ANTICUERPOS MONOCLONALES

PRESENTACION DE CASO

Dr. Luis Miguel Zetina ToacheOncomédica

Dr. Luis M. Zetina ToacheOncología Clínica. Oncomedica

Dr. LUIS M. ZETINA TOACHEMULTIMEDICA. ONCOMEDICA

Dr. Luis M. Zetina-ToacheOncomedica. Multimedica

Anticuerpos Monoclonales

De la Biotecnologia Antigua a la Doble

Hélice y a la Medicina Genómica

Nuevas fronteras

Terapéuticas en Cancer

“ It is much more important to know what kind of patient has a disease,

than to know what kind of disease a patient has”

Caleb Parry. 18th Century physician, Bath.

“We used to think our fate was in our stars. Now we know, in large measure, our fate is

in our genes”J.D Watson. Time Magazine 20 March 1989

PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDAD

PRINCIPALES CAUSAS DE MORTALIDAD

% DEL TOTAL DE MUERTES

US data/Adapted from Cancer Journal for Clinicians, 1994.

33.5%

Enf. C

ardi

ovas

cula

r

Accid

ente

s

Enf.

Cereb

rova

scul

ar

Cánce

r

23.5%

6.7%4.3% 4.0% 3.7%

2.2% 1.4% 1.2% 1.2%1.2%Dia

bete

s

ENf,. O

bstru

ctiva

crón

ica p

ulm

onar

Neum

onía

e

Influ

enza

Suicid

ioCirr

osis

hepá

tica

HIV

Homici

dio

CARGA MUNDIAL DE CASOS DE CANCER

9.1 MILLONES DE NUEVOS CASOS 6.2 MILLONES DE MUERTES

22.4 millones viviendo con Cáncer

Almzr J. National Cancer Institute. 2004. 204-209

FACTORES HEREDITARIOS FACTORES PERSONALES

FACTORES AMBIENTALES ESTILO DE VIDA

RAZONES DEL INCREMENTO EN INCIDENCIA

CONSUMODE ALCOHOL

TABACO

DIETAVIRUSPARASITOS

EXPOSICIONAL SOL O RADIACION

ANCESTROS

INCIDENCIA CANCER MUJERES tasa por 100,000

99x100,000

Todos los sitios, en mujeresTasa de incidencia cruda x 100,000

INCIDENCIA DE CANCER HOMBRETasa por 100,000

92x100,00

Todos los sitios , HombresTasa cruda por 100,000

8

Cambios en el tratamientodel cancer

Prevención:

Diagnóstico:

Conocimiento:

- Biología Molecular Tumoral

Tratamiento:

- Cirugia.

- Radioterapia: AE, FMod

- Radio quimioterapia

- Hormonoterapia

- Quimioterapia

- Inmunoterapia

- Drogas efectos secundarios

- Terapias Blanco Biológicas

PROGRESO ES POSIBLE POR ELADELANTO REVOLUCIONARIO EN LA BIOLOGIA MOLECULAR

DESCUBRIMIENTO

Genética

Biología Molecular

Ingeniería Genética

DNA recombinate

Mecanismos de activación celular

CANCER

ACTIVACION DE LA CELULA TUMORAL POR DIFERENTES

FACTORES DE CRECIMIENTO Y TK

VEGF

HER-2 CD-20

EGFR

INHB TK

bevacizumab

trastuzumab

imatiniberlotinibsunetinib

cetuximab

Rituximabibritumomab

Agentes Biologicos dirijidos a blancos moleculares específicos involucrados en la formación

y desarrollo del tumor

HER1/EGFR = epidermal growth factor receptor; TKI = tyrosine kinase inhibitor; VEGF = vascular endothelial growth factor

Cetuximab

Tarceva

TKIs Control celularDe crecimiento y

multiplication

rr

HER1/EGFR

Receptor VEGF (control de

angiogenesis)

Avastin

VEGF

PTK/ZK(TKI)

Dimero transmembrana de Receptor HER 2 vias de transduccion de señales

Señales detransduccion

Al nucleo

Nucleo

Sitio de Union

Actividad TirosinaKinasa (TK)

Citoplasma

MembranaPlasmatica

Factor Crecimiento

activation genetica

DivisionCelular

Inhibidor de tirosis KinasaEspecifico (imatinib)

Mejoría Diagnostico

ARMAS PARA LA DESTRUCCION, CONTROL

Y PREVENCION DEL CANCER

CIRUGIA

QUIMIOTERAPIA

RADIOTERAPIA

TERAPIABIOLOGICA

HORMONOTERAPIA

Tumor

Vasos sanguineos

metastasis

Apoptosis

Proliferacion

Adaptado Hong, MDACC

OPINION PUBLICAPESIMISTA............

