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Febrero de 2012
Trabajo fin de máster | Juan Sergio Oliva Gómez
UNIVERSIDAD
DE SEVILLA
APROXIMACIÓN DINÁMICA AL
KTV EN DIÁLISIS
J. Sergio Oliva Gómez 3
Agradecimientos:
Quiero agradecer su apoyo (por orden de su aparición en mi
vida):
A mi familia.
A mis amigos.
A Laura.
A Yulia.
A Miguel Ángel.
También a mis compañeros del grupo, que me han ayudado
en todo lo que han podido. Quería hacer una mención especial a los
compañeros del Hospital Virgen Macarena de Sevilla, destacando la
ayuda de Alfonso Palma, Alfonso Lara y José Antonio Milán.
Voy a decir las palabras que muchas veces apetece y no tan-
tas se llegan a pronunciar:
Os quiero a tod@s.
4 Trabajo Fin de Máster
Quería mostrar también mi agradecimiento al Registro An-
daluz de Pacientes Renales del Servicio Andaluz de Salud (Conse-
jería de Salud y Consumo, Junta de Andalucía) sin cuyos datos no
habría sido posible ninguno de estos estudios.
J. Sergio Oliva Gómez 5
Índice
CAPÍTULO I. INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS .......................... 7
1.1 El control renal. ................................................................ 7
1.2 La insuficiencia renal crónica terminal (IRCT). .......... 18 1.3 Estrategias de control en diálisis. ................................... 25 1.4 Objetivos ........................................................................... 53
CAPÍTULO II. PACIENTES Y MÉTODOS .................................. 56
CAPÍTULO III. RESULTADOS Y DISCUSIÓN .......................... 60
3.1 Resultados y discusión del estudio de comparación de métodos de cálculo del Kt/V ...................................................... 60
3.2 Resultados y discusión del estudio sobre la dinámica de la diálisis.......................................................................................... 69
3.3 Paralelamente se ha realizado otros estudios: ................. 121
CAPÍTULO IV. CONCLUSIONES .............................................. 123
CAPÍTULO V. PUBLICACIONES ............................................ 130
5.1 Capítulos de libro ............................................................... 130
5.2 Artículos para revistas y congresos .................................. 131 5.3 Otros artículos derivados de la investigación .................. 132
J. Sergio Oliva Gómez 7
CAPÍTULO I. INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS
1.1 El control renal.
El riñón (figura 1) es el órgano más importante para el man-
tenimiento de la homeostasis (mediante la cual se regula el ambien-
te interno para mantener una condición estable y constante) del
cuerpo humano a través de la regulación de varias sustancias: agua,
urea, sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. El riñón es uno de los
órganos con más lazos de control retroalimentado ya que es un sis-
tema de control multivariable con múltiples sistemas modulares.
Los mecanismos de control renal son la filtración, mediante
la cual la sangre es filtrada por las nefronas, la reabsorción, proceso
por el que se recupera agua y solutos hacia la sangre, y la secreción.
La composición final de la orina depende no sólo de la filtración y
reabsorción sino también de la secreción tubular de ciertas sustan-
cias desde la sangre hacia el líquido tubular. Por ejemplo, se elimi-
nan algunos iones y creatinina. Al contrario de lo que se pensaba an-
tiguamente el sistema renal tiene, además de la función de filtración,
funciones hormonales.
8 Trabajo Fin de Máster
Figura 1. El riñón.
La sangre transporta residuos tóxicos hasta los riñones y
éstos los concentran hasta formar un líquido denominado orina. Esta
pasa por los uréteres hasta la vejiga donde se almacena para su pos-
terior expulsión. Sobre cada riñón se encuentra una glándula supra-
rrenal cuya función es fabricar algunas hormonas. En el lado anterior
se localiza la vena renal que recoge la sangre del riñón, y en la parte
posterior la arteria renal que lleva la sangre hacia los riñones.
J. Sergio Oliva Gómez 9
Figura 2. La nefrona y sus componentes.
En la figura 2 se representa la unidad estructural y funcional
del riñón que es la nefrona (hay más de 1 millón de ellas en cada
riñón). Esta célula especializada de estructura compleja se compone
de un corpúsculo renal en comunicación con un túbulo renal. El
corpúsculo renal de Malpighi es una estructura esferoidal, constitui-
da por la cápsula de Bowman y el ovillo capilar contenido en su in-
terior o glomérulo. La cápsula, revestida interiormente por un epite-
lio aplanado, posee dos aberturas: el polo vascular, a través del cual
penetra la arteriola aferente y emerge la arteriola eferente, y el polo
10 Trabajo Fin de Máster
urinario, que comunica con el túbulo renal. Entre la cápsula y el ovi-
llo glomerular se extiende el espacio urinario, donde se recoge el ul-
trafiltrado plasmático.
A continuación vamos a presentar algunos de los principales
mecanismos de control del riñón. Se hará de manera simplificada
debido a la complejidad de estos mecanismos de control multivaria-
ble. En efecto el sistema mediante el cual el riñón lleva a cabo sus
funciones es extremadamente complicado, es un sistema de control
multivariable y modular, no es un simple filtro sino que además los
riñones tienen funciones hormonales, como por ejemplo secreción
de eritropoyetina, hormona que regula la producción de eritrocitos
en la médula ósea, secreción de renina, que es una parte clave del
sistema renina-angiotensina-aldosterona y secreción de las formas
activas de la vitamina D, calcitriol, y prostaglandinas. En la figura 3
se presenta el control renal de los fluidos, que está relacionado direc-
tamente con la ingesta de líquidos y con la presión arterial. Un au-
mento de la ingesta de líquidos produce de forma directa un aumento
de la diuresis, que a su vez conlleva una disminución del volumen
J. Sergio Oliva Gómez 11
extracelular, que tiene implicaciones como la disminución de ede-
mas en pacientes renales. También hay que tener en cuenta la pre-
sión arterial, que si es muy baja disminuye la diuresis y puede llegar
a dar lugar a un fallo renal de nefastas consecuencias. Vemos que
todos los sistemas están interrelacionados aunque aquí se presenten
de manera modular para su mejor estudio y comprensión.
Figura 3. Mecanismo renal de control de los fluidos renales.
