Tratamiento empírico de la Candidemia

Guillermo Cuervo

Servicio de Enfermedades Infecciosas

Hospital Universitario de Bellvitge

Casos ClínicosCASO 1

Mujer de 65 añosAntecedentes:• DM tipo 2• 2006 LAM QMT RC• 2007 ingresa a HCL Alo-TPH• Complicaciones durante aplasia:

– Mucositis grave– Neutropenia febril a pesar de

ATB (Cefepime + Amikacina las primeras 48h + posaconazol profiláctico)

– Se mantiene febril pero hemodinamicamente estable

CASO 2

Varón de 59 añosAntecedentes:• DM tipo 2

• EPOC/SAOS

• Neoplasia infiltrante de vejiga

• Julio/2012 ingreso a URO para IQ programada

• 5 días después shock séptico

• TAC: asa de Bricker necrótica re-IQ. Tratamiento con Imipenem

• Extubado a las 48 h. Nuevo pico febril con estabilidad hemodinámica¡ Hemocultivos con

Levaduras!¡ Hemocultivos con

Levaduras!

CASO 1

Ullmann A. et al. Clin Microbiol Infect 2012

CASO 2

Cornely O. et al. Clin Microbiol Infect 2012

C. albicansC. parapsilosisC. glabrataC. tropicalisC. kruseiC. guilliermondiiC. lusitaniaeOtras

Guinea J. et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2014

http://www.gemicomed-seimc.org/docs/Javier-Peman.pdf

La ecología de las especies de Candida responsables de fungemia varía en cada región geográfica y en cada

hospital

Beyda N. et al, Clin Infect Dis 2014

El uso masivo (e indiscriminado) de equinocandinas puede suponer un incremento de

cepas resistentes a estos fármacos

¿Qué premisas debería cumplir el tratamiento empírico óptimo de la

candidemia?

• Ser activo contra las especies y cepas responsables de candidemia

• Tener actividad fungicida, en particular en pacientes en shock séptico

• Otras consideraciones…Penetración ocularConcentración en orina

TRATAMIENTO ACTIVO

¿Se puede predecir la resistencia a azoles?

• Se utilizó una cohorte de 914 pacientes para derivar y validar un modelo de predicción

• Definiciones:a. Cepas No-susceptibles a fluconazol (Flu-NS):

aislados con una CIM ≥ 4 mg/L (además de C. krusei, C. glabrata y C. guilliermondii)

b. Unidades de alta prevalencia (HPU): aquellas con ≥ 15% de aislados Flu-NS

Cuervo G., Puig-Asensio M. et al, Clin Microbiol Infect (in press)

Independent Risk Factors Associated With Flu-NS Candidemia

Multivariate Analysis

Characteristic AOR 95% CI p-value

Malignancy 1.3 0.8–1.9 0.282

SOT or HSCT recipient

2.1 1.1–4.6 0.047

HPU 7.5 4.7–12.1 < 0.001

Prior azole therapy (≥ 3 d)

2.1 1.2–3.6 0.014

Coefficient

-

1

2

1

Shock séptico 1 punto extra

Candidemia

Local epidemiology:• ¿Is the patient hospitalized in a High Prevalence Unit?

2 points

Patient history:• ¿Is the patient a transplant recipient? 1 point• ¿Has he/she received at least 3 days of azole therapy? 1 point

Vital signs:• ¿Is the patient in septic shock?

1 point

“X” points

Derivation cohort

Cut-off point Sn Sp NPV PPV

≥1 85.8 51.8 92.9 33

≥2 82.1 65.6 93 39.9

≥3 38.8 89.2 84 50

≥4 9.7 98.8 79.7 68.4

5 1.5 100 78.5 100

Cohorte de derivación: CANDIPOP (CLSI) 617 Pacientes

EUCAST internal Validation

Cut-off point Sn Sp NPV PPV

≥1 95.8 45.6 97.3 35

≥2 94.4 58.7 97.1 41

≥3 39.6 88.1 82.7 50.4

≥4 9.7 98.7 78.2 70

5 1.4 100 76.9 100

Validación Interna: CANDIPOP (EUCAST) 617 Pacientes

External validation cohort

Cut-off point Sn Sp NPV PPV

≥1 87.7 39.6 93.1 25.6

≥2 84.2 49.6 92.9 28.4

≥3 42.1 84.4 85.8 39.3

≥4 17.5 97.9 83.2 66.7

5 1.8 100 80.9 100

Validación Externa: Cohorte internacional 297 Pacientes

Candidemia

Local epidemiology:• ¿Is the patient hospitalized in a High Prevalence Unit?

