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Un metodo para predecir el numero depotenciales de accion producidos por el modelo

clasico de Hodgkin Huxley cuando la corriente

aplicada es constante

Ricarda Huerta Garca

2004

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Captulo 1

Antecedentes

La gran mayora de las celulas nerviosas generan una serie de breves pulsosde voltaje como respuesta a un estmulo. Estos pulsos se llaman potencialesde accion o espigas, son originados cerca del cuerpo de la celula y se propagana lo largo del axon a una velocidad y amplitud constante.

En una neurona como la de la figura 1.1 se pueden distinguir los siguientessubsistemas funcionales: axones y dendritas.

Dendritas: transmiten los potenciales de accion desde las neuronas ady-acentes hacia el cuerpo celular.

Axon: transitan los impulsos nerviosos o potenciales de accion desde elcuerpo celular hacia la siguiente celula.

El soma es simplemente el cuerpo celular de las neuronas.

Hay diferentes formas de potenciales de accion, lo que tienen en comuntodos, es el efectotodo o nadaen la depolarizacion de su membrana. Es decir,si el voltaje no excede un valor particular llamado umbral, no se iniciara al-guna espiga y el potencial regresara a su nivel de reposo. Si umbral de voltajees excedido, la membrana realizara una trayectoria del voltaje que refleja laspropiedades de la membrana pero no las del impulso.

Solo una pequena fraccion de neuronas son incapaces bajo condicionesfisiologicas de generar potenciales de accion.

Los mecanismos ionicos que subrayan la iniciacion y propagacion de po-tenciales de accion en el tejido nervioso fueron elucidados en el axon gigantede calamarpor un gran numero de investigadores, el trabajo mas notable se

atribuye a Hodgkin y Huxley [4] en Cambridge, Inglaterra (1952). El modelo

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Figura 1.1: Grafica que muestra a grandes rasgos, la estructura fsica de unaneurona.

cuantitativo de Hodgkin y Huxley (H-H) representa uno de los mas grandes

de la biofsica celular y, ha sido muy influyente en habilitar una gran clasede fenomenos de membrana para que sean analizados y modelados en termi-nos de variables simples. Hoy en da, un gran numero de artculos y librosdescriben a detalle varios aspectos del modelo de H-H. En este captulo, semostraran algunos detalles del modelo de Hodgkin y Huxley.

1.1. El modelo de Hodgkin y Huxley

Hodgkin y Huxley relizaron sus analisis en el axon gigante de calamarpues este tiene un diametro de medio milmetro, el cual se puede considerar

gigante comparado con otros axones (un axon tpico tiene un diametro 1000veces menor).La membrana celular tiene asociada una capacitancia electrica, se sabe

que la membrana celular separa soluciones de diferentes concentracionesionicas, por tanto, hay una diferencia de potencial entre el interior y el ex-terior de la celula. Una mayor concentracion de K en el interior que en elexterior, y lo opuesto para el Na. Hasta 1940 no haba forma de medir elpotencial directamente.

Ademas de la naturaleza de los cambios de la membrana que ocurrandurante un potencial de accion, se requirieron dos importantes tecnicas ex-perimentales.

Space Clamp: Consiste en mantener una distribucion espacial uniforme

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del voltaje de membrana, sobre la region de la celula donde se intentamedir la corriente de la membrana. Para lograr esto introdujeron unalambre delgado de plata a lo largo del axon, para simular lo ocurridocon un parche de membrana.

Voltage Clamp: Consiste en permitir al potencial de membrana man-tenerse en un nivel de voltaje deseado.

Ademas, se tena que encontrar un medio para identificar las contribu-ciones individuales de las diferentes especies de iones. Demostraron que el Nay K hacen importantes contribuciones a las corrientes ionicas. Ellos predi-

jeron y probaron que la amplitud del potencial de accion depende de laconcentracion externa de sodio.

H-H manipularon las concentraciones ionicas en el axon y en su medioambiente. Eliminaron el sodio, entonces la corriente de sodio, INa llego aser despreciable y as la corriente de potasio, IK pudo ser medida directa-

mente. INa pudo ser medida sosteniendo IK de su respuesta normal. Conesto H-H fueron capaces de probar que hay dos componentes i onicas mayoresINa e IK. Este bloqueo de corrientes se puede hacer con el uso de agentesfarmacologicos.

