este
fármaco. 29, 51
Otras terapias clásicas
Los compuestos derivados de platino, en especial el
oxaliplatino, se relaciona con prolongación del IQT y TP. 52 El
fármaco produce hiperfunción del canal de Na en la fase 0 y,
por consiguiente, incrementa las corrientes de entrada de Na+
y prolonga la duración del potencial de acción. 53
El tamoxifeno es un derivado del 4-hidroxitamixifeno y
dependiente de la dosis se asocia a prolongación del IQT, con
posible inducción de TP. El bloqueo de los canales HERG de
K+ 54 y las alteraciones en los canales de Ca+2 55 son los
responsables del síndrome de QT largo adquirido.
El paclitacel es usado en varias enfermedades malignas,
donde se incluye cáncer de mama, pulmón y ovario. La
bradicardia sinusal, moderada, transitoria y generalmente
asintomática, es la arritmia más relacionada con su uso (29 %
de los pacientes); y más común cuando se combina con
cisplatino. El reporte de prolongación del IQT con el empleo
de paclitacel es infrecuente y de moderada cuantía. 4,29, 56
Terapia molecular dirigida
Trastuzumab
El trastuzumab es un anticuerpo molecular opuesto a la vía de
señalización Her2 y ampliamente usado en el cáncer de mama
positivo al receptor Her2. La infusión aguda de la droga no
tiene efectos sobre la RV 57, sin embargo, un estudio reciente
en pacientes con cáncer de mama tratadas con trastuzumab
encontró significativa prolongación y dispersión del IQT
después de 12 semanas de tratamiento. 58 La cardiomiopatía
tardía del fármaco pudiera ser la responsable de las
alteraciones de la refractariedad ventricular.
Inhibidores de la tirosina-quinasa
El desarrollo de los inhibidores de la tirosina-quinasa es uno
de los avances más importantes en el tratamiento del cáncer
en los últimos años, con amplio empleo en el tratamiento de
tumores sólidos y enfermedades hematológicas malignas. La
hipertensión arterial, la disfunción ventricular izquierda, la
trombosis, la enfermedad arterial periférica ateroesclerótica y
la prolongación del IQT se reportan con el empleo de estas
drogas. 5, 21
El efecto sobre el IQT difiere entre los diferentes agentes, es
dependiente de la dosis y puede aparecer como efecto tardío
de la terapia. Varios fármacos se asocian a prolongación de la
RV, aunque la incidencia de TP es baja. Sin embargo, el
impacto de estos fármacos sobre el IQT no se ha investigado
a profundidad. Los ensayos clínicos sobre los inhibidores de
la tirosina-quinasa, se han realizado con pequeño número de
pacientes y fuera de los escenarios clínicos reales, que
incluyan a la politerapia y a las comorbilidades. Por tanto, es
posible que la real incidencia de IQT prolongado y TP sea
mayor que la reportada. Los inhibidores de la tirosina-
quinasa más relacionados con prolongación del IQT son:
crizotinib, ponatinib, nilotinib, cediranib, vandetanib,
lapatinib, sunitinib, bosutinib, dasatinib, lenvatinib,
osimertinib, pazopanib, imatinib y ceritinib. 5, 21
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Los mecanismos fisiopatológicos que explican el impacto de
los inhibidores de la tirosina-quinasa sobre el IQT, no están
del todo esclarecidos y parece ser más complejo que la simple
inhibición de los canales IKr codificados por el gen KCNH2. 59 Algunos fármacos de esta familia (dasatinib, sunitinib y
nilotinib) producen inhibición de la vía de señalización de la
fosfoinositide 3-quinasa, con incremento de las corrientes
tardías de Na+ y Ca+2, así como decremento de las corrientes
de salida de K+, IKr e IKs. 60
Se han reportado raros casos de arritmia ventricular
polimórfica sin el típico patrón de acoplamiento en su inicio
(corto- largo-corto) y en ausencia de prolongación del IQT y
enfermedad cardiaca subyacente. Esta arritmia corresponde
con una variante de TP con intervalo de acoplamiento corto y
generalmente atribuible a fuga de Ca+2 del retículo
sarcoplásmico. 61, 62
La estructura química de los inhibidores de la tirosina-
quinasa es quizás, es la única característica que predice el
potencial riesgo de prolongar el IQT. Se ha observado que la
presencia de un anillo de fluorobenceno en estas drogas, es un
factor determinante en la prolongación de la RV; con