Esquema global de la eliminación de líquidos.
12 Trabajo Fin de Máster
En la figura 4 se muestra el mecanismo de control de la
mácula densa para la autorregulación de la presión hidrostática glo-
merular y el filtrado glomerular (FG) durante la reducción de la pre-
sión arterial renal [1]. Se observa que es un mecanismo de retroali-
mentación negativa. La disminución de la presión arterial, produce
un descenso de la presión hidrostática glomerular, que a su vez dis-
minuye el filtrado glomerular (FG) y por tanto el cloruro de sodio en
la mácula densa. Esto desencadena dos mecanismos: uno directo de
disminución de la resistencia arteriolar aferente y un mecanismo de
acción indirecta que conlleva la disminución de la resistencia arte-
riolar eferente a través del sistema renina-angiotensina. Ambos me-
canismos contribuyen a la disminución de la presión hidrostática
glomerular y por tanto a la bajada de la presión arterial, con lo que
se cierra el lazo de retroalimentación negativa. Como es conocido
por todos, el sodio (sobre todo la ingesta excesiva de sal común) tie-
ne un papel fundamental en el control de la tensión arterial.
J. Sergio Oliva Gómez 13
Figura 4. Mecanismos de retroalimentación negativa para la
autorregulación de la presión arterial.
14 Trabajo Fin de Máster
En la figura 5 podemos observar el mecanismo de control pa-
ra la regulación del potasio, otra de las partículas más importantes
para la homeostasis del ser humano. Un cambio en la concentración
de potasio plasmático produce la muerte de forma directa. De hecho
se utiliza en ejecución legal por medio de inyección letal en su for-
ma de cloruro de potasio KCl, debido a que dosis altas pueden cau-
sar paro cardíaco y una muerte rápida.
Figura 5. Mecanismos de control renal del potasio.
J. Sergio Oliva Gómez 15
En la figura 6 podemos observar el mecanismo de la sed, re-
lacionado estrechamente con la figura 3. En ella se representa el me-
canismo de control de la sed a través de la hormona antidiurética
(ADH), donde también juega un papel importante el sodio. La ADH
aumenta la reabsorción de agua, lo cual concentra la orina. Este me-
canismo protege al organismo de la deshidratación, facilitando asi-
mismo el mantenimiento de la homeostasis corporal. La ADH se une
a receptores específicos en la última parte de los túbulos distales, los
colectores y los conductos colectores. Mediante este mecanismo (y
otros más complicados [1]) se forman canales de agua que permiten
una rápida difusión del agua a través de las células. Esto se consigue
a través de una proteína, la acuoporina 2 (AQP2) y otras sustancias.
Cuando se reduce la concentración de la AQP2, estas son lanzadas
de nuevo al citoplasma de la célula y se deshacen los canales de
agua, disminuyendo de nuevo la difusión.
J. Sergio Oliva Gómez 17
En esta breve introducción se han presentado algunos de los
mecanismos básicos de retroalimentación en el control renal tanto de
iones como de líquido así como su relación con otros órganos que
intervienen en el control renal. También se ha visto la importancia
del sistema hormonal en todo este proceso por lo que se comprueba
que el riñón es mucho más que un simple filtro.
Hay otra sustancia que resulta de especial importancia la urea
(se mide la uremia, concentración de urea en sangre), debido a que
existe un amplio consenso en la elección de esta partícula como la
variable que se utiliza para medir la función, el grado de funciona-
miento, del sistema renal. De hecho es la que se utiliza en la práctica
clínica diaria.
Se podría haber elegido otra sustancia, por ejemplo la creati-
nina, sin embargo la urea es la partícula que mejor representa el gra-
do de funcionamiento del sistema renal debido a que solamente exis-
te eliminación, es decir, que no hay una secreción posterior como en
el caso de la creatinina y otras sustancias y por tanto existe una me-
jor relación entre los niveles de urea y el grado de funcionamiento
del riñón; ese es el motivo principal de su elección.
18 Trabajo Fin de Máster
1.2 La insuficiencia renal crónica terminal (IRCT).
Cuando el sistema renal falla las consecuencias pueden ser
muy dispares. Puede ir desde una merma parcial de la capacidad de
filtrado, la pérdida de uno de los 2 riñones, situación compatible con
una vida normal (debido a la alta ganancia del sistema incluso con
un 20-25% de la función se puede mantener un paciente), hasta aca-
bar con la vida del paciente de forma muy rápida, dependiendo de la
etiología y gravedad del problema de salud. La muerte suele llegar
cuando se baja del 5-10% del número normal de nefronas.
Los riñones pierden su capacidad para eliminar desechos,
concentrar la orina y conservar los electrolitos en la sangre. Además
tienen una función hormonal que es difícil de sustituir en la actuali-
dad. Dependiendo del grado de afectación de la insuficiencia renal
(IR), el fallo del sistema puede llegar a causar la muerte del pacien-
te, algunas veces de manera muy rápida (insuficiencia renal aguda o
IRA) mientras que en otras ocasiones se instala como enfermedad
crónica (IRC), en algunos casos terminal (IRCT).
La etiología es de muy diversa índole. Podemos citar entre
las causas de la insuficiencia renal las siguientes: hipertensión no
J. Sergio Oliva Gómez 19
controlada, infecciones, diabetes mellitus y glomerulonefritis. Por
otro lado, la causa genética más frecuente es la enfermedad poliquís-
tica renal.
Una vez que ha fallado el sistema renal se produce una situa-
ción en la cual se pierde la homeostasis y el individuo se dirige in-
exorablemente hacia la muerte, a menos que se intervenga restable-
ciendo o sustituyendo algunos de sus mecanismos de control. Hay
funciones que es posible en la actualidad suplir (como la filtración) y
sin embargo hay otras funciones para las cuales no existe de momen-
to tecnología suficiente que permita su viabilidad, sobre todo esta-
mos hablando de las funciones relacionadas con la secreción de
hormonas y sus efectos en distintos sistemas.