A PESAR DE LA EVIDENCIA CIENTIFICA DE MEJORIA EN:SOBREVIDA,PREVENCION,CONTROL YPROBABLE CURACION HASTA EN FORMAS AGRESIVAS.............

Opinión PúblicaPesimista..........

Factores emocionalesPrejuiciosRetardo en el tratamiento Nociones preconcebidas por parte de médicos, familiares y amigos.

“ To him who devotes his life to sciencie,

nothing can give more happiness than

increasing the number of discoveries, but

his cup of joy is full when the results of his

studies inmediately find practical

applications”

Louis Pasteur

Historia de Biotecnologia50 ANIVERSARIO DE DNA

Farmacogenómica

1950. Descubrimiento de la estructura del DNA. Watson y Crick.1960. Código genético, demostrándose cómo la secuencia de bases de DNA

1970. Insercion genes foráneos en bacterias y tecnología para secuenciar de manera eficiente y rápida el DNA.

1975. Producción de anticuerpos monoclonales. 1977. Primera proteína humana obtenida en un microorganismo fue somatostatina

1982. Se comercializa el primer fármaco desarrollado mediante tecnología de DNA recombinante fue la insulina humana.

1986. Desarrollo de la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) . 1990. Introducción en clínica de medicamentos biotecnológicos.

Versuche über Pflanzen-Hybriden von Gregor Mendel. Brun.4,3-47, 1866

Gregor Mendel. 1866

Leyes y “factores“ de la herencia.

Experimentos en hibridizacion con plantas

Buscando anticuerpos monoclonales

Paul ErlichPremio Nobel . 1908

“Magic Bullet”

Estructura del DNAWatson y Crick. 1953

Cristalografía Rx. RosalindFranklin. 1950

Doble HéliceCeremonia de Premios Nobel. Suecia. 1962

EXPLICA FACILMENTE

• MUTACION, VARIACION• CAMBIOS, EVOLUCION• DIVERSIDAD DE ESPECIES• HERENCIA

Polimerasa Chain Reaction 1990PCR

1. Amplifica secuencia de DNA y RNA

2. Identifica mutaciones puntuales en genes específicos

3. Análisis pequeñas muestras4. Util en medicina forense ,

genética e infecciosaKarry. Mullis. 1993. Premio Nobel

Ingenieria Genética y DNA recombinante

Stanley CohenPremio Nobel. 1986

)Cesar MielsteinPremio Nobel. 1984

Medicamentos disponibles por DNA recombinante

rG-CSF Filgrastim, rG-CSF Lenograstim, rGM-CSF Molgramostim

 Neutropenias post-quimioterapia

rEPO Eritropoyetina  Díalisis , IRC prediálisis, Anemia postquimio

Interferon alfa 2a Interferon alfa 2b  Hepatitis C

Interferon beta Esclerosis múltiple

Interleukina-2 Carcinoma renal metastásicp 

Factor VIIr Factor VIIIr  Hemofilia

TPA  Trombolisis post-infarto

Hormonas  Insulina, Hormona de crecimiento, FSF

Vacunas  Hepatitis B

AGENTE IDEAL

anticancer

La terapia ideal debe atacar solo a las celulas

neoplasicas

Beneficio Sobrevida

Alta actividad antitumoral

Control de Sintomas

Mejoria QoL

No toxicidad irreversible

No efectos sec. corto plazo

Administracion conveniente

Costo-efectividad

Terapia anticancer “ideal”

Terapia Blanco

1. Características especificas de las células

2. Diferencias entre célula normal y cáncer

1. Terapia dirigida

2. Disminuir efectos secundarios

Componentes internos de la célula– Pequeñas moléculas (TK)

Receptores en la superficie de la célula– Anticuerpos moleculares (MoAb)

Vasos sanguíneos– Terapia antiangiogenica (VEGF)

