Tratamiento del linfoma de Hodgkin

Dr. Antonio Rueda DomínguezHospital Costa del Sol. Marbella.

Epidemiología

Supone el 15% de todos los linfomas Incidencia:

2,5 casos/100.000 hab/año en varones 2,1 casos/100.000 hab/año en mujeres

España: 1150 casos nuevos/año Es más común en dos grupos de edades:

De 15 a 40 años (pico de incidencia entre 25 y 30) De 55 años en adelante

En los adolescentes de países occidentales, la enfermedad afecta más frecuentemente a individuos que pertenecen a familias de mayor nivel socioeconómico.

Infecciones: Virus de Epstein-Barr

Genoma presente: 90% en países no desarrollados Genoma presente: 40% en países desarrollados Mononucleosis infecciosa ↑ riesgo 3 veces

Otros virus desconocidos Predisposición constitucional Familiares 1er grado ↑ riesgo 5 veces Gemelos monocigóticos ↑ riesgo 100 veces

Alteración en el equilibrio de la respuesta inmune Th1/Th2

Hodgkin familiar < 5% de los casos

Etiología/factores de riesgo

1.- LH predominio linfocítico Célula L&H (5%)

2.- LH clásico: Célula HRS (95%)Esclerosis nodularCelularidad mixtaRico en linfocitosDepleción linfocítica

Clasificación histológica de la OMS 2008

Célula de Hodgkin-Reed-Sternberg Célula en palomita de maiz

Células del linfoma de Hodgkin

HRS L&H

CD 30 +++ -

CD 15 ++/- -

CD 20 ---/+ +++

Igs - ++

BOB1OCT2

--

++++

CD-30

CD-20

Células neoplásicas: inmunohistoquímica

Estadificación

• Estadificación: cambia el estadio en el 20% de los pacientes.

• Estadificación: cambia el tratamiento en el 10-20% de los pacientes.

• Evaluación de la masa residual: el valor predictivo negativo del PET está en torno al 95%.

• Valoración de la respuesta final: sólo un 7% de los pacientes con PET final negativo recaen.

• PET interino: adaptando el tratamiento a la respuesta temprana de cada caso.

Valor de PET en el linfoma de Hodgkin

Gallamini A et al. J Clin Oncol 2007; 25: 3476 Biggi A, et al. J Nucl Med 2013; 54: 683-690

Valor predictivo del PET “interino” en estadios avanzados

Valor predictivo del PET “interino” en estadios iniciales

n=246

Rigacci N, et al. Am J Hematol 2015; 90: 449-503.

1. No se aprecia captación.

2. Captación menor o igual que la captación del fondo mediastínico.

3. Captación mayor que el fondo mediastínico pero menor o igual que la captación hepática.

4. Captación moderadamente mayor que la captación hepática en cualquier localización.

5. Captación marcadamente incrementada en cualquier lugar o cualquier foco nuevo de captación atribuido al linfoma.

Meignan M, et al. Leuk Lymphoma 2009; 50 (8): 1257-1260

Escala visual de 5 puntos de Deauville

Alta tasa de curaciones. Pacientes jóvenes. Tratamientos y procedimientos

diagnósticos agresivos. Posibilidad de varios tratamientos de

rescate con intención curativa.

Peculiaridades de la historia natural del LHc

Linfoma de Hodgkin 333 (44%)

Segundas neoplasias 160 (21%)

Cardiovascular 117 (16%)

Pulmonar 50 (7%)

Infección 31 (4%)

Hematológica 9 (1%)

Otras 14 (2%)

Desconocido 22 (3%)

Stanford University Medical Center

Causas de muerte en 2498 pacientes (754 muertes)

Estudio de 13 registros poblacionales Incluye 18862 pacientes Se observaron 1490 neoplasias (850 en exceso) Riesgo absoluto a 30 años

• Varones 18% (7% poblacional)• Mujeres 26% (9% poblacional)

Riesgo relativo según tratamiento• RT 6.8 (5.7-8.2)• QT 3.3 (2.3-4.5)• RT+QT 7.6 (5.5-10.3)

Hodgson DC et al. J Clin Oncol 2007; 25:1489-1497

Riesgo de segundas neoplasias en pacientes vivos a los 5 años del Dx.