Las funciones hormonales más importantes del sistema renal
y los efectos que produce el déficit hormonal consiguiente a su fallo
son los siguientes:
- Secreción de eritropoyetina, hormona que regula la pro-
ducción de eritrocitos en la médula ósea. La eritropoyeti-
na o EPO es una hormona glicoproteica que estimula la
20 Trabajo Fin de Máster
formación de eritrocitos y es el principal agente estimu-
lador de la eritropoyesis natural. En los seres humanos, es
producida principalmente por el riñón (90%). Su déficit
produce anemia.
- Secreción de renina, La renina, también llamada angio-
tensinogenasa, es una proteína (enzima) segregada por las
células yuxtaglomerulares del riñón. Suele secretarse en
casos de hipotensión arterial y de baja volemia. La renina
también juega un papel en la secreción de aldosterona,
una hormona que ayuda a controlar el equilibrio hídrico y
de sales del cuerpo. La renina activa el sistema renina
angiotensina aldosterona al catalizar la hidrólisis de la
molécula de angiotensinógeno (producida por el hígado)
produciendo angiotensina I. Su déficit provoca alteracio-
nes en la tensión arterial y arritmias.
- Secreción de las formas activas de la vitamina D (calci-
triol), que ayuda a mantener el calcio para los huesos y
para el equilibrio químico normal en el cuerpo. La Vita-
mina D representa un papel importante en el manteni-
J. Sergio Oliva Gómez 21
miento de órganos y sistemas a través de múltiples fun-
ciones, tales como: la regulación de los niveles de calcio
y fósforo en sangre, promoviendo la absorción intestinal
de los mismos a partir de los alimentos y la reabsorción
de calcio a nivel renal. Con esto contribuye a la forma-
ción y mineralización ósea, siendo esencial para el desa-
rrollo del esqueleto. Sin embargo, en dosis muy altas,
puede conducir a la resorción ósea. Su déficit provoca ra-
quitismo.
- Prostaglandinas: Intervienen en la respuesta inflamato-
ria: vasodilatación, aumento de la permeabilidad de los
tejidos permitiendo el paso de los leucocitos, antiagre-
gante plaquetario, estímulo de las terminaciones nervio-
sas del dolor... Otra función es el aumento de la secreción
de mucus gástrico, y disminución de secreción de ácido
gástrico. También provocan la contracción de la muscula-
tura lisa. Esto es especialmente importante en la del útero
de la mujer. En el semen humano hay cantidades peque-
ñas de prostaglandinas para favorecer la contracción del
22 Trabajo Fin de Máster
útero y como consecuencia la ascensión de los esperma-
tozoides a las trompas uterinas (trompas de falopio). Del
mismo modo, son liberadas durante la menstruación, para
favorecer el desprendimiento del endometrio. Así, los do-
lores menstruales son tratados muchas veces con inhibi-
dores de la liberación de prostaglandinas. Asimismo in-
tervienen en la regulación de la temperatura corporal. Por
último, controlan el descenso de la presión arterial al fa-
vorecer la eliminación de sustancias en el riñón. Su défi-
cit produce múltiples consecuencias patológicas.
Cuando el riñón comienza a fallar se intenta en primer lugar
una regulación externa mediante el tratamiento con medicamentos
que aumenten la diuresis (diuréticos), reguladores de la tensión arte-
rial, etc. combinado con regímenes nutricionales.
Cuando esto no es suficiente se ingresa al paciente en prediá-
lisis, preparándolo tanto física como sobre todo psicológicamente
para el tratamiento de diálisis, mediante el cual se trata de sustituir
(o complementar en los casos en los que aún existe un filtrado resi-
dual de los riñones) la regulación llevada a cabo por los riñones por
J. Sergio Oliva Gómez 23
un control extracorpóreo que le permita al paciente alargar su vida,
mejorar su calidad de vida y optar a un posible trasplante de riñón
que podría ser su única esperanza de curación completa. El trasplan-
te puede ser tanto de un donante fallecido como de un donante vivo,
en este último caso se tiene que garantizar el altruismo de la dona-
ción y la mayoría de las veces se trata de parientes más o menos cer-
canos, aunque no es necesario, ya que los tratamientos para evitar el
rechazo son bastante eficaces y los trasplantes de riñones provenien-
tes de personas vivas presentan unas estadísticas sensiblemente me-
jores.
En la diálisis se filtra la sangre del paciente y se extrae agua
y solutos. Sin embargo, las funciones hormonales no se consiguen
sustituir.
La estrategia de control como se ha comentado anteriormente
se basa en una partícula, la urea, que es especialmente útil para me-
dir el grado de funcionamiento del sistema renal. Se usa la urea para
ayudar al nefrólogo a determinar los parámetros para controlar los
24 Trabajo Fin de Máster
niveles de urea, confiando de esta manera en que restableciendo los
niveles de urea a unos valores considerados normales se conseguirá
controlar la enfermedad y aumentar la supervivencia de los pacientes
así como su calidad de vida, aunque, como también se ha comentado
anteriormente, el riñón tiene además otras funciones que aún no se
han conseguido suplir, por lo que el tratamiento de diálisis tiene sus
carencias y los pacientes sufren efectos secundarios como respuesta
inflamatoria, pérdida secundaria de L-carnitina que producen mio-
patías, etc.
La diálisis (en sentido amplio, refiriéndonos con ello a todas
las técnicas disponibles) es el único tratamiento posible para los pa-
cientes que padecen insuficiencia renal crónica terminal o IRCT (en
inglés ESRD o End State Renal Disease). Hablando con propiedad
es un tratamiento de soporte vital ya que no trata ninguna de las en-
fermedades del riñón pero es imprescindible para que el paciente si-
ga con vida. La única solución definitiva de momento es el trasplan-
te renal, por esto es una enfermedad crónica. Existe también la IRA,
insuficiencia renal aguda, que se trata y se puede curar completa-
mente.
J. Sergio Oliva Gómez 25
1.3 Estrategias de control en diálisis.
A pesar de la evolución tecnológica en la práctica clínica dia-
ria se sigue usando la urea como partícula más representativa del
grado de función renal residual.
En el tratamiento de diálisis se pretende realizar un control
externo sustitutivo de algunos de los aspectos de la función renal:
filtración de líquido y eliminación de determinados solutos de bajo y
medio peso molecular.
La cuestión está en qué cantidad de líquido hay que quitar.