1.2. El Modelo Matematico

La hipotesis que Hodgkin y Huxley se propusieron probar era la siguiente:la membrana tiene canalesque permiten el paso de iones en la direcci on quedetermine su potencial electroqumico. Este movimiento ionico produce cor-

rientes electricas y produce el cambio conocido como potencial de accion, quese debe a un aumento en la conductancia al ion sodio (GNa) que le permiteentrar a la celula haciendo positivo el interior, lo que a su vez aumenta laGNa aun mas. Esa conductancia tambien cambia como funcion del tiempoy empieza a disminuir aproximadamente hacia el maximo del potencial deaccion, por lo que GNa depende del voltaje, es decir, GNa = F(t, V). Si-multaneamente, la conductancia a los iones potasio tambien esta cambiandocomo funcion del voltaje y del tiempo y, por lo tanto, GK = F(t, V). As,el problema a resolver era: cual es la funcion del voltaje y del tiempo quedescribe las conductancias GNa y GK?.

El modelo de Hodgkin y Huxley se basa en la idea de que las propiedadeselectricas de un segmento de membrana nerviosa puede ser modelado con un

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Figura 1.2: Circuito electrico equivalente propuesto por Hodgkin y Huxleypara un pequeno segmento de axon gigante de calamar.

circuito equivalente de la forma mostrada en la figura 1.2. En el circuitoequivalente, las corrientes que fluyen a traves de la membrana tiene doscomponentes mayores, una asociada con la carga de la capacitancia de lamembrana y una asociada con el movimiento de tipos especficos de ionesatravesando la membrana. La corriente ionica, ademas es subdividida en tresdistintas componentes, una corriente de sodio INa, una corriente de potasio

IK, y una pequena corriente de escapeILcompuesta principalmente por ionesde cloro.

Usando las Leyes de Kirchoff, el comportamiento del circuito electricoequivalente puede ser descrito por la ecuacion diferencial

Iext= Iion+CmdV(t)

dt (1.1)

dondeIextes la corriente externa aplicada (la corriente total de la membrana);Cmes la capacitancia de la membrana; Vmes el potencial de membrana (po-tencial intracelular);Iiones la corriente ionica neta a traves de la membrana.

La corriente externa Iext

tiende a depolarizarla celula (se hace a Vm

maspositiva), mientras que la corriente Iion tiende a hiperpolarizar la celula (se

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hace aVmmas negativa). La corriente Iiones la suma de la corriente de sodioINa , una corriente de potasio IKy la corriente de escape IL.

Iion=INa +IK+ IL (1.2)

Cada corriente ionica individual Ii se relaciona con la conduccion del poten-cial por la ley de OhmIi= Gi(Vm Vi) (1.3)

Cada corriente ionica Ii tiene asociado un valor de la conductancia Gi(conductancia es el reciproco de la resistencia, Gi =

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Ri), la conductancia se

relaciona con la permeabilidad de la membrana para cada ion; y un potencialde equilbrioVi (es el potencial para el cual la corriente ionica neta que fluyea traves de la membrana es cero). Este potencial Viesta dado por la ecuacionde Nerts. Entonces

Iion= GNa(Vm VNa) +GK(Vm VK) +GL(Vm VL) (1.4)

Para explicar sus datos experimentales H-H postularon que GNa y GKcambiaban dinamicamente como una funcion del voltaje de membrana. Ac-tualmente, nosostros sabemos que las bases para esta dependencia del voltajepueden ser trazo de las propiedades biofsicas de los canalesde membrana quecontrolan el flujo de iones a traves de la membrana. Es importante recordarque en la epoca de H-H no se saba mucho acerca de estos canales.

En el modelo original H-H proponan que cada canal individual puedeser pensado conteniendo pequenas compuertas fsicas que regulan el flujo deiones a traves del canal. Una compuerta individual puede tener uno de losdos estados permisivo o no permisivo. Cuando todas las compuertas de un

canal particular estan en estado permisivo, los iones pueden pasar a travesdel canal, entonces el canal estaabierto. Si alguna de las compuertas esta enestado no permisivo, los iones no pueden fluir y el canal esta cerrado.

La dependencia del voltaje de las conductancias ionicas se introduce enel modelo de H-H suponiendo que la probabilidad de que una compuertaindividual este en estado permisivo o no permisivo depende del valor delvoltaje de membrana. Si consideramos compuertas de un tipo particular,podemos definir pi como la probabilidad de que una compuerta individualeste en el estado permisivo. Si consideramos un gran numero de canalesen lugar de un solo canal, se puede interpretar a pi como la fraccion decompuertas de una gran poblacion que estan en estado permisivo y (1 p

i)

como la fraccionen el estado no permisivo.