Meyer RM, et al. N Engl J Med 2012; 366: 399-408

PFS 5 años

ESTADIOS AVANZADOS

ESTADIOS INICIALESDESFAVORABLES

ESTADIOS INICIALESFAVORABLES

Grupos pronósticos

Pacientes con estadios I-II que no presentan ninguno de los siguientes factores desfavorables

EORTC GHSG

Bulky mediastínico ¤ ¤

VSG > 50 ¤ ¤

VSG > 30 y síntomas B ¤ ¤

> 3 áreas ganglionares ¤

> 2 áreas ganglionares ¤

Edad ≥ 50 años ¤

Afectación extraganglionar ¤

Definición de estadio inicial de buen pronóstico

Hasenclever D. et al. N Engl J Med 1998; 339:1506 Connors JM. ASCO Educational book 2011

Factores pronósticos en la enfermedad avanzada

Radioterapia

Extended Field40Gy

Involvedfield30-36 Gy

Involvedsite/node20-30 Gy

EFRT IFRT INRT/ISRT

Esquemas clásicos de QT: MOPP, ABVD e híbridos

Esquemas de quimioterapia intensificada o escalada

Bases del tratamiento combinado

• Quimioterapia– Disminuir el número de ciclos.

– Omitir fármacos alquilantes/tóxicos

• Radioterapia– Disminuir el volumen irradiado

– Disminuir la dosis administrada

– En enfermedad avanzada:

• Consolidar las masas residuales o las respuestas parciales a QT.

• Terapia adaptada a la respuesta temprana evaluada por PET/TC

• Introducción de nuevas drogas:– Brentuximab vedotin

– Fármacos anti-PD1

Nuevas terapias en el linfoma de Hodgkin

Tratamiento de los estadios avanzados

ABVD es más eficaz que MOPP y menos tóxico que MOPP/ABVD y que MOPP/ABV (Canellos et al. N Engl J Med 1992;

Duggan et al. J Clin Oncol 2003).

Duggan DB. J Clin Oncol 2003; 21: 607.

Estadios avanzados: ABVD x 6-8 ciclos es el estándar

EORTC 20884; n=736 pacientesAleman et al. N Engl J Med 2003; 348: 2396.

GELA H89; n=559 pacientesFermé et al. Blood 2000; 95: 2246.

GHSG HD12; n=1661 pacientesDielh et al; Eur J Haematol 2004; 73(65): 47.

Radioterapia de consolidación tras la remisión completa

Masa > 2.5 cmNo

Seguimiento

Sí

PET - PET +

RT 30 Gy áreasresiduales

Engert A. Lancet 2012;379:1791-99

HD15Est IIB bulky y/o

extranodal

Est III-IV

BEACOPP esc x 8

BEACOPP/14 x 8

BEACOPP esc x 6

N=2182

Irradiación de las masas residuales guiada por PET

PET+ PET-

SLP 4 años(p 0.022)

86.2% 92.6%

Engert A. Lancet 2012;379:1791-99

HD-15: evolución según PET y masa residual

Gianni AM, et al. J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 8506)

BEACOPPescalado en estadios avanzados

Gianni AM, et al. J Clin Oncol 2008Federico M, et al. J Clin Oncol 2009Mounier N, et al. Ann Oncol 2014Carde P, et al. J Clin Oncol 2016

BEACOPPescalado: supervivencia global

Tratamiento adaptado al resultado del PET interino

Press OW, et al. J Clin Oncol 2016; 34: 2020-27.Johnson PW, et al. ICML 2015. Lugano.

