TRATAMIENTOS CORTOS PARA TRATAMIENTOS CORTOS PARA LA INFECCIÓN TUBERCULOSA LA INFECCIÓN TUBERCULOSA

LATENTE (TIT): LATENTE (TIT): RESULTADOS FINALESRESULTADOS FINALES

F. Sánchez, C. Tortajada, M. Balagué, X. F. Sánchez, C. Tortajada, M. Balagué, X. Martínez Lacasa, J.L. López Colomés, M.A. Martínez Lacasa, J.L. López Colomés, M.A.

Jiménez Fuentes, M.L. de Souza, J. F. García, J. Jiménez Fuentes, M.L. de Souza, J. F. García, J. García Vidal, A. Marco, P. García de Olalla, J.A. García Vidal, A. Marco, P. García de Olalla, J.A. Caylà y Grupo de Estudio para la Prevención de Caylà y Grupo de Estudio para la Prevención de

la Tuberculosisla Tuberculosis

UNITAT D’INVESTIGACIÓ EN TUBERCULOSI DE BARCELONA UNITAT D’INVESTIGACIÓ EN TUBERCULOSI DE BARCELONA (UITB) (UITB)

25 - 4950 - 99100 - 300

0 - 910 - 24

300 o másNo estimado

Tasa por 100 000

Tasas estimadas de TB, año 2000Tasas estimadas de TB, año 2000

The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement.

Global Tuberculosis Control. WHO Report 2002. WHO/CDS/TB/2002.295

53,658

61,662,166,967,1

59,9

37,543,8

48,5

0

10

20

30

40

50

60

70

80

89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 2001 2002

Observado Objetivo

Declive anual 12%

casos/100.000 hab

20/100.0000

Tasas de Tuberculosis en Tasas de Tuberculosis en Barcelona.Barcelona.

0

200

400

600

800

1000

1200

88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 9920

0020

0120

02

vih- vih+

16%

20%

25%

23% 25%

25% 30%27%

25%

21%19%

16%

TB/HIV+ en BarcelonaTB/HIV+ en Barcelona

Tratamiento de la Infección Tratamiento de la Infección LatenteLatente

La infección tuberculosa La infección tuberculosa latente puede tratarse latente puede tratarse eficazmente con 2 meses de eficazmente con 2 meses de rifampicina más pirazinamida rifampicina más pirazinamida (2RZ) en infectados por el VIH(2RZ) en infectados por el VIH

Halsey NA, 1994Mwinga A, 1996Gordin FM, 1997**Aleatorizado, prospectivo, 12H vs 2RZ

American Thoracic SocietyAmerican Thoracic SocietyTargeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis InfectionTuberculosis Infection (Am Respir Crit Care Med, 2000)(Am Respir Crit Care Med, 2000)

Rifampicina+pirazinamida diaria, 2 meses B (II) A (I)*Rifampicina+pirazinamida diaria, 2 meses B (II) A (I)*

dos veces/semana, 2-3 meses C (Il) C (I)dos veces/semana, 2-3 meses C (Il) C (I)

A = preferido; B = alternativa aceptable; C = ofrecer A = preferido; B = alternativa aceptable; C = ofrecer cuando no se puede dar A y B.cuando no se puede dar A y B.

*Recomendado en infectados por el VIH*Recomendado en infectados por el VIH

Tratamiento de la Infección Tratamiento de la Infección LatenteLatente

Estudios 2RZ/UITB 2000Estudios 2RZ/UITB 2000

• • 2RZ vs 9H en 2RZ vs 9H en Usuarios de DrogasUsuarios de Drogas Inyectadas (UDIs), coinfectados por Inyectadas (UDIs), coinfectados por elel VIH (2RZ vs 9H). VIH (2RZ vs 9H). Investigador principal:Investigador principal: Patricia Patricia García deGarcía de Olalla. Olalla.

•• Contactos de pacientes con TB Contactos de pacientes con TB pulmonarpulmonar infectiva, no infectados por el VIH infectiva, no infectados por el VIH (2RZ vs 6H).(2RZ vs 6H). Investigador principal:Investigador principal: Xavier Xavier MartínezMartínez Lacasa.Lacasa.

Estudios 2RZ/UITB 2000Estudios 2RZ/UITB 2000

Estudio de Contactos:Estudio de Contactos:Fondo para la Investigación Sanitaria Fondo para la Investigación Sanitaria (FIS)(FIS)Ministerio de Sanidad y ConsumoMinisterio de Sanidad y Consumo

Estudio de Coinfectados por el VIH:Fondo para la Investigación y Fondo para la Investigación y Prevención del SIDA en España (FIPSE)Prevención del SIDA en España (FIPSE)

Financiados por:Financiados por:

Ramas de TratamientoRamas de Tratamiento

-Ambos grupos recibieron -Ambos grupos recibieron aleatoriamente: aleatoriamente:

Isoniacida, 5 mg/Kg/díaIsoniacida, 5 mg/Kg/díaoo

Rifampicina, 10 mg/Kg/día Rifampicina, 10 mg/Kg/día + +

Pirazinamida, 25 mg/Kg/día Pirazinamida, 25 mg/Kg/día

-TDO para los coinfectados-TDO para los coinfectados-Tratamiento autodaministrado para los -Tratamiento autodaministrado para los contactoscontactos

METODOSMETODOS

DiseñoDiseño: : Abierto, multicéntrico, Abierto, multicéntrico, prospectivo, aleatorizadoprospectivo, aleatorizado

ReclutamientoReclutamiento: : Asistencia Primaria, Asistencia Primaria, Hospitalización, Programas de Hospitalización, Programas de Mantenimiento con Metadona y Centros Mantenimiento con Metadona y Centros PenitenciariosPenitenciarios

METODOSMETODOS

Infección Tuberculosa LatenteInfección Tuberculosa Latente: :

PT PT >> 5 mm sin evidencia de TB activa 5 mm sin evidencia de TB activa Rx tórax Normal Rx tórax Normal Baciloscopia y cultivo negativos,Baciloscopia y cultivo negativos,

en pacientes con en pacientes con expectoraciónexpectoración

METODOSMETODOS

Criterios de ExclusiónCriterios de Exclusión: :

--TB activaTB activa-Tratamiento previo -TB/ITL -Tratamiento previo -TB/ITL -Niveles basales de -Niveles basales de

transaminasastransaminasas >3 veces la normalidad, o >3 veces la normalidad, o historia dehistoria de alcoholismoalcoholismo

-Embarazo y lactancia-Embarazo y lactancia-IPs o ITINNs en infectados por el -IPs o ITINNs en infectados por el

VIHVIH

EvaluacionesEvaluaciones

-Función hepática-Función hepática 2, 4, 6 y 8ª semana en 2RZ2, 4, 6 y 8ª semana en 2RZ

2, 4, 8, 12, 24 y 36ª weeks en2, 4, 8, 12, 24 y 36ª weeks en 6 o 9H6 o 9H

-Evaluación clínica:-Evaluación clínica: efectos secundarios efectos secundarios

toleranciatolerancia cumplimientocumplimiento

1.1. Pacientes sintomáticos: Pacientes sintomáticos: transaminasas > 3 veces el transaminasas > 3 veces el

límite basal del pacientelímite basal del paciente

2. Pacientes asintomáticos:2. Pacientes asintomáticos: transaminasas > 5 veces el transaminasas > 5 veces el

límite basal del pacientelímite basal del paciente

HepatotoxicidadHepatotoxicidad Criterios diagnósticos Criterios diagnósticos

Análisis internoAnálisis interno

Determinar si 2RZ es segura yDeterminar si 2RZ es segura ybien tolerada en comparaciónbien tolerada en comparacióncon 6-9H, en los pacientescon 6-9H, en los pacientesincluidos en los dos estudiosincluidos en los dos estudios

Pacientes incluidosPacientes incluidos(Criterios similares al (Criterios similares al

S26)S26) VIH+ ContactosVIH+ Contactos TotalTotalRégimenRégimen

2 RZ2 RZ 128128 153 153 281281

6-9 H 6-9 H 121121 199 199 320320

TotalTotal 249 249 352 352

601601

Incluidos en 2 añosIncluidos en 2 años

ADHERENCIAADHERENCIA Media Media PP

Régimen VIH+ ContactosRégimen VIH+ Contactos

2 RZ2 RZ 114 114**/128 109/153 80% /128 109/153 80% n.s.n.s.

6-9 H6-9 H 86/121 145/199 72% 86/121 145/199 72%

n.s. n.s.

**0.00060.0006

Los coinfectados por el VIH Los coinfectados por el VIH fueron más adherentes al fueron más adherentes al

tratamientotratamiento

Toxicidad hepática y no Toxicidad hepática y no hepáticahepática

EFECTOS SECUNDARIOS*EFECTOS SECUNDARIOS* Media Media

PPRégimen VIH+ ContactosRégimen VIH+ Contactos

2 RZ2 RZ 6/114 12*/109 8.25% 6/114 12*/109 8.25% *0.015 *0.015

66--9 H9 H 2/86 4/145 2.75% 2/86 4/145 2.75%

n.s.n.s.

en los cumplidores

Retiradas de Retiradas de tratamientotratamiento

-16/18 retiradas en 2RZ por 16/18 retiradas en 2RZ por toxicidad hepática (89%) y 2/18 por toxicidad hepática (89%) y 2/18 por toxicodermiatoxicodermia

-Las 6 retiradas en 6 o 9H por -Las 6 retiradas en 6 o 9H por toxicidad hepática (100%)toxicidad hepática (100%)

Hepatitis tóxicaHepatitis tóxica

VIH+(%) RR(95% CI) Contactos(%) RR(95% VIH+(%) RR(95% CI) Contactos(%) RR(95% CI)CI)

2RZ 2RZ 4 (3.5) 1.5 (0.2-17.2)* 12 (11) 4.4 4 (3.5) 1.5 (0.2-17.2)* 12 (11) 4.4 (1.3-19)**(1.3-19)** 6-9H 6-9H 2 (2)2 (2) - - 4 (2.5) 4 (2.5) - -

*P = 0.7**P = 0.015

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

1.1.En UDIs, coinfectados por VIH En UDIs, coinfectados por VIH y y M. tuberculosisM. tuberculosis, 2RZ mejora , 2RZ mejora la adherencia al tratamiento.la adherencia al tratamiento.