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La transicion entre los estados permisivo y no permisivo en el modelo deH-H obedece la ecuacion diferencial

dpi

dt =i(V)(1pi) i(V)pi (1.5)

dondei(V) y i(V) sonconstantes de proporciondependientes del volta-je, las cuales describen las razones de transicion de los estados no permisivoa permisivo y permisivo a no permisivo respectivamente. Dicho de otraforma, la ecuacion 1.5 corresponde al siguiente esquema:

pii 1pi y pi

i 1 pi (1.6)

i especifca cuanta transicion ocurre entre el estado cerrado y el estadoabierto; i expresa el numero de transiciones del estado abierto al estadocerrado.

La clave del modelo de H-H fue la descripcion cuantitativa de la de-pendencia del voltaje de las constantes de proporcion. En lugar de usar lasconstantes de proporcion i y i, se usaran pi y i en la ecuacion 1.5.

Si el voltaje de membrana Vm es mantenido fijo para algun valor V,entonces la fraccion de compuertas en estado permisivo, eventualmente al-canzara un valor estacionario (es decir dpi

dt= 0) cuando t , dado por

pi(V) = i(V)

i(V) +i(V) (1.7)

El trancurso de tiempo para alcanzar este valor de equilibrio, esta descritopor una constante dada por

i(V) = 1

i(V) +i(V) (1.8)

Podemos escribir la ecuacion 1.5 en terminos de pi y i.

dpi

dt =

pi pii

(1.9)

Cuando un canal individual esta abierto contribuye un poco a la conduc-tancia total. La conductancia es proporcional al numero de canales en estadoabierto, los cuales a su vez, son proporcionales a la probabilidad de que lascompuertas asociadas esten en estado permisivo. As, la conductancia total

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Gj debido a los canales de tipo j, con compuertas de tipo i, es proporcionalal producto de las probabilidades de compuertas individuales pi:

Gj =Gji

pi (1.10)

dondeGj es una constante de normalizacion que determina maxima con-ductancia posible cuando todos los canales estan abiertos.

Las ecuaciones 1.5 - 1.10 estan en notacion generalizada. En la seccionsiguiente, siguiendo la notacion estandar del modelo de H-H, se cambiara auna notacion conveniente, donde el nombre de la variable es el mismo que eldel tipo de compuerta.

1.3. Caracterizando la conductancia al pota-

sio

Una de las propiedades mas sorprendentes de la membrana de calamares la estrecha relacion entre la conductancia y el potencial de membrana,esta relacion es reflejada en la dependencia del voltaje sobre las constantesde proporcion.

Como llegaron a determinar H-H esta dependencia? Como determinaronla conductancia al sodio y al potasio? Para responder a estas preguntas, nece-sitamos conocer los experimentos Voltage Clamp realizados por H-H. Paraestudiar la conductancia al potasio solamemte, H-H reemplazaron el sodiode la solucion externa por un ion impermeable, casi eliminando la mayorcontribucion de Na a la medicion de las corrientes. Para diferentes valores

del voltaje se obtuvieron graficas de la conductancia al potasio. La tendenciaobvia en los datos es que al incrementar el voltaje se incrementa la conduc-tancia, vea la figura 1.3. Una segunda tendencia mas sutl, es que la elevacionde la conductancia es mas rapida cuando se incrementa la depolarizacion.

Hodgkin y Huxley postularon la existencia de una partcula de activaciondel potasio n, que obedece la ecuacion 1.5, es decir

dn

dt =n(V)(1 n) n(V)n (1.11)

En estos experimentos el potencial de membrana empieza en el estado dereposo (V

m= 0), entonces tan rapido como es posible V

mes elevado a un

nuevo potencial fijo Vc.

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Figura 1.3: Graficas de la conductancia al Potasio GK, para diferentes val-ores de fijacion de voltaje (Voltage Clamp) con canales de Sodio bloqueados.Respuestas a los valores de voltaje fijo de: 20, 40, 60, 100, 120 mV.