Tratamiento clásico

R

ABVD x 4

ABVD x 2

RT IF 30 Gy

RT IF 20 Gy

RT IF 30 Gy

RT IF 20 Gy

Engert A, et al. NEJM 2010; 363: 640.

SLP 93%a 5 años

SLP 91%a 5 años

N= 1370 pacientes

Estadios iniciales de buen pronóstico

GHSG: ensayo HD-10

R

BEACOPPbasal x 4

ABVD x 4

RT IF 30 Gy

RT IF 20 Gy

RT IF 30 Gy

RT IF 20 Gy

Eich HT, Dielh V, Görgen H, et al. JCO 2010; 28: 4199

Estadios iniciales de mal pronóstico

GHSG: ensayo HD-11

Eich HT, Dielh V, Görgen H, et al. JCO 2010; 28: 4199

HD-11

n= 1528Est. I y II

Pr. desfavorable

Tresckow B. JCO 2012;30:907-13

ABVD x 4

BEACOPP esc x 2

ABVD x 2

R IFRT 30 Gy

HD14

SLP 5a SG 5a Tox G3/4

88% 97% 50.7%

p< 0.001 ns

95% 97% 87%

Med seg 43 meses

HD-14

Meyer RM, et al. N Engl J Med 2012; 366: 399-408

Estadios I-IIA sin enfermedad masiva mediastínicaDos tercios de los casos incluidos con pronóstico favorableEvaluación de respuesta por PET con revisión centralizada

571pacientes ABVD x 3 PET

PET positivo25 %

(n=145)

PET negativo75 %

(n=420)

ABVD x 1+

RT IF

RT IF

No mástratamiento

Razon de riesgo:Para la supervivencia libre de progresión: 1.51 a favor de RT IF (p=0,23)Para la supervivencia global: 0.15 a favor de no tratar más (p=0,07)

Radford J, et al. N Engl J Med 2015; 372: 1598-607

Ensayo RAPID

En el tratamiento de los estadios iniciales de buen pronóstico: ABVD x 2 + RT IF 20 Gy ABVD x 3-4

El tratamiento de los estadios iniciales de mal pronóstico: ABVD x 4 + RT IF 30 Gy ABVD x 6

Recomendaciones en el tratamiento de primera línea (I)

La quimioterapia ABVD es el tratamiento estándar de la enfermedad avanzada.

BEACOPPesc es más activo que ABVD pero es más tóxico y no aumenta la supervivencia global.

La PET puede ayudarnos a adaptar el tratamiento a la respuesta individual de cada paciente.

Recomendaciones en el tratamiento de primera línea (II)

QT de rescate BEAM + TAMO +/- RT IF.

QT de rescate +/- RT IF.

Radioterapia exclusiva.

Tratamiento de las recaídas

• Se deben rebiopsiar siempre salvo imposibilidad manifiesta o biopsias repetidamente negativas.

• Si no hay biopsia se debe constatar una progresión clínica o radiológica evolutiva (TAC o PET/TC) antes de iniciar tratamiento.

• No tratar a un paciente clínicamente estable con una captación residual sospechosa en el PET/TC.

Antes de tratar una recidiva/progresión

Octubre 2013 Julio 2014

Julio 2014

Octubre 2014

Mujer de 46 años con LHc EN estadio IIAX. ABVD x 4 + ISRT.

Intervalo libre de progresión.< 3 meses.3-12 meses.> 12 meses.

Tratamiento primario.Tratamiento combinado.Quimioterapia.Radioterapia.

Estadio inicial. Estadio en la recaída. Afectación extraganglionar en la recaída. Hemoglobina en la recaída. Síntomas B y VSG. Edad y comorbilidad.

Factores pronósticos en la recaída

Diehl V, et al. Lancet Oncol 2004

Intervalo libre de progresión

Tratamiento primario con quimioterapia exclusiva.

Recaídas localizadas tras exhaustivo estudio de extensión.

ILE largo (al menos > 12 meses).Cualquier ILE en pacientes con estadios

iniciales favorables al diagnóstico.