La estrategia de control se basa en un control proporcional. El obje-
tivo es extraer el exceso de líquido y de sustancias nocivas para el
organismo.
El problema es cómo quitar ese líquido y cómo saber que se
está quitando la cantidad necesaria y suficiente tanto de éste como
de las moléculas a eliminar.
Los parámetros que nos van a permitir establecer una estra-
tegia de control adecuada para cada paciente son las características
26 Trabajo Fin de Máster
del filtro (tipo de membrana, de alto o bajo flujo, etc.) y el tiempo de
diálisis.
La idea es personalizar pero hay circunstancias que limitan
todos los parámetros anteriores. Por ejemplo los filtros tienen una
capacidad limitada, el tiempo de sesión está limitado por la organi-
zación, temas económicos, etc. Aparte están los problemas concomi-
tantes que puedan tener los pacientes y la capacidad de estos de re-
cibir más o menos diálisis, problemas de coagulación y otros
problemas que surgen durante la sesión, circunstancias personales…
Para acercarnos a la personalización se utiliza una molécula
de peso medio, la urea, de la cual se mide la concentración plasmáti-
ca en cada paciente mediante el análisis de una muestra de sangre.
La estimación de la dosis de diálisis la realizan los nefrólo-
gos con la ayuda del parámetro adimensional Kt/V de urea. Este
adimensional queda definido como el producto del aclaramiento de
urea (K, en ml/min) y el tiempo de sesión (td, en minutos), dividido
entre el volumen corporal total o volumen de distribución de urea
J. Sergio Oliva Gómez 27
(V, en ml). Posteriormente veremos la formulación asociada al
Kt/V.
Ayudados por este parámetro adimensional los doctores es-
timan la dosis de hemodiálisis que los pacientes necesitan partiendo
del volumen corporal total del paciente, el aclaramiento de urea y la
duración de la sesión de diálisis, obviamente teniendo en cuenta
también otros parámetros como la albuminemia, la PCR, etc.
En la diálisis el control en lazo cerrado no se realiza de forma
automática, sino que es el nefrólogo el que cierra el bucle ayudado
de distintos parámetros como el Kt/V, el estado nutricional de los
pacientes, etc. El médico especialista controla el proceso de hemo-
diálisis en función de las medidas de uremia, el peso y resultados
analíticos y, si se dispone de él, del analizador de bioimpedancia
multifrecuencia, y a partir de los datos de los que dispone toma una
serie de decisiones, implementando así un sistema de control multi-
variable retroalimentado.
Para ello el nefrólogo fija una estrategia de control mediante
3 sesiones por semana durante 3 ó 4 horas en cada sesión y ajustan-
28 Trabajo Fin de Máster
do el filtro para conseguir una concentración de urea determinada al
final de la sesión.
En los últimos años se han desarrollado sistemas de diálisis
cada vez mejores y se han llevado a cabo descubrimientos que han
aumentado la supervivencia y bienestar de los pacientes en trata-
miento (figura 7).
J. Sergio Oliva Gómez 29
Figura 7. Evolución tecnológica de la diálisis: primera
máquina de diálisis (arriba) y máquina de diálisis actual (abajo).
30 Trabajo Fin de Máster
Podemos destacar como uno de los hitos importantes en este
sentido el desarrollo del modelado cinético de la urea, el cual ha
permitido simular y conocer mejor el comportamiento de la urea en
los pacientes dializados, la mejora de la supervivencia y de la cali-
dad de vida que supone para el enfermo y el ahorro económico para
el sistema sanitario.
Los resultados del estudio nacional cooperativo de los EEUU
(National Cooperative Dialysis Study, NCDS) [2] demostraron la
importancia de la urea como marcador del estado de salud en pa-
cientes sometidos a diálisis periódica [3]. Un análisis posterior de los
datos obtenidos demostró que el índice adimensional Kt/V, definido
como el producto del aclaramiento de urea del dializador por la du-
ración de la sesión, dividido por el volumen de distribución de urea
en el paciente al final de la sesión, está relacionado con la tasa de
mortalidad. Este descubrimiento marcó un hito en la terapia de diáli-
sis.
Las conclusiones clínicas del NCDS relativas a la relación
entre el Kt/V y la tasa de mortalidad han sido verificadas por multi-
tud de estudios posteriores. En la actualidad, las directrices de cali-
J. Sergio Oliva Gómez 31
dad de la diálisis K/DOQI definidas por la National Kidney Funda-
tion (NKF) recomiendan como tasa mínima de diálisis el valor
Kt/V=1.2, para estrategias de tratamiento de tres sesiones por sema-
na [4].
Los resultados de dos estudios de intervención clínica de
gran relevancia, el estudio HEMO en hemodiálisis (HD), y el estu-
dio AMEDEX en diálisis peritoneal (PD), parecen llegar a la conclu-
sión de que la aplicación de tasas de diálisis mayores que los valores
recomendados por el K/DOQI no tiene efecto sobre la supervivencia
ni sobre otros indicadores del estado de salud del paciente con insu-
ficiencia renal crónica terminal [5-7].
Se han ido proponiendo muchas fórmulas para calcular el
Kt/V de los cuales podríamos destacar el de Lowrie de 1983 y los de
Daugirdas de 1993 (llamado de segunda generación) y de 1995 [8,
9,1].
32 Trabajo Fin de Máster
Los mecanismos fisiológicos son los siguientes:
Difusión
El movimiento de solutos a través de una membrana semi-
permeable ocurre por varios mecanismos de los cuales la difusión es
el más importante cuando se trata de distancias más pequeñas. La di-
fusión a través de la membrana se produce cuando existe un gradien-
te de concentración a ambos lados de ésta.
Si la membrana es plana y homogénea los parámetros de
transporte son independientes de la posición dentro de la membrana
y el estado de equilibrio se alcanzaría, de acuerdo a la ley de Fick de
difusión, cuando:
(1)
Donde JS es el flujo de difusión, es el coeficiente libre de
difusión, (para una mezcla ideal) es la diferencia de concentra-
ciones, A es la superficie disponible para su transporte, es el espe-
sor de la membrana.