Renombrando la ecuacion 1.7 cuando Vm= 0, la variablen tiene un valoren reposo

n(0) = n(0)

n(0) +n(0) (1.12)

CuandoVm es fijado a Vc, la variable n alcanzara un estado estacionariodado por

n(Vc) = n(Vc)

n(Vc) +n(Vc) (1.13)

La evolucion de la conductancia al potasio, dictada por la ecuacion 1.9, conn= pi, es

n(t) =n(Vc) [n(Vc) n(0)] expt

n(Vc) (1.14)

donde

n(Vc) = 1

n(Vc) +n(Vc) (1.15)

La ecuacion 1.14 describe el transcurso de ncomo respuesta a un cambioen el voltaje. Puesto que ntoma valores entre 0 y 1, n debe ser multiplicadapor una constante de normalizacion G

K. Hodgkin y Huxley hicieron que un

transcurso sigmoidal (con forma de s) fuera generado si consideraban que

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Figura 1.4: Graficas de la conductancia al Sodio GNa, para diferentes valoresde fijacion de voltaje (Voltage Clamp) con canales de Potasio bloqueados.Respuestas a los valores de voltaje fijo de: 20, 40, 60, 100, 120 mV.

la conductancia es proporcional a una potencia p de n, ademas, de 1.10,GK = GKn

p . De esta manera, se ajustaron los datos de la conductancia auna curva de ajuste. Luego, H-H determinaron que un ajuste razonable delos datos de la conductancia al potasio debera ser obtenido usando p = 4.As, se obtuvo que una descripcion de la conductancia al potasio esta dadapor

GK=GKn4 (1.16)

1.4. Caracterizando la conductancia al sodio

Hay una diferencia cualitativa entre los cambios de las conductancias alNa y K observados en el axon de calamar bajo condiciones de voltaje fijo.La conductancia al potasio es sostenida mientras es mantenido el voltaje.El cambio en la conductancia al sodio es transitoria y s olo dura unos pocosmilisegundos.

Como se puede notar en la figura 1.4, la dinamica de la conductanciaal sodio es mas compleja. Para ajustar el comportamiento cinetico de lacorriente de sodio, H-H tuvieron que postular la existencia de una partcula

de activacion del sodio m, as como, una partcula de inactivacion h. Las

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partculas m y h son numeros adimensionales entre 0 y 1. Formalmente, elcambio temporal de estas partculas esta descrito por

dm

dt =m(V)(1m) m(V)m (1.17)

y

dh

dt =h(V)(1 h) m(V)h (1.18)

Usando la misma estrategia que para la conductancia al potasio, H-Hllegaron a una descripcion para la conductancia al sodio dada por

GNa = GNam3h (1.19)

1.5. Parametrizando las constantes de pro-

porcion

De lo visto en la secciones anteriores, Hodgkin y Huxley fueron capaces dedeterminar los valores estacionarios de la conductancia n(Vc) y la constantede tiempon(Vc) como funcion del voltaje. Los valoresn(Vc) yn(Vc) puedenser encontrados con

n(V) =n(V)

n(V) (1.20)

y

n(V) =1 n(V)

n(V) (1.21)

Hodgkin y Huxley aproximaron la dependencia del voltaje de las con-stantes de proporcion por

n(V) = 10 V

100[exp10V1] (1.22)

y

n(V) = 0,125

expV80

(1.23)

donde V es el potencial de membrana relativo al potencial en reposo delaxon.

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Figura 1.5: Constantes de tiempo como funcion del potencial de membranaV para la activacion de potasio n, la activacion e inactivacion del sodio myh, respectivamente.

Analogamente, se determinaron las constantes de proporcion que gobier-nan las variables de activacion e inactivacion del sodio dadas por

m(V) = 25 V

10[exp25V10 1]

(1.24)

m(V) =

4

expV18 (1.25)

h(V) = 0,07

expV

20

(1.26)

y

h(V) = 1

exp30V10 +1

(1.27)

Las constantes de tiempo y las variables estacionarias asociadas son grafi-cadas como funcion del voltaje. Vea las figuras 1.6 y 1.5.

Las variables de activacion del potasio n y activacion e inactivacion delsodiom y h son graficadas como funcion del tiempo. Vea la figura1.7.

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Figura 1.6: Estados estacionarios como funcion del potencial de membranaV para la activacion de potasio n, la activacion e inactivacion del sodio myh, respectivamente.

Figura 1.7: Dinamica de las variables de compuerta como funcion del tiempo.

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1.6. Modelo completo

En la mayora de la membranas biologicas, la membrana axonal contieneuna conductancia de escape GL, la cual no depende del voltaje aplicado ypermanece constante todo el tiempo.

Ahora, podemos escribir una ecuacion para todas las corrientes que fluyena traves de la membrana axonal en el modelo de Hodgkin-Huxley con no-tacion estandar

CmdV

dt =Iext

GNam

3h(VVNa) + GKn4(VVK) + GL(VVL)

(1.28)

donde

dn

dt =n(V)(1 n) n(V)n (1.29)

dm

dt =m(V)(1m) m(V)m (1.30)

dh

dt =h(V)(1 h) h(V)h (1.31)

Iextes la corriente inyectada va un electrodo intracelular. Las ecuaciones1.28 - 1.31 constituyen el modelo clasico de Hodgkin-Huxley.