Radioterapia exclusiva

Recaídas tras radioterapia exclusiva.

Recaídas tardías o que no acepten QAD.

Edad > 60-65 años.

Comorbilidad.

QT de rescate +/- radioterapia

Eficacia.

Capacidad

movilizadora.

Toxicidad.

DHAP

ESHAP

ICE

Mini-BEAM

GPD

Quimioterapia de rescate

Tratamiento de tercera línea y sucesivas

Alinari L, Blum KA, Blood 2016; 127: 287-95.

Brentuximab vedotin

SG035-0003: Phase 2 pivotal study of brentuximab vedotin in 102 patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma post ASCT

Younes A, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2183-9.

• Relapsed or refractory CD30+ HL

• Age ≥12 years

• Measurable disease ≥1.5 cm

• ECOG 0−1

• Prior ASCT

Eligibility

• Relapsed or refractory CD30+ Hodgkin lymphoma

• Age ≥12 years

• Measurable disease ≥1.5 cm

• ECOG performance status of 0−1

• Prior ASCT

• Brentuximab vedotin 1.8 mg/kg IV every 21 days

• Administered outpatient over 30 min

• Max 16 cycles for SD or better

• Restage* at Cycles 2, 4, 7, 10, 13, 16

Every 12 weeks

Treatment (N=102) Follow-up

*Revised response criteria for malignant lymphoma (Cheson 2007)Primary Endpoint: Objective Response Rate by Independent Review Facility (IRF)

Brentuximab vedotin: clinical studies

Median (wks)

Overall survival not reached

PFS per investigator

39.1

PFS per IRF 25.1

SG035-0003: Phase 2 pivotal study of brentuximab vedotin in 102 patients with relapsed or refractory HL post ASCT: PFS by best response

Younes A, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2183-2189

Brentuximab vedotin: eficacia

Gopal AK, et al. Blood 2015; 125: 1236-43

Brentuximab vedotin: resultados a largo plazo

BV as consolidation after ASCT in R/R cHL: AETHERA trial

Dose and schedule: Pts were randomized 1:1 to receive 16 21-day cycles of brentuximab vedotin 1.8 mg/kg IV day 1 or placebo.• Pts who progressed on placebo could receive brentuximab vedotin in another trial.

Design: Phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study ofbrentuximab vedotin vs placebo in relapsed or refractory HL pts at risk of progression following ASCT.Objectives: Primary: PFS per IRF; Secondary: OS, safety/tolerability.

Moskowitz CH, et al. ASH meeting 2014. Abstract 673.

Sweetenham J, et al. ASH 2015 (abstract 3172)

Terapias anti-PD1

Nivolumab (Younes A, et al. ASCO 2016. Abstract 7535).

Pembrolizumab (Chen R, et al. ASCO 2016. Abstract 7555)

Nivolumab en primera línea. Estadios avanzados.

• Total de muertes: 88 (14 %).– LHPL nodular: 14 (2.2%).– Segundas neoplasias: 24 (3.8%).– Tox. tardía cardiorrespiratoria: 20 (3.2%).– Otras causas: 25 (4%).– Toxicidad aguda: 2 (0.3%).– Causa desconocida: 3 (0.5%).

Diehl V et al. J clin Oncol 1999; 17: 776-783.Feugier P et al. Blood 2004; 104: 2675-2681.Nogová L et al. Ann Oncol 2005; 16: 1683-1687.Wirth A et al. Cancer 2005; 104: 1221-1229.Chera BS et al. Am J Clin Oncol 2007; 30: 601-606.

LH predominio linfocítico: causas de muerte en 5 series (n=628)

Estadios I: Radioterapia sobre el área afectada.

Resto de estadios: mismo tratamiento que el linfoma de Hodgkin clásico.

Valorar la asociación de rituximab cuando se utilice quimioterapia.

Linfoma de Hodgkin predominio linfocítico