J. Sergio Oliva Gómez 33
La difusión de los solutos a través de la membrana semiper-
meable es un proceso selectivo por tamaño. Esto significa que las
moléculas pequeñas difunden más rápidamente que las moléculas
grandes debido a las diferencias en sus coeficientes de difusión libre
Df. Cuando una particular es una esfera ideal la relación entre su ra-
dio (r) y el peso molecular viene dado por:
(2)
La relación entre la Df de un soluto y su radio viene dado
por la ecuación de Einstein-Stokes para difusión a través de un flui-
do con bajo nº de Reynolds:
(3)
Donde R es la constante de Boltzmann para los gases, T es la
temperatura absoluta (º K), η es la viscosidad del fluido (Ns/m2), N
es el número de Avogadro, r es el radio de la particular esférica (m).
Esto implica que, en el caso de una esfera ideal, Df de un so-
luto está relacionado con la raíz cúbica de su peso molecular (MW).
34 Trabajo Fin de Máster
(4)
Donde
La mayoría de los solutos no son esferas ideales; sin embargo
la aproximación da buenos resultados. Cuando se coloca una mem-
brana semipermeable la difusión comienza y algunas partículas atra-
viesan la membrana y pasan al otro lado.
La permeabilidad viene dada por:
(5)
En las aplicaciones clínicas, por ejemplo hemodiálisis, ∆c es
la diferencia entre la concentración plasmática de un soluto (Cp) y su
concentración en el dializado o líquido de diálisis (Cd), en mg/dl.
(6)
El producto de P por A se llama el coeficiente de transferen-
cia de masa (MTAC).
(7)
J. Sergio Oliva Gómez 35
y JS viene dado por:
(8)
Convección
El transporte convectivo consiste en la ultrafiltración de un
fluido a través de una membrana debido a un gradiente de presión.
Los solutos son transportados pasivamente llevados por el fluido. La
convección ocurre cuando un fluido es conducido por un gradiente
de presiones osmótico o hidrostático a través de los poros de una
membrana semipermeable. El fluido empujado a través de la mem-
brana es acompañado por los solutos en concentración similar a las
que había en la solución original. Para obtener un rendimiento ópti-
mo la membrana debería tener una permeabilidad hidráulica alta.
Si consideramos las mismas condiciones que en el caso de
difusión, es decir membrana plana y homogénea, los parámetros de
transporte son independientes de la posición dentro de la membrana
36 Trabajo Fin de Máster
y el estado estacionario de transporte se alcanza según las ecuacio-
nes siguientes:
(9)
(10)
Donde Qf es la tasa de flujo del fluido en unidades del sis-
tema métrico internaciones (SI), ∆P es la diferencia de presión, A es
la superficie disponible para el transporte, Js es la tasa de flujo del
soluto en mol/s, Cm es la concentración media de soluto en la mem-
brana en mol/m3, σ es el coeficiente de reflexión de Stavermann.
Para una membrana con ancho δ y lp la permeabilidad hidr-
áulica de la membrana, tenemos:
(11)
Cuando sucede la ultrafiltración, los solutos son transporta-
dos al otro lado de la membrana en varias proporciones según el co-
eficiente de Stavermann de la membrana, σ. Puede tener cualquier
J. Sergio Oliva Gómez 37
valor entre 0 y 1. σ es igual a 1 para una membrana semipermeable
ideal y 0 cuando la membrana no ofrece ninguna resistencia al trans-
porte de un soluto. En una membrana isoporosa σ está inversamente
correlacionada con el coeficiente sieving S (de cribado):
(12)
Por lo tanto el paso de un soluto a través de una membrana se
describe por medio del coeficiente S. Un coeficiente de cribado para
un soluto determinado igual a 1significa una permeabilidad total pa-
ra ese soluto. Un coeficiente sieving igual a 0 significa nula permea-
bilidad de la membrana para ese soluto.
Para una membrana dada cada soluto tiene su propio coefi-
ciente sieving. Para una membrana determinada normalmente se di-
bujan los coeficientes de cribado frente a la masa molecular de me-
nor a mayor para mostrar su curva de coeficientes sieving.
Cuando se aplica una diferencia de presiones el soluto pasa a
través de la membrana semipermeable. En este caso no solo las
partículas pequeñas sino también algunas más grandes atraviesan los
poros de la membrana.
38 Trabajo Fin de Máster
Combinaciones de difusión y convección
La combinación de ambos, difusión y convección, es teóri-
camente útil porque dan como resultado una buena eliminación de
ambas moléculas, las de pesos moleculares grandes y pequeños. La
difusión es efectiva en la eliminación de solutos pequeños.
Aparte de todo lo anterior, la difusión y la convección actúan
frecuentemente de manera simultánea y es casi imposible dividir
físicamente esos mecanismos de transporte.
En las mismas condiciones que hemos asumido, el conjunto
de ecuaciones para volumen, Jv, and soluto, Js (tasas de transporte
por unidad de área) es como sigue:
(13)
(14)
Donde σRT∆c es el flujo osmótico. El resto de variables y
parámetros se han definido anteriormente.
J. Sergio Oliva Gómez 39
Aplicación a la clínica. Las diferentes técnicas de diálisis.
Se estima que existen cerca de 1,3 millones de personas en el
mundo que sufren insuficiencia renal y necesitan someterse a diálisis
o recibir un trasplante de riñón. Actualmente (datos del año 2011),
en España hay más de 47.000 pacientes en algún tipo de TSR (tra-
tamiento sustitutivo renal).
El tratamiento de estos pacientes requiere enormes recursos
tanto económicos como sanitarios e industriales. Las decisiones
médicas sobre estos tratamientos deben ajustarse de manera precisa
tanto a los aspectos económicos como de calidad de vida de los pa-
cientes que los reciben. Se busca por tanto la personalización de los
tratamientos para conseguir una adecuación de los mismos al esta-
do y características de cada uno de los pacientes. Lo normal es que
se les dé a todos los pacientes una sesión de 4 horas (aproximada-
mente) 3 veces por semana, en lugar de individualizar el trata-
miento según las necesidades de cada paciente.