necesidad de extremar la vigilancia electrocardiográfica. 63
Algunos inhibidores de la tirosina-quinasa (alectinib,
crizotinib y ceritinib) producen bradicardia sinusal moderada
(< 50 lpm); secundario a las bajas frecuencias cardiacas el
riesgo de prolongación del IQT se incrementa. 4, 64
Los efectos del vandetanib sobre la prolongación del IQT son
dependientes de la dosis y la incidencia es de 8,6 %, pero el
IQT > 500 ms solo se reporta en el 2,6 % de los pacientes. 29
El Crizotinib se evaluó en dos ensayos clínicos, en 4/306
pacientes el IQT≥500 ms y en 10/289 el IQT diferencial era
≥60 ms. 21 De manera general, la incidencia de prolongación
del IQT con el uso de los inhibidores de la tirosina-quinasa es
de 5-8,6 %, pero solo 1-2.6 % tienen IQT≥500 ms. 29
Inhibidores de la histona desacetilasa
Esta familia de drogas es usada en el tratamiento de
enfermedades hematológicas malignas (linfoma cutáneo de
células T y mieloma múltiple) y se ha relacionado con
prolongación del IQT y TP, probablemente, a través del
bloqueo de los canales HERG. También se reportan cambios
inespecíficos del segmento ST-T y anormalidades de las ondas
P y T. 21, 29 La prolongación del IQT con el uso de vorinostat 29,
65 y belinostat 29, 66 es frecuente (10 %-15 %), sin embargo, la
incidencia con el empleo de panobinostat 29, 67y romidepsin 29,
68 es baja, alrededor de 1 %.
Inhibidor del factor de crecimiento vascular endotelial y
agente de disrupción vascular
Estas drogas son empleadas en el tratamiento de varios
tumores sólidos. El cediranib es un inhibidor del factor de
crecimiento vascular endotelial y se asocia con prolongación
del IQT en el 14 % de los pacientes tratados. 29, 69 El vadimezan 29, 70 y el fosfato de combretastatina A4 21, 29 son agentes de
disrupción vascular que produce necrosis tumoral. La
incidencia de prolongación del IQT con el uso de vadimezan
es de 21 %. En un estudio piloto de pacientes tratados con
fosfato de combretastatina A4 se documentó hipertensión
arterial y prolongación del IQT en 46,7 % y 23,3 %,
respectivamente. 71 En individuos con cáncer avanzado se
observó que una única dosis del fármaco incrementó el IQT
de manera significativa tres a cuatro horas después de la
infusión. 72
Tratamiento
Previo al empleo de fármacos con potencial efecto sobre la
RV, se debe realizar una exhaustiva evaluación médica para
descartar la presencia de cardiopatía estructural, síndrome de
QT largo congénito o adquirido por medicamentos, otras
canalopatías, disfunción renal, hepática o tiroidea, así como,
el empleo concomitante de otras drogas que prolongan el IQT
(antiarrítmicos, antibacterial, antifúngico, procinéticos,
antieméticos, ansiolíticos, antidepresivos).
La prevalencia de IQT prolongado previo a la terapia
anticancerígena, según los reportes de los diferentes ensayos
clínicos, es alrededor de 6%, 73 por tanto, es mandatorio
realizar electrocardiograma de 12 derivaciones a todos los
pacientes candidatos a la terapia oncológica con drogas que
prolongan la RV. Se debe evitar el inicio de la terapia si el IQT
corregido es >450 ms. 29
Porta-Sánchez y colaboradores 29 proponen un algoritmo para
el inicio y seguimiento de la terapia anticancerígena, en los
pacientes que usarán fármacos que prolongan el IQT (Figura
4). En presencia de prolongación del IQT se deben identificar
y corregir las causas. Es común en el paciente oncológico el
desequilibrio del medio interno (hipopotasemia,
hipomagnesemia, hipocalcemia), justificado por la ingesta
pobre de líquidos, los vómitos y diarreas, la fiebre, el empleo
de laxantes y corticoesteroides y por la nefropatía secundaria
a las sales de platino. Es vital mantener concentraciones
óptimas de electrolitos (K+, Mg+, Ca+2), y corregirlas previo a
cualquier terapia. Las drogas con sinergismo sobre la
prolongación del IQT, deben modificarse o suprimirse. 7, 19, 29
Volumen 27, No1 (2021). Ene-Mar
ISSN: 1561-2937
Revista Cubana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular Órgano Oficial de la Sociedad Cubana de Cardiología
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Manuscrito Recibido: Jun 24, 2020; Aceptado: Dic 16, 2020 ISSN 1561-2937.