Por este trabajo, H-H obtuvieron el premio Nobel de Fisiologa en 1963y abrieron un gran horizonte de investigacion en el que todava se trabajaintensamente.

1.7. Generacion de potenciales de accion

Como hemos visto, la forma del modelo de Hodgkin-Huxley y los val-ores de los parametros del modelo, fueron empricamente determinados dedatos obtenidos de experimentos de fijacion de corriente (Voltage Clamp).No hubo una garanta a prioride que el modelo sera exitoso al predecir elcomportamiento del axon de calamar bajo otras condiciones experimentales.Debio ser muy satisfactorio para H-H, ver que su modelo produjo potencialesde accion realsticos cuando ellos simularon numericamente la respuesta a

inyeccion de corriente.

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Explicaremos brevemente como este modelo reproduce los eventos de lamembrana que causan la iniciacion y propagacion de potenciales de acciontodo o nada.

Uno de los aspectos mas notables de la membrana axonal, es su respues-ta de dos maneras a breves pulsos de corriente. Si la amplitud del pulso

esta abajo de un umbral dado, la membrana se depolarizara ligeramentepero regresara al potencial en reposo de la membrana, en cambio, para unamayor amplitud de corriente, se inducira un potencial de accion.

La corriente inyectada carga la capacitancia de la membrana depolar-izandola, es decir, haciendo mas positiva la membrana. La depolarizaciontiene el efecto de incrementar ligeramente m y n, es decir, incrementar laactivacion del sodio y el potasio, pero de decrecer h, esto es, decrecer la in-activacion del sodio, as, la conductancia al sodio GNa se incrementara unpoco. Como la membrana esta depolarizada, la conduccion del potencial parala corriente de potasio V VK es tambien incrementada. El incremento de

IK excede el incremento de INa debido al decrecimiento de GNa y toda lacorriente es externa. As, el potencial de membrana se disparara ligeramentey regresara al potencial en reposo Vm.

Si la amplitud del pulso de corriente es incrementado ligeramente, la depo-larizacion alcanzara un punto donde la cantidad de INagenerada, excedera lacantidad de IK. En este punto, el voltaje de membrana sufre una reaccionfuera de serie: la corriente adicional INa depolariza la membrana, ademas seincrementa m, lo cual incrementa INa causando tambien la depolarizacion dela membrana. Dada la dinamica casi instantanea de la activacion del sodio,la corriente INa mueve el potencial de membrana en una fraccion de milise-gundos de 0mVa otro valor. En la ausencia de la inactivacion del sodio y la

activacion del potasio, este proceso autorregenerativo continuara hasta quela membrana llegue al reposo enVNa. La inactivacion del sodio actua directa-mente en decrecer la cantidad de conductancia al sodio disponible, mientrasla conductancia al potasio tiende a tratar de conducir el potencial de la mem-brana del axon hacia VK incrementando IK. As, ambos procesos causan alpotencial de membrana inclinar su pico hacia abajo. Ya que la corriente desodio regresa rapidamente a cero pero IKpermanece un poco mas, el poten-cial de membrana decrece a su nivel de reposo, es decir se hiperpolariza lamembrana del axon. As, la activacion de potasio se extingue, regresando elsistema a su configuracion inicial cuando Valcanza el potencial en reposo.

Ahora, que sucede si se aumenta la amplitud de la corriente inyectaday se mantiene constante por algun tiempo? Si la corriente es de suficiente

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amplitud, la membrana generara un simple potencial. La mnima cantidadde corriente sostenida necesaria para generar un potencial de accion es lla-madorheobase. Si se aumenta un poco mas, se observaran dos espigas, hastaalgun valor de la corriente I+ donde las ecuaciones de Hodgkin y Huxleyempezara a generar un tren indefinido de espigas, esto es, la membrana dis-

parara repetitivamente. Entonces el sistema viaja en un ciclo lmite estable.

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Captulo 2

Desarrollo

Comprender la forma en que una neurona responde a una corriente aplica-da, no es posible sin un cuidadoso analisis matematico. Los modelos matematicosde estos procesos involucran sistemas de ecuaciones cuyo analisis es no trivial.Un esfuerzo importante para comprender estos procesos ha sido la busquedade modelos sencillos que puedan simulareste tipo de fenomeno de una man-era realista, pero que al mismo tiempo sea susceptible de un tratamiento yanalisis convincente. En los ultimos anos se ha incrementado el numero deneurobiologos que construyen o usan modelos computacionales como partede sus esfuerzos por entender diferentes funciones de sistemas neuronales.