40 Trabajo Fin de Máster
Se necesita un enfoque multidisciplinar (Medicina, Fisiolog-
ía, Ingeniería Biomédica, Informática, Telemática, Matemáticas,
Física, Química…) para proporcionar nuevas soluciones cada vez
más avanzadas tecnológicamente que ayuden al personal sanitario a
desarrollar su trabajo de manera que se optimice el uso de los recur-
sos y se consigan unos mejores resultados tanto en la supervivencia
de los pacientes como en los demás aspectos que influyen en su es-
tado de salud y su bienestar.
Existen diferentes técnicas de diálisis que van desde la
hemodiálisis estándar hasta la hemodiafiltración pasando por la
hemofiltración, la diálisis peritoneal, etc. Cada uno de estos proce-
dimientos tiene sus ventajas e inconvenientes y sus parámetros de
aplicación clínica que difieren bastante de unos a otros.
Las terapias convectivas son aquellas en las que el mecanis-
mo de convección (ultrafiltración) es el principal en el proceso de
depuración de sangre. La primera experiencia clínica con hemofil-
tración (HF) en pacientes crónicos renales fue publicada en 1976 por
Quellhorst and colleagues [10].
J. Sergio Oliva Gómez 41
En la HF la sangre pasa a través de un hemofiltro que es ins-
talado en el circuito donde un gradiente de presión transmembrana
es generado mediante una bomba que empuja el plasma a través del
filtro. Entonces ambas el agua y las partículas de pequeño y mediano
tamaño pasan a través de los poros de la pared de la membrana se-
mipermeable por convección. Estos solutos van hasta la cámara co-
lectora del filtro formando el ultrafiltrado. La presión hidrostática
favorece el movimiento del agua a través de la membrana mientras
que las fuerzas oncóticas tienden a retener el fluido en el lado de la
sangre. La figura 8 muestra un esquema de este proceso.
42 Trabajo Fin de Máster
Figura 8. Esquema simple de la Hemofiltración.
En esta técnica no se usa dializado, una diferencia importante
respecto a la hemodiálisis. La diferencia es que en la hemofiltración
no existe transporte por difusión.
En este contexto, la ecuación (9) es expresada como:
(15)
J. Sergio Oliva Gómez 43
donde TMP es la presión transmembrana, que se define co-
mo:
(16)
Donde Pb es la presión hidrostática de la sangre, Pd es la del
dializado, PΠ es la presión oncótica de la sangre.
Por consiguiente, el flujo convectivo de un soluto, ecuación
(10), se expresa ahora así:
(17)
Donde cp es la concentración plasmática del soluto.
El coeficiente sieving se define (ecuación 18) como la pro-
porción entre la concentración de un soluto en el filtrado, cf, dividido
por su concentración en el plasma, cp. No existe difusión.
(18)
El aclaramiento convectivo para un cierto soluto “x” es des-
crito como el producto de los respectivos coeficientes sieving y el
flujo total de agua:
(19)
Donde Kx es el aclaramiento convectivo para el soluto “x”,
en dimensión volumen/tiempo, Qf el flujo de ultrafiltrado a través de
44 Trabajo Fin de Máster
la membrana, Sx el coeficiente sieving de la membrana para el soluto
“x”.
El coeficiente sieving (o de cribado) es importante para de-
terminar la concentración de fluidos de sustitución que deben ser
administrados al paciente para mantener la homeostasis.
Las membranas del riñón artificial a lo largo de los años son
cada vez más y más permeables a las moléculas de MW mayores
con el objetivo de mejorar las características de cribado de la filtra-
ción glomerular.
Los tratamientos convectivos incluyen: hemodiálisis de alto
flujo, hemofiltración and hemodiafiltración. Los tres han generado
un gran número de publicaciones desde ese año.
La hemodiálisis de alto flujo es una técnica que elimina
moléculas pequeñas (< 500 Dalton) como la hemodiálisis estándar e
incrementa la eliminación de moléculas de mediano tamaño median-
te ultrafiltración. Las membranas de alto flujo se definen por una
permeabilidad hidráulica alta con un coeficiente de ultrafiltración
por encima de 20 ml/h, mmHg, m2. Necesita un flujo de sangre alto
J. Sergio Oliva Gómez 45
(QB) desde el acceso vascular mientras que el flujo del líquido de
diálisis (QD) debe ser de 500 ml/min o superior.
Figura 9. Hemodiálisis de alto flujo.
En esta técnica se usan membranas de alto flujo. Es necesa-
rio fluido ultrapuro para evitar problemas. La alta permeabilidad
conlleva tasas de ultrafiltración que pueden exceder el volumen de-
seado para ser eliminao. Se puede observar en la figura 9 que para
compensar el exceso en la pérdida de volumen debido a la ultrafil-
tración algún fluido es forzado en la dirección opuesta (backfiltra-
46 Trabajo Fin de Máster
tion). Se necesita agua ultrapura en el proceso de hacer el líquido de
diálisis (dializado) para evitar complicaciones causadas por el paso
de fluido de diálisis al compartimento sanguíneo.
La Hemodiafiltración (HDF) es una técnica que combina
ambas difusión y convección [11]. El volumen ultrafiltrado excede
enormemente la pérdida de volumen deseado así que se administra
una solución de sustitución. El aclaramiento de moléculas de tamaño
medio es significativamente mayor en las técnicas de HDF. El vo-
lumen de ultrafiltración en HDF es más alto que en la hemodiálisis
de alto flujo por lo que ésta última puede ser considerada como una
HDF de baja dosis. Se necesita un acceso vascular que permita un
alto flujo de sangre.
Se han descrito diferentes modalidades de HDF. Los más re-
levantes son la Biofiltration (BF), la Paired filtration dialysis (PFD)
y hemodiafiltración en línea (online HDF) que se describen a conti-
nuación.
Biofiltración. Es una versión de la hemodiafiltración llevada
a cabo con un líquido de diálisis libre de bases (AFB, acetate free
biofiltration). La acidosis es corregida mediante la perfusión de 6 a 9
J. Sergio Oliva Gómez 47
litros de una solución de bicarbonato sódico post-filtro. Esta técnica
está asociada con una mejora de la estabilidad cardiovascular y falta
de backfiltration.