Figura 4. Algoritmo para el inicio y seguimiento de la terapia anticancerígena en los pacientes que emplearán fármacos que
prolongan el IQT. IQTc: intervalo QT corregido, ECG: electrocardiograma, EEF: electrofisiología, MP: marcapasos.
La presencia de cardiopatía estructural o enfermedad
eléctrica primaria (síndrome de QT largo congénito,
taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica,
síndrome de Brugada) son otras causas de IQT basal anormal. 74 Estos pacientes deben ser evaluados por un cardiólogo o
electrofisiólogo clínico, antes de iniciar la terapia con
fármacos que prolongan la RV. 29
Se debe realizar un seguimiento electrocardiográfico
estrecho, en especial, después de cada ciclo del fármaco,
cuando se cambia la dosis o la concentración plasmática
alcanza niveles estables (aproximadamente 5 vidas medias).
La duración de la monitorización electrocardiográfica
dependerá de la vida media del medicamento y la vía de
eliminación. Igualmente, el paciente debe ser alertado sobre
los posibles síntomas relacionados con prolongación del IQT
e inducción de TP (síncope, presíncope, palpitaciones
rápidas, mareos) y la necesidad de buscar evaluación médica
urgente. En la tabla 2 se exponen las estrategias para
minimizar la prolongación del IQT y el riesgo de TP de la
terapia anticancerígena. 19, 29
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Manuscrito Recibido: Jun 24, 2020; Aceptado: Dic 16, 2020 ISSN 1561-2937.
Si después del inicio de la terapia, el IQT corregido > 500 ms
o de 550 ms en presencia de QRS > 120 ms, o se prolonga más
de 60 ms en comparación con el basal, se debe realizar una
evaluación cuidadosa y descontinuar el tratamiento o reducir
la dosis. Deben considerarse y corregirse otras causas con
efecto sinérgico en la prolongación de la RV (hipopotasemia,
hipomagnesemia, hipocalcemia, bradicardia, tratamientos
coadyuvantes, disfunción renal o hepática). Los pacientes con
síncope, presíncope, palpitaciones rápidas, signos
electrocardiográficos premonitorios, o con eventos de TP o
recuperados de parada cardiaca, deben recibir
monitorización electrocardiográfica continua en una unidad
de cuidados intensivos. 7, 18, 29, 75
Como primera línea de tratamiento y para disminuir la
amplitud de los post potenciales precoces, se emplea al sulfato
de magnesio (bolos de 25-50 mg/kg, cada 4-6 horas, dosis
máxima de 2 gramos). La estimulación cardíaca temporal
(auricular o ventricular), con frecuencias entre
100-120 lpm, es recomendado en pacientes con taquicardia
ventricular refractaria. Si el paciente fuera portador de un
sistema de estimulación cardíaca permanente (marcapasos o
desfibrilador), debe reprogramarse el dispositivo y aumentar
la frecuencia básica de estimulación. Otra alternativa es el
uso de isoprotenerol (0.01-0.1 mg/kg), para lograr la
frecuencia cardiaca > 100 lpm, aunque en los pacientes con
síndrome de QT largo congénito el empleo del ß adrenérgico
puede empeorar los síntomas. Se realizará
electrocardiograma diario hasta la total resolución de la
prolongación del IQT. 7, 18, 29
Conclusión
Aunque la incidencia de prolongación del IQT por drogas
anticancerígenas es generalmente baja, esta complicación
requiere de la evaluación y el tratamiento conjunto de
oncólogos y cardiólogos. La prolongación marcada del IQT (>
500 ms) es más frecuente en la terapia molecular guiada. El
reporte de TP o muerte súbita cardíaca por prolongación del
IQT en la terapia anticancerígena es escaso, pero muchas
veces letal. Se debe realizar un seguimiento
electrocardiográfico estrecho y continuo, con medición y
corrección rigurosa del IQT, con fin de minimizar el riesgo de
muerte súbita y evitar la supresión innecesaria de la terapia.
Al unísono, se deben evaluar y corregir los factores de riesgo
que prolongan el IQT y favorecen la inducción de TP. El IQT
no es la única variable electrocardiográfica útil para evaluar la
RV, el intervalo Tp-f, la dispersión y alternancia del IQT, de la
onda T y del intervalo Tp-f, son un reflejo más fiel de la
heterogeneidad de la refractariedad ventricular, con potencial
empleo en la cardio-oncología.
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DIRECCION PARA CORRESPONDENCIA: Marleny Cruz Cardentey, Hospital Hermanos Ameijeiras, La Habana, Cuba. E-mail: marleny.cruz@infomed.sld.cu
Los autores firmantes del manuscrito declaran no poseer Conflicto de intereses.
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