Terapia Blanco

Anticuerpos Monoclonales(desarrollo histórico)

Dr. Luis Miguel Zetina ToacheUnidad de Hemato-Oncología

Hospital RooseveltGuatemala

Fabricacion de Aps. Monoclonales

Hipoxantina Guanina fosforibosil transferasa

PEG

HipoxantinaAminopterinaTimidina

Linfos B ( HGPRT+)SV corta :7d

HIBRIDOMA

Ovarian cancer ascitic fluid

Antigen

HER-2EGRFVEGF

Inmortales

Anticuerpos monoclonales(tipos)

DesnudosRadio Conjugados

Inmunotoxinas

Lista completa de nomenclaturaAps. Monoclonales

Prefijo Blanco Fuente Sufijovaria -ci(r)- cardiovascular -u- humano mab

-co(l)-colonic tumor -o- raton (murino)

-me(l)-melanoma -a- rata

-ma(r)-mammary tumor -e- hamster

-go(t)-testicular tumor -i- primate

-go(v)-ovarian tumor -xi- quimerico

-pr(o)-prostate tumor -zu- humanizado

-tu(m)-miscellaneous tumor

-mu- humano

Anticuerpos MonoclonalesTerminología

• MURINO: “monomab”• QUIMERICO: “ximab”• HUMANIZADO: “zumab”• HUMANO: “mumab”

Aps Monoclonalestipos

• Murino: Aps de ratón. Móléculas extrañas. Reacciones alérgicas serias. Aps neutralizantes. HAMA Human Anti Mouse Antibodies.

• Quiméricos: (Tifón y equidna: cabeza de león, cuerpo de cabra y cola de serpiente). Mantiene regiones variables murinas, acopladas a regiones constantes humanas.

• Humanizados: Contiene sólo regiones Hipervariables de ApMo. Murino original.

• Humanos: Estructura de ApsMo Ig G2 completa humana

Herceptin® (trastuzumab): Anticuerpo monoclonal humanizado

anti-HER2

• Alta afinidad (Kd=0.1nM) y especificidad

• 95% humano, 5% murino– potencial de

inmunogenicidad disminuído

Ejemplos de nomenclatura• Abciximab: Aps contra agregacion plaquetaria ab- + -ci(r)- + -xi- + -mab Anticuerpo monoclonal quimerico sistema cardiovascular

• Trastuzumab: Aps contra Her-2 en cancer de mama tras- + -tu(m)- + -zu- + -mab Anticuerpo monoclonal humanizado contra tumor miscelaneo

• Bevacizumab: Aps contra VEGF en cancer de colon Beva- + -ci(r)- + -zu- + -mab Anticuerpo monoclonal humanizado sistema cardiovascular

• Rituximab: Aps contra CD 20 en linfomas no hodgkin Ri- + -tu(m)- + -zu- + -mab Anticuerpo Monoclonal quimerico contra tumor miscelaneo

• Panitumumab: APs contra EGFR en Ca. colon Pani- + -tu(m)- + -mu- + -mab Anticuerpo Monoclonal humano contra tumor miscelaneo

Aps MonoclonalesAprobados por FDA

Anticuerpo  MarcaRegistrada

FechaAprobacion

Tipo Blanco Tratamiento

Alemtuzumab MabCampth 2001 Humanizado CD 52 LLC

Bevacizumab Avastin 2004 Humanizado VEGF Ca. Colon

Cetuximab Erbitux 2004 Quimerico EGFR Colon, CyC

Trastuzumab Herceptin 1998 Humanizado HER-2 Ca. mama

Rituximab Mabthera 1997 Quimerico CD 20 No-Hodgkin

Panitumumab Vectibix 2006 Humano EGFR Ca. colon

Tositumomab Bexxar 2003 Murino CD 20 No-Hodgkin

Gemtuzumab ozogamicin

Mylotarg 2006 Humanizado CD 20 LMA

Aps MonoclonalesAprobados por FDA

Anticuerpo  MarcaRegistrada

FechaAprobacion

Tipo Blanco Tratamiento

Abciximab ReoPro 1994 Quimerico Gly IIb/IIIa Cardiovasc.