En este trabajo,usaremos un software para simular los potenciales deaccion, llamado GENESIS (GEneral NEural SImulation System) [2]. Cabeaclarar que GENESIS fue disenado basandose en el modelo clasico de Hodgkiny Huxley.

El programa GENESIS fue desarrollado como una herramienta de in-vestigacion que provee un medio estandar y flexible para construir modelosestructuralmente realistas de sistemas neuronales. Ademas, intenta proveerde un marco para cuantificar la descripcion fsica del sistema nervioso enuna forma que promueve un entendimiento comun. Al mismo tiempo, estadescripcion fsica da una base para intentar simulaciones, para entender rela-ciones fundamentales entre la estructura del cerebro y su comportamientomedible.

GENESIS fue disenado desde el comienzo para permitir el desarrollo desimulaciones en cualquier nivel de complejidad, de componentes subcelularesy reacciones bioqumicas para celulas enteras y redes de celulas. Utilizaremos,

uno de los tutoriales llamado Squid, en cual se usa en modo Current Clamp

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(fijacion de corriente), donde uno de los parametros es la corriente aplicadaI. Al variar este parametro se obtienen diferentes graficas, entre ellas, la quemuestra los potenciales de accion generados por el programa GENESIS alaplicar dicha corriente. Por supuesto, se generan otras graficas que tambiennos seran de gran ayuda.

2.1. Analisis numerico de datos sobre el numero

de disparos de potenciales de accion en

funcion de la intensidad de la corriente

aplicada

Usando el programa GENESIS tomaremos a la corriente aplicada Icomoparametro y se generaran un numero finito de espigas, hasta producir una

sucesion infinita de ellas.La mnima intensidad de corriente necesaria para producir una espiga o

potencial de accion es de 0.01763599uA, es decir larheobasees de 0.01763599uA. Para generar dos espigas, se necesita mnimo 0.04698392 uA, para pro-ducir tres espigas, se necesita al menos 0.04855614 uA, etc. En las figuras 2.1y 2.2 se muestran la graficas de uno y dos potenciales de accion.

Trabajando con el programa, se obtendra una tabla que muestre los re-sultados experimentales. La primera columna del Cuadro 2.1, muestra laintensidad de la corriente para obtener hasta 30 potenciales de acci on. No seobtuvieron mas datos experimentales pues el programa no permitio ver quecorriente es necesaria para obtener 31 espigas o mas, ya que el experimento

exiga mas de 9 cifras significativas. Ademas, al aumentar un poco la inten-sidad de la corriente, se obtienen tantas espigas que no es posible contarlas.Vea la figura 2.3.

A partir de los datos de la primera columna del Cuadro 2.1, cuyos valoresfueron obtenidos experimentalmente, usaremos el programa ORIGIN 6.0 paraobtener una grafica, que describa el crecimiento en la cantidad de espigasmientras aumenta la amplitud de la corriente. Vease la Figura 2.4.

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Figura 2.1: Grafica de un potencial de accion

Figura 2.2: Grafica de dos potenciales de accion

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Figura 2.3: Grafica de un tren de potenciales de accion

Figura 2.4: Grafica que describe el aumento de potenciales de accion cuando

se aumenta la intensidad de la corriente.

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n In Jn Qn0 0 0.01764 1.664091 0.01763599 0.02935 0.05357

2 0.0469839 0.00157 0.229573 0.04855614 3.6094E-4 0.406224 0.04891708 1.4662E-4 0.509285 0.0490637 7.467E-5 0.579486 0.04913837 4.327E-5 0.630697 0.04918164 2.729E-5 0.671348 0.04920893 1.8321E-5 0.703519 0.04922725 1.2889E-5 0.7293110 0.04924014 9.4E-6 0.8925511 0.04924954 8.39E-6 0.4946412 0.04925793 4.15E-6 1.0313313 0.04926208 4.28E-6 0.8037414 0.04926636 3.44E-6 0.8139515 0.0492698 2.8E-6 0.8214316 0.0492726 2.3E-6 0.8391317 0.0492749 1.93E-6 0.8342118 0.04927683 1.61E-6 0.8633519 0.04927844 1.39E-6 0.8345320 0.04927983 1.16E-6 0.8879321 0.04928099 1.03E-6 0.8611622 0.04928202 8.87E-7 0.88613