2 points

Patient history:• ¿Is the patient a transplant recipient? 1 point• ¿Has he/she received at least 3 days of azole therapy? 1 point

Vital signs:• ¿Is the patient in septic shock?

1 point

≥ 2 points

Consider Fluconazole therapy

Echinocandin therapy advisableNo Yes

Cuervo G., Puig-Asensio M. et al, Clin Microbiol Infect (in press)

Varón de 59 añosAntecedentes:• DM tipo 2

• EPOC/SAOS

• Neoplasia infiltrante de vejiga

• Julio/2012 ingreso a URO para IQ programada

• 5 días después shock séptico

• TAC: asa de Bricker necrótica re-IQ. Tratamiento con Imipenem

• Extubado a las 48 h. Nuevo pico febril con estabilidad hemodinámica

Flu-NS SCORE=0 puntos

C. albicans (CIM Fluco: 0,125)

Casos ClínicosCASO 1

Mujer de 65 añosAntecedentes:• DM tipo 2• 2006 LAM QMT RC• 2007 ingresa a HCL Alo-TPH• Complicaciones durante aplasia:

– Mucositis severa– Neutropenia Febril a pesar de

ATB (Cefepime + Amikacina las primeras 48h + posaconazol profiláctico)

– Se mantiene febril pero hemodinamicamente estable

CASO 2

Flu-NS SCORE=4 puntos

C. krusei (CIM Fluco: 64)

¿Fungistático o Fungicida?

Time to kill curves

Fluconazol Fungistático

Klepser M et al. Antimicrob Agents Chemother 1997 Nguyen KT et al. Antimicrob Agents Chemother 2009

Anidulafungina Fungicida

Pound M et al. J Antimicrob Chemother 2010

• 89% sólo candidemia

• 97% No neutropénicos

• Ensayo de No inferioridad

• End point primario: Respuesta global al final de la terapia EV (clínica y microbiológica)

Reboli A et al. N Engl J Med 2007

Reboli A et al. N Engl J Med 2007

Reboli A et al. N Engl J Med 2007

Reboli A et al. N Engl J Med 2007

Reboli et al. BMC Infectious Diseases 2011

• Análisis post-hoc

• El aclaramiento precoz de la candidemia en los tratados con equinocandinas sugiere un efecto fungicida

Kett et al. Critical Care 2011

• Se consideraron sólo estudios en los que se disponía de datos individuales de los pacientes

• End point primario: Mortalidad 30d• End point secundario: éxito clínico y

microbiológico• 7 EC inluídos 1915 pacientes (¿2224?)

Andes D et al. Clin Infect Dis 2012

Andes D et al. Clin Infect Dis 2012

Otras consideraciones…

• Estudio prospectivo seguido de un ECR

• 370 episodios de candidemia (16% afectación ocular)

• Significativamente más frecuente por C. albicans

• En el 18% de los casos la primer funduscopia fue negativa

• La afectación ocular se relacionó significativamente con la duración de la candidemia

Oude Lashof et al., Clin Infect Dis 2011

• 85 candidemias de probable foco urinario

– 61 pacientes tratados con Fluconazol

– 19 pacientes tratados con Equinocandinas

• End point: fracaso clínico

Cuervo G. et al, ECCMID 2015

Conclusiones (I)• Ante una candidemia podemos enfrentar escenarios

clínicos muy diferentes

• A pesar de ello, las guías europeas actuales proponen un manejo empírico inicial similar

• La epidemiología local debe ser tenida en cuenta al decidir un tratamiento empírico

• A la inversa, el uso de antifúngicos puede condicionar nuestra futura ecología

Conclusiones (II)• El SCORE Flu-NS es fácil de usar a la cabecera del

enfermo y permite estimar el riesgo candidemias NO susceptibles a fluconazol

• El debate fungicida / fungistático en el plano clínico no está saldado aún…

• Parece razonable no obstante ofrecer un tratamiento empírico inicial con equinocandinas a pacientes gravemente enfermos

¡¡Muchas Gracias!!