Adalimumab Humira 2002 Humano TNF a Auto inmune

Basiliximab Simulect 1998 Quimerico IL-2 receptor Trasplante

Ranibizumab Lucentis 2006 Humanizado VEGF Deg.macular

Infliximab Remicade 1998 Quimerico TNF a Auto inmune

Muromonab Orthoclone 1986 Murino Tcel CD 3 Trasplante

Omalizumab Xolair 2004 Humanizado IgE Asma

Efalizumab Raptiva 2002 Humanizado CD 11ª Psoriasis

Palivizumab Synagis 1998 Humanizado Epitope VSR VSR

Eculizumab Soliris 2007 Humanizado Comp C5 HPN

APLICACIONES DE LOS ANTICUERPOS MONOCLONALES

1.- Investigación biomédicaIdentificación y clonaje de genes

Identificación y aislamiento de proteínas Activación de enzimas

Arquitectura molecular, morfogénesis

2.- DiagnósticoHormonas, vitaminas, citocinas, factores tisulares, etc.

Monitorización de drogas Enfermedades infecciosas, microbiología

Alergia Hematología

Trazadores de tumores e infartos de miocardio Inmunoescintografía

Aplicaciones forenses Técnicas (ELISA, EIA, citometría, inmunohistoquímica, inmufluorescencia, etc.)

3.- Catálisis4.- Biosensores

5.- TerapiaEnfermedades autoinmunes

Trasplantes (órganos, médula ósea) Enfermedades infecciosas (virales, bacterianas y parasitarias)

Cáncer·

6.- Otras aplicaciones:Degradación del colesterol Modulación de hormonas Modulación de receptores

Reversión de sobredosis de drogas

Table 2. Strategies for In Vivo Use of Monoclonal Antibodies as Anticancer Therapy

Antibody AloneComplement mediated cytotoxicity (CMC)Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC)Regulatory (ligand/receptor) interactionsAnti-idiotype vaccine

ImmunoconjugatesRadiolabeled AntibodiesImmunotoxinsChemotherapy-Antibody ConjugatesCytokine ImmunoconjugatesCellular Immunoconjugates

mabthera

activadaB cell

activadaB cell

plasma cellplasma cell

immad.B cell

immad.B cell madura

B cel

maduraB cel

pre-B celpre-B cel

Cel.troncoCel.tronco

pre-B celpre-B celpre-B cellpre-B cell

pre-precel. B

pre-precel. B

Linfomas cel. BCel.precursorasleucemias

mielomamúltiple

CD 19

TDT

CD 21

CD 38

CD 20 CD 22

Diferenciación cel. By marcadores de sup.

Binding of Herceptin® to HER2

Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344:783-792

Rates and Durations of Responses

HERA (Randomization after chemotherapy)

Arm A No Herceptin

Arm B

Arm C

(1 yr)

(2 yr)

Only Arms 1 and 2 analyzed in this interim analysisn = 3,307, median follow-up ~ 1 year

HERA TrialHerceptin

ONCOMEDICA, ISTHMIAN MEDICAL RESEARH. GUATEMALA Investigador Principal. Dr. Luis M. Zetina Toache. El Pilar

87%85%

67%

75%

N EventsACT 1679 261ACTH 1672 134

%

HR=0.48, 2P=3x10-12

ACTH

ACT

Years From Randomization

Combined Analysis for DFS of NSABP B-31 / NCCTG – N9831

Novel triple combo provides added benefit in advanced breast cancer. CHAT report. Zetina,L. Otero D, Huggis R, et al

Meeting report . ESMO. Istambul. European Society of Medical Oncology

Inpharma Weekly. (1559):15-16, October 14, 2006.

Abstract: The addition of capecitabine [Xeloda] to the combination of trastuzumab [Herceptin] and docetaxel [Taxotere] provides women with HER2-positive advanced breast cancer substantial benefits, according to late-breaking data presented at the 31st Congress of the European Society for Medical Oncology (ESMO) [Istanbul, Turkey; September-October, 2006]. The novel triple combination therapy significantly increased the median time to progression, compared with trastuzumab plus docetaxel alone; these results provide the first evidence to support the addition of a third chemotherapeutic agent to the most frequently used first-line regimen of trastuzumab and a taxane, and paths the way for further investigations into triple combination therapies.