23 0.04928290 7.86E-7 0.7061124 0.04928369 5.55E-7 1.3153125 0.04928424 7.3E-7 0.7410926 0.04928497 5.41E-7 0.8798527 0.04928551 4.76E-7 0.8059228 0.04928599 4.36E-7 0.8715629 0.04928643 3.8E-730 0.04928681

Cuadro 2.1: Esta tabla contiene todos los datos numericos

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2.2. Justificacion

Los resultados numericos obtenidos en este trabajo han sido sugeridos apartir de los resultados tambien obtenidos de Troy [3]. En este artculo, Troyconsidera la version Current Clamp de la ecuaciones de Hodgkin y Huxley

para la conduccion nerviosa.En el trabajo de Troy se demuestra que si se considera el modelo cl asico

de Hodgkin y Huxley bajo la accion de una corriente aplicada de magnitudconstante I, entonces existen valores Ie I+ tales que si se consideran condi-ciones iniciales de reposo, se observa que paraI < I, no se observan disparosde potencial de accion, si I < I < I+ se observan un numero finito de dis-paros y el valor I+ es un valor de bifurcacion, en el sentido de que cuandoI es proximo a I+ y I > I+ entonces se tiene un ciclo lmite como soluciondel sistema de H-H, que corresponde a un tren de disparos de potencialesde accion. Este ciclo lmite se obtiene como resultado de una bifurcacion deHopf.

No queda claro en este trabajo, como determina el valor del punto debifurcacion I+ ni tampoco la cantidad finita de disparos que pueden gener-arse para un valor de I entre I e I+. En este trabajo, numericamente de-mostramos:

1. Que cualquiera que sea el valor entero den 1, se puede encontrar unintervalo de corriente [In, In+1) [I, I+), tal que para In < I < In+1correspondiente al sistema H-H se producen exactamente n potencialesde accion.

2. Se determina de manera aproximada los intervalos [In, In+1) para todo

n.

3. A partir de las expresiones aproximadas en 2) se determina el valor delpunto de bifurcacion I+, ya que

I+ =

n=0

longitud [In, In+1) (2.1)

4. Se determina el orden de crecimiento de la grafica de la funcion

D : [In, In+1) R+ (2.2)

Tal que D(I) = n, si I [In, In+1).

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Lo cual nos da una medida cuantitativa de como en el modelo de H-H sepasa de actividad fasicaa tonica.

2.3. Analisis asintotico sobre las longitudes

de los intervalos [In, In+1).

De los resultados de Troy se concluye que debe haber un punto de bi-furcacion I+ cerca de 0.05 uA. En efecto, utilizando el programa GENESISobservamos numericamente que cuando la corriente alcanza el valor de I+, segenera tren un infinito de espigas, ademas, digamos queI= I1, entonces enel intervalo [I, I+) se observaran un numero finito de potenciales de accion.En este trabajo, se estimara el valor de I+, as como una expresion algebraicaque describa el crecimiento de la grafica de la Figura 2.4.

Para ver que tan rapido crece la grafica de disparos, tomemos dos valores

consecutivos de la corriente, digamos In, In+1 y definamos

J(n) =In+1 In conn= 1, . . . , 29 (2.3)

como la longitud del intervalo [In, In+1). Abusando de la notacion escribire-mos J(n) =Jn.

Por ejemplo, del Cuadro 2.1 tomemosI1= 0,01763599 uAyI2= 0,04698392 uA,entonces el intervalo [I1, I2) tiene una longitud J1 = 0,02934793; si ahoraI3 = 0,04855614 uA entonces J2 = 0,00157222, etc. Los datos obtenidos semuestran el la segunda columna del Cuadro ?? y graficando estos datos seobtiene la Figura 2.5.

Supongamos que la grafica de la Figura 2.5 es de la formaJn= c q

n (2.4)

Es decir, que la razon de decrecimiento de esta grafica es de tipo geometri-co. Se desea conocer el valor de las constantes cy q.

Tomemos dos longitudes Jn y Jn+1, y definamos

Qn= Jn+1

Jndonde n= 1, . . . 28 (2.5)

Por ejemplo, sean J1 = 0,02934793 y J2 = 0,00157222, entonces Q1 =0,05357106; si ahora J3 = 0,00036094 entonces Q2= 0,22957346, etc. As, seha obtenido la tercera columna del Cuadro 2.1.

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Figura 2.5: Grafica de las diferencias definidas por Jn= In+1 In

Al graficar estos datos se observa que crece y despues de cierto valor den la curva se mantiene constante. Se usara el programa ORIGIN 6.0 paraajustar la grafica. Si consideramos que la grafica tiene ruido y ajustamosa una funcion exponencial asintotica, obteniendose la figura 2.6.