Paired filtration dialysis. En esta modalidad descrita por
Ghezzi et al en 1983, la convección y la difusión son administradas
de forma separada [12]. Se colocan dos filtros en serie (de manera
consecutiva), un pequeño hemofiltro (membrana de alto flujo, 0,5
m2) y un dializado. Solutos de tamaño intermedio y agua son aclara-
dos por convección en el primer filtro y las moléculas pequeñas son
aclaradas por difusión en el segundo. El líquido de sustitución es
perfundido después del hemofiltro y antes del dializador.
On-line hemodiafiltration. Esta modalidad fue descrita por
primera vez por Canaud en 1985. Lo que caracteriza a la HDF en
línea es que el fluido de sustitución es preparado continuamente
desde el líquido de diálisis. Se necesita agua ultrapura para poder
conseguir un líquido de diálisis ultrapuro (recuento de bacterias <
0.1 CFU/ml y niveles de endotoxina < 0.03 EU/ml). Antes de la per-
fusión de este liquido de sustitución se hace pasar a través de otro
filtro diferente que funciona como un filtro esterilizante.
48 Trabajo Fin de Máster
El líquido de diálisis fluye a 600 – 800 ml/min del cual un
10-15% se deriva al filtro esterilizante y perfundido dentro de la
línea de sangre. El flujo de sangre debe ser alto, mayor que 300
ml/min, y no más que un 25% de ese líquido debería ser ultrafiltrado
para evitar una hemoconcentración excesiva.
El líquido de sustitución puede ser perfundido antes del
hemofiltro (predilución), después del filtro (postdilución) o en una
posición intermedia (mid-dilución) (Figuras 10 y 11). La postdilu-
ción es una restitución verdadera de volumen ultrafiltrado y es el
método preferido en la on-line HDF. Según el volumen de líquido
de restitución llamaremos a la HDF de alta eficiencia cuando ésta
incluye el restablecimiento de 15-25 litros y de baja eficiencia cuan-
do sea menor de 15 litros. Los aclaramientos de todas las moléculas
parecen ser mejores con la HDF en línea de alta eficiencia.
J. Sergio Oliva Gómez 51
Un poco de historia:
1854. Thomas Graham, fue el primero en describir la difu-
sión selectiva y lo denominó “diálisis”. Entre otras cosas demostró
que el pergamino de origen vegetal actúa como una membrana se-
mipermeable.
Serían necesarios más de 60 años para poder empezar a apli-
car esta técnica en pacientes.
1914. Abel, Rountree y Turner describieron por primera vez
la HD en seres vivos (conejos y perros) con un riñón artificial.
1924. Hass realizó la primera HD clínica en 5 pacientes.
1941. Kolff desarrolló el riñón artificial de tambor rotatorio.
1946. Alwall el riñón artificial de tambor fijo y el primero en
contar con ultrafiltración por presión negativa.
1960. La fístula de Quinton-Scribner hizo posible la diálisis
crónica.
52 Trabajo Fin de Máster
1966. Cimino y Breschia desarrollaron la fístula arterioveno-
sa subcutánea para HD crónica.
J. Sergio Oliva Gómez 53
1.4 Objetivos
El objetivo principal de este trabajo es ayudar al nefrólogo a
conseguir una mejor adecuación de la diálisis a los pacientes me-
diante el modelado de los sistemas implicados y el establecimiento
de las estrategias de control que optimicen los resultados tanto en un
aumento de la supervivencia (mejora cuantitativa) como en la cali-
dad de vida de los pacientes (mejora cualitativa).
El objetivo general se va a llevar a cabo mediante 2 objetivos
específicos:
1º). Hacer un estudio comparativo de los distintos métodos
de determinación de la dosis de diálisis existentes.
2º). Dar una interpretación dinámica del proceso de diálisis
como procedimiento para el cálculo de la dosis de diálisis en pacien-
tes renales crónicos terminales, que sirva para una mejor aplicación
y un mejor conocimiento al mismo tiempo que ayuda al nefrólogo a
54 Trabajo Fin de Máster
la personalización de los tratamientos y por tanto a una mejor ade-
cuación de la diálisis.
Otros objetivos secundarios serán: aportar un método de
cálculo de la dosis de diálisis que tenga una interpretación fisiológi-
ca, dimensional en lugar de adimensional, la demostración del valor
predictivo en relación a la morbimortalidad de esta nueva variable
dimensional y su relación con otros parámetros tanto adimensionales
como fisiológicos (albúmina en sangre, PCR, etc.).
J. Sergio Oliva Gómez 55
En el capítulo 2 se verán los materiales y métodos; en el
capítulo 3 de resultados y discusión expondremos una comparación
de los distintos métodos de cálculo del Kt/V y se describirá un nue-
vo parámetro, V/K o constante de tiempo, una nueva forma de ver el
Kt/V de manera más fisiológica, a través de un parámetro dimensio-
nal frente a este adimensional fuertemente criticado por su imposible
explicación fisiológica. En el capítulo 4 se mostrarán las conclusio-
nes y por último se enumerarán las publicaciones a que ha dado lu-
gar el trabajo realizado en el capítulo 5.
56 Trabajo Fin de Máster
CAPÍTULO II. PACIENTES Y MÉTODOS
Los estudios fueron realizados con los datos del Registro
Andaluz de Pacientes Renales del Servicio Andaluz de Salud (Con-
sejería de Salud y Consumo, Junta de Andalucía). Se recogieron da-
tos de 3498 pacientes incidentes en hemodiálisis en el periodo de
2004 a 2007 inclusive de los cuales se incluyeron finalmente en el
estudio 2227 pacientes.
Las razones de exclusión fueron la permanencia en HD en un
periodo inferior a los 90 días, la inclusión en programas de diálisis
peritoneal, el trasplante renal, los menores de 18 años y los pacientes
que, por distintas causas, se perdieron para el seguimiento.
La mayoría de los pacientes tenían una fístula arteriovenosa
interna. Los dializadores utilizados eran sintéticos (poliamida, poli-
sulfona y poliacrilonitrilo) y el tiempo de cada sesión de diálisis os-
J. Sergio Oliva Gómez 57
cilaba entre 180 y 300 minutos (media 233+/- 30 minutos). Un total
de 5591 sesiones de hemodiálisis fueron incluidas en el estudio.