Copyright 2006 Adis Data Information BV

CHAT study

R

HER2, human epidermal growth factor receptor 2; LABC, locally advanced breast cancer; MBC, metastatic breast cancer; FISH, fluorescence in situ hybridisation; IHC, immunohistochemistry; R, randomisation; PD, progressive disease; H, trastuzumab; T, docetaxel; X, capecitabine

1st-line therapy for HER2-positive MBC or LABC (majority MBC)

T: 100 mg/m2 q3w

T: 75 mg/m2 q3w

X: 950 mg/m2 bid Days 1-14 q3w

H: 8 mg/kg loading dose → 6 mg/kg q3w

H: 8 mg/kg loading dose → 6 mg/kg q3wUntilPD

UntilPD

HER2-positiveMBC / LABC

(FISH+ and / or IHC 3+)

(n=225)

Time to progression

Probability 1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

13.8 18.2

HTXHT

5568

0.697 0.0450.488, 0.995

p valueHR 95% CIEvents

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Months from randomisation

HR, hazard ratio; CI, confidence interval

Overall survival

HTXHT

2530

0.82 0.4591.39, 0.48

p valueHR 95% CIEvents

Probability 1.0

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50Months from randomisation

HR, hazard ratio; CI, confidence interval

Participating countries

Brazil

Australia

Poland

Finland

Spain

Sweden

GreeceItalyFrance

UKCanada

Mexico

Guatemala

Costa Rica Panama

Acknowledgements

France

David Coeffic

Veronique Dieras

Pierre Kerbrat

Xavier Pivot

Veronique Tillet-Lenoir

Patrice Viens

Finland

Seppo Pryhönen

Greece

Vassilios Georgoulias

Haralambos Kalofonos

Dimosthenis Skarlos

Guatemala

Luis Miguel Zetina Toache

Italy

Mario Bari

Andrea Bonetti

Armando Santoro

Mexico

Cesar Gonzales

Flavia Morales-Vasquez

Tirzo Suarez

Panama

Juan Carlos Alcedo

Poland

Jacek Jassem

Spain

Antonio Antón

Miguel Angel Segui

José Baselga

Serafin Morales

Australia

Richard Bell

Jane Beith

Guy Van Hazel

Ken Pittman

Michael M Slancar

Guy Toner

Brazil

Maria de Fátima Dias Guai

José Luiz Pedrini

Artur Malzyner

Canada

Stanley Gertler

Costa Rica

Douglas Otero

Sweden

Inger Andreasson

Lena Malmberg

UK

John Le Vay

Andreas Makris

Timothy Perren

Christopher Price

Peter Simmonds

Denis Talbot

FDA Approval

BEVACIZUMAB used in combination with intravenous 5-FU–based chemotherapy, is indicated for first-line treatment of patients with metastatic carcinoma of the colon or rectum.

Phase III study ongoing: XELOX ± bevacizumab vs FOLFOX4 ± bevacizumab (NO16966C)

Factorial study 2 x 2

Previously untreated metastatic CRC

(n=1920)

Bevacizumab 5 mg/kg every 2 weeks (n=330)

Placebo (n=330)

Bevacizumab 7,5 mg/kg every 3

weeks (n=330)

Placebo (n=330)

FOLFOX4 (n=300)

XELOX (n=300)

PRO

PRO

PRO

PRO

Primary endpoints

Time to progression with XELOX (± bevacizumab) equivalent to FOLFOX4 (± bevacizumab)

Time to progression with bevacizumab + XELOX/FOLFOX superior to XELOX/FOLFOX+placebo

Cassidy J.; ESMO 2006; Saltz LB ASCO GI 2007

Dr. Luis M. Zetina TIMR Guatemala . PI. 16 ptes.

Ongoing phase III trial of XELOX ± Avastin vs FOLFOX4 ± Avastin (NO16966C): preliminary data

The study met both primary endpoints:XELOX = FOLFOX4

as similar activity in terms of PFS – Bevacizumab +

XELOX or FOLFOX4 significantly improved PFS compared with chemotherapy alone

No new safety signals related to Bevacizumab have been reported

Cassidy J. ESMO 2006 ; Saltz LB ASCOGI 2007

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

HR = 0.70 [ 97.5% CI 0.58–0.83 ]

p < 0.0001

XELOX / FOLFOX + bevacizumab 289 events

XELOX / FOLFOX + placebo 347 events

PFS estimate

0 5 10 15 20 25

8.5 11.5

MLA

55 YEARS-OLD WOMANRECTAL ADENOCARCINOMADIC 12; 2004

CT SCANJAN 22; 2005

CT SCANAUG 22, 2005

TREATMENT. NO RADIOTHERAPYXELOX + BEVACIZUMAB

JUL 9; 2005PATH0LOGYNEGATIVE

JUN 05; 2006SMALL HEPATIC PROGESSION

MLA

TREATMENT CETUXIMAB + IFL

METASTASECTOMY?