2.2.2RZ fue más tóxica en los dos 2RZ fue más tóxica en los dos estudios, y de forma estudios, y de forma significativa entre los significativa entre los contactos.contactos.

CONCLUSIONES (cont)CONCLUSIONES (cont)

3. Estos resultados apoyan 3. Estos resultados apoyan las recomendaciones de los las recomendaciones de los CDC para el TIT. 2RZ debe CDC para el TIT. 2RZ debe limitarse a aquellas limitarse a aquellas personas en quienes no personas en quienes no pueda utilizarse otra opción pueda utilizarse otra opción (p.e. resistencia) y sólo (p.e. resistencia) y sólo cuando se les garantice un cuando se les garantice un estricto seguimiento estricto seguimiento

Estudio 26Estudio 26

- Mismos objetivos y mismos Mismos objetivos y mismos criterios de inclusión y criterios de inclusión y exclusión que para los estudios exclusión que para los estudios de 2RZ. de 2RZ.

- Se aceptan VIH+ con PT Se aceptan VIH+ con PT negativa si han tenido contacto negativa si han tenido contacto de riesgo con TB activa.de riesgo con TB activa.

- 4.000 pacientes en 3-5 años.4.000 pacientes en 3-5 años.

Ramas de tratamientoRamas de tratamiento

- 9 meses de isoniacida diaria, 9 meses de isoniacida diaria, autoadministrada. autoadministrada.

- 3 meses de isoniacida + - 3 meses de isoniacida + rifapentina semanal, con TDO.rifapentina semanal, con TDO.

Centros ParticipantesCentros Participantes

- Coordinación y Dirección del Coordinación y Dirección del estudio: División para la estudio: División para la Eliminación de la Tuberculosis Eliminación de la Tuberculosis de los CDC (TBTC). de los CDC (TBTC).

- 25 Centros en EE.UU, Canadá, 25 Centros en EE.UU, Canadá, Sudamérica y África.Sudamérica y África.

- 5 Centros de la UITB: HCUB, 5 Centros de la UITB: HCUB, HUSCP, HUVH, IMAS-H. Mar y HUSCP, HUVH, IMAS-H. Mar y HMT.HMT.

Distribución del trabajoDistribución del trabajo

- Dos investigadores principales: Dos investigadores principales: uno clínico y otro epidemiólogo. uno clínico y otro epidemiólogo. Rotación anual entre hospitales Rotación anual entre hospitales y Agència de Salut Pública. y Agència de Salut Pública.

- Reclutamiento de los Reclutamiento de los candidatos, control y candidatos, control y seguimiento a cargo de dos seguimiento a cargo de dos coordinadoras.coordinadoras.

ReunionesReuniones

- Reunión mensual de Reunión mensual de coordinadores e investigadores coordinadores e investigadores principales locales. principales locales.

- Reunión bianual en Atlanta: Reunión bianual en Atlanta: 2 investigadores y 2 2 investigadores y 2

coordinadores (al menos se coordinadores (al menos se requiere la presencia de un requiere la presencia de un miembro del equipo investigador miembro del equipo investigador local)local)

ReunionesReuniones

- Reunión anual de la American Reunión anual de la American Thoracic Society: para 2004, en Thoracic Society: para 2004, en mayo en Orlando (Florida).mayo en Orlando (Florida).

MonitorizaciónMonitorización

A cargo de una agencia de A cargo de una agencia de Ensayos Clínicos: la WESTAT (“at Ensayos Clínicos: la WESTAT (“at random”)random”)

Explotación y Explotación y comunicación de comunicación de

resultadosresultados

Con permiso del CDC, los Con permiso del CDC, los investigadoresinvestigadores

locales pueden comunicar y locales pueden comunicar y publicar los publicar los

datos relativos a sus pacientes datos relativos a sus pacientes

Beneficios para los Beneficios para los centros participantes y el centros participantes y el

equipo investigadorequipo investigador

- Formar parte de un consorcio Formar parte de un consorcio globalglobal

para la eliminación de la para la eliminación de la TuberculosisTuberculosis

- Realizar publicaciones en Realizar publicaciones en revistas con elevado Factor de revistas con elevado Factor de impactoimpacto

- Oportunidad de Oportunidad de proponer/intervenir en futuros proponer/intervenir en futuros estudios del grupoestudios del grupo