Los datos experimentales se han ajustado a una curva cuya ecuacion es

y= 0,8854 (0,7954)x (2.6)

La grafica de los datos Qn tiene como asntota horizontal q= 0,8854, esdecir,

Qn= q para todon >20 (2.7)

Como consecuencia de 2.7, 2.5 se ha determinado que q= 0,8854 en 2.4.Resta determinar el valor de la constante c.

De 2.7 se tiene que para n > 20, q = Qn y de 2.5 Qn = Jn+1Jn

, entonces

q= J21J20

, lo cual implica J21= q J20.

Analogamente,q= J22J21

, es decir, J22 = q J21 entonces J22 = q2 J20. As,

sucesivamente se tiene que

Para todo n 21 Jn= J20 qn20 (2.8)

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Figura 2.6: Grafica de los cocientes Qn= Jn+1Jn

y el ajuste hecho con ORIGIN6.0

Es decir, se ha encontrado que c = J20 en 2.4. Resumiendo, para n 21,Jn= J20 (0,8854)

n20.

2.4. Analisis de datos para estimar el punto

de bifurcacion I+

.

El siguiente paso es estimar el valor del punto de bifurcaci on I+. De 2.3,Jn = In+1 In es la longitud del intervalo de corriente [In, In+1) para n =1,...29. Entonces de 2.1, el punto de bifurcacion se obtiene de

I+ =n=1

Jn (2.9)

Podemos descomponer la sumatoria 2.9 en dos sumatorias,

n=1

Jn=

20n=1

Jn+

n=21

Jn (2.10)

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Primero determinaremos la segunda sumatoria de 2.10. De 2.8 se obtuvoque para n 21, Jn= J20 q

n20 entonces

n=21Jn= J20

n=21qn20 conn >20 (2.11)

Si hacemos el cambio de ndices s = k 20, con s = 1, 2, . . . en 2.11 setiene que

n=21

Jn = J20 n=1

qs

= J20 (n=0

qs q0) (2.12)

Como|q|

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Resumiendo de 2.9, 2.10, 2.14 y 2.16 se ha obtenido

I+= I21+J20 q

1 q

(2.17)

Dado que en la seccion anterior se obtuvo que q= 0,8854, entonces unaestimacion del punto de bifurcacion es I+= 0,049297.

2.5. Comportamiento asintotico de la curva

de distribucion de disparos.

En lo siguiente se obtendra una expresion algebraica que describa el au-mento en el numero de espigas conforme se aumenta la corriente.

Se usara el programa ORIGIN 6.0 para ajustar los datos experimentalesmostrados en la primera columna del Cuadro 2.1 a una curva, vea la Figura

2.7 . La curva de ajuste tiene por ecuacion

y= 0,8

ln

1 x

I+

12,5

(2.18)

DondeI+= 0,049297 es el valor de la corriente aplicada donde se observaun punto de bifurcacion.

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Figura 2.7: Ajuste de la grafica de disparos

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Captulo 3

Conclusiones

En el presente trabajo se ha usado un simulador de potenciales de accion,basado en el modelo clasico de Hodgkin y Huxley. Se ha obtenido experi-mentalmente el valor de un punto de bifurcacion para este sistema con losparametros estandares para este modelo, as como, una expresion matematicaque describe el crecimiento del: numero de espigas vs. corriente.

En el trabajo de Troy [3], demuestra que existeotro punto de bifurcacion,en este proyecto no hemos abarcado esa interrogante, pero podra resultarinteresante para proximos estudios.

En cuanto al software que hemos utilizado, no se limita a simular poten-ciales de accion para el modelo clasico de Hodgkin y Huxley, mas aun, sepuede obtener mucha informacion con los tutoriales restantes, que sera degran ayuda para estudios posteriores.

Como se menciono antes, alrededor del modelo clasico de Hodgkin y Hux-

ley se han elaborado gran cantidad de investigaciones, dada la importanciaque ha tenido este modelo a lo largo de la historia de la neurofisiologa.

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Bibliografa

[1] Koch. C. Biophysics of Computation. Oxford University Press (1999)

[2] Bower J.M. Beeman D. The book of Genesis Second Edition. Springer(1997)

[3] Troy W.C. The Bifurcation of Periodic Solutions in the Hodgkin-HuxleyEquations. Quaterly of Applied Mathematics. April 1978, 73-83 (1978)

[4] Hodgkin A.L., Huxley A.F. A Cuantitative Description of MembraneCurrent and its Application to Conduction and Excitation in Nerve. JPhysil. 117, 500-544 (1952)

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