MLAAG 21, 2006

Protocolos actuales

Genentech AVF3694g: A multicenter, phase III, randomized, placebo-controlled trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy regimens in subjects with previously untreated metastatic breast cancer

TRIAL S.A: Dr. Luis M. Zetina T. Principal Investigator recruitment 8 ptes on going… Close: Dec. 2007.

La Cargade Metástasis óseas

DOLOR

CompresiónMedularAnemia

Hipercalcemia

Fracturas

Discapacidad

Estructura de los bifosfonatos

GENERICO

CH3

HO

N

=

OOH

OHP

P

=

O

OH

OH

CI

=

OOH

OHP

P

=

O

OH

OHCI

Ibandronato (i.v. + oral)Acido Zoledronico (i.v.)

Clodronato (oral + i.v)

N N

HO

=

OOH

OHP

P

=

O

OH

OH

H2N

=

OOH

OHP

P

=

O

OH

OHHO

Pamidronato (i.v.)

R2

=

OOH

OHP

P=

O

OH

OHR1

Pirofosfato hidroxiapatita

R2: potenciaR1: fijacion c

O-P-O-P-O

Participating countries

Argentina

Australia

Belgium

Brazil

Canada

Chile

France

Germany

Greece

Guatemala

Further information on the metastatic bone pain trials is also available @ www.bonepain.com or by calling 1-877-860-BONE (1-877-860-2663)

Hungary

Mexico

Panama

Poland

Puerto Rico

Russia

Switzerland

UK

USA

Otros estudios

ToGA study - A Study of Herceptin (Trastuzumab) in Combination With Chemotherapy Compared With Chemotherapy Alone in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric Cancer. IMR. Guatemala. 3 ptes. Status: recruiting

Erlotinib (Tarceva) in non stage IIIb-IV non small cell lung disease free survival and QoL. 5 ptes. TRIAL.S:A

status: Closed

FACT (faslodex and combination treatment) with arimidex in first relapsed breast cancer. Hormono positve. Status: recruiting

Panitumub in Advaced colon cancer failure to complete remision with chemotherapy and bevacizumab. Status: recruiting

Nuevas armas

Aldara (imiquimod)Sutent /Sunitinib)SorafenibRevlimidVelcade

Ca. BasocelularCa. RenalRenal avanzadoMielodisplasiaMieloma Multiple

Nuevas Terapias Blanco en Oncologia

MetastasesInhibitors

EGFRinhibitors

HIFinhibitor MEK

inhibitors

mTORinhibitors

HDACInhibitors

Kinesins

FarnesylTransferaseInhibitors

Anti-Angiogenesis

Rafinhibitor

Srcinhibitor

IGF-1Rinhibitors

Cell Cycleinhibitors

Proteasomeinhibitor

Aurora Kinaseinhibitor

Mdm2inhibitor

Tubulin-interacting

agents

MUC-1Directed

antibodies

HER2-Rinhibitors

Pro-apoptoticdrugs

HSP90inhibitors

Death Receptors

Radiotherapy

Hormonal therapy Chemotherapy

Biologicaltherapies Herceptin®

TarcevaTM

AvastinTM

OmnitargTM

Tumour type

Disease stageMolecular phenotype

Tumour genotype

Treatment

Molecular characterisation will enable more individualised treatment

Tolerability

Patient’s preferences

Impact on QoL

Efficacy

Convenience

Factors driving treatment decisions

Age

Performance status

Patient history

Patient preference

Comorbiditiese.g. diabetes, impaired

cardiac function

Sites Pace ofrelapse

Previoustherapy

Fitness

Cardiacfunction

Renal/hepaticfunction

Patient characteristicsinfluence treatment decisions