Para el cálculo del Kt/V se obtuvieron sangre pre y post diá-
lisis. La sangre post era obtenida de la línea arterial 2 minutos des-
pués de bajar la bomba de sangre hasta 50 ml/min para evitar la re-
circulación cardiopulmonar. Se registraron el peso seco y la pérdida
de peso intradiálisis en cada caso.
Los valores obtenidos se presentan como media y desviación
estándar. Los tests de Student y de Pearson se utilizaron en su análi-
sis estadístico.
En este estudio el estado de cada paciente a fecha de diciem-
bre de 2007 se clasifica como exitus o activo en HD.
Método usado para análisis el análisis dinámico
Se ha seguido un método iterativo para obtener los interva-
los. Lo que se ha hecho ha sido realizar iteraciones en las que en ca-
da paso se hacen divisiones de los pacientes en grupos en función de
su Kt/V; estas divisiones se realizan al azar con el fin de evitar cual-
58 Trabajo Fin de Máster
quier tipo de sesgo. A medida que se avanza en el proceso, las divi-
siones aleatorias se hacen cada vez más pequeñas a la vista de los re-
sultados obtenidos en cada iteración llevada a cabo, siempre buscan-
do optimizar la supervivencia de los pacientes.
En cada iteración se realizan análisis de supervivencia de
Kaplan-Meier con prueba de Log-Rank (Mantel-Cox) para la com-
paración entre grupos, con lo que se obtienen las curvas de supervi-
vencia que se irán mostrando. Esta prueba proporciona un nivel de
significación que es tenido en cuenta conforme al siguiente criterio:
niveles de significación de 0,1 ó 0,05 pueden ser considerados signi-
ficativos, un nivel de p=0,01 es objetivamente significativo, p<0,01
es altamente significativo y con un nivel p<0,001 diremos que la
significación es muy alta. Debido a que se dispone para este estudio
de un gran número de medidas (5591) los resultados se moverán
siempre en los dos últimos casos, por lo que el nivel de significación
será en todos los casos alto o muy alto. Los datos de supervivencia
se expresan en días como media + desviación estándar para un inter-
valo de confianza del 95% (lo que apoya la significación clínica de
J. Sergio Oliva Gómez 59
los resultados aparte de la significación estadística de los mismos en
cuanto a p).
Asimismo se realizan análisis con tablas de mortalidad de se-
guimiento, con las que se complementa y corrobora los datos obte-
nidos en los análisis de supervivencia anteriormente descritos. La
idea básica de la tabla de mortalidad es subdividir el período de ob-
servación en intervalos de tiempo más pequeños. En cada intervalo,
se utilizan todos los pacientes que se han observado como mínimo
durante ese período de tiempo para calcular la probabilidad de que
un evento terminal tenga lugar dentro de ese intervalo. Las probabi-
lidades estimadas para cada intervalo se utilizan para estimar la pro-
babilidad global de que el evento tenga lugar en diferentes puntos
temporales. En este estudio se ha tomado para cada intervalo un
tiempo de 365 días, con lo cual en la gráfica de mortalidad por gru-
pos correspondiente a la tabla de mortalidad cada escalón que se ve
será exactamente un año.
Las variables de tipo cuantitativo se presentan como media +
desviación estándar y las de tipo cualitativo como porcentajes.
60 Trabajo Fin de Máster
CAPÍTULO III. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
3.1 Resultados y discusión del estudio de comparación de
métodos de cálculo del Kt/V
Se comenzó por estudiar los distintos métodos de cálculo del
Kt/V que se encuentran en la literatura.
La formula adimensional Kt/V basada en el modelo cinético
de la urea es ampliamente utilizada, como es bien conocido, como
una medida de la dosis de hemodiálisis administrada.
Aunque la medida del Kt (y por tanto del Kt/V) mediante la
dialisancia iónica está muy extendida, muchos nefrólogos calculan la
dosis suministrada de diálisis mediante la cinética de la urea. Mu-
chas formulas se han propuesto con este fin, unas basadas en una
distribución monocompartimental de la urea (spKt/V) y otras basa-
das en una distribución multicompartimental y que intentan resolver
el problema del rebote de urea post hemodiálisis (Kt/V equilibrado o
eKt/V). Es bien sabido que cuando se calculan estas distintas formu-
las para una misma sesión de diálisis en un paciente se obtienen di-
J. Sergio Oliva Gómez 61
ferentes resultados, a veces demasiado diferentes. Varios estudios
han intentado encontrar la mejor fórmula del Kt/V para ser utilizada
con fines exclusivamente clínicos [13-16]. Las guías K-DOQUI re-
comiendan preferentemente el spKt/V [17]. Los valores recomen-
dados son de al menos 1,2 para el spKt/V y de 1 para el eKt/V.
El Kt/V se calculó mediante seis ecuaciones diferentes. Dos,
las de Lowrie 83 y Daugirdas 93, son spKt/V. Las otras cuatro, Dau-
girdas 95, Maduell, Tattersall y la derivada del estudio HEMO son
Kt/V equilibrados o eKt/V [18-23], (tabla I). Estas cuatro formulas
fueron primeramente calculadas utilizando la ecuación de Daugirdas
93 como spKt/V y las llamamos eKt/V (a). Posteriormente fueron
calculadas utilizando como spKt/V la ecuación de Lowrie 83 y en-
tonces las llamamos eKt/V (b).
spKt/V
Lowrie 83 Kt/V = Ln (BUNpre/BUNpost)
Daugirdas 93 Kt/V = -ln (R - 0,008T) + (4-3.5R)xUF/W
62 Trabajo Fin de Máster
eKt/V
Daugirdas 95 Kt/V = spKt/V - 0,6 x K/V + 0,03
Maduell Kt/V = 0,906 x spKt/V – (0,26 x K/V) + 0,007
HEMO Kt/V = spKt/V – 0.39 x K/V
Tattersall Kt/V = spKt/V x (t/(t+35))
Tabla I. Ecuaciones de Kt/V utilizadas en este estudio. R=BUNpost/BUNpre, T=tiempo de HD (horas), t =tiempo de HD (minutos), UF (litros), W=peso post HD (Kg), K/V=spKt/V/T.
La tabla II muestra los resultados de los Kt/V obtenidos con
las seis formulas de las 5527 sesiones de hemodiálisis realizadas a
2227 pacientes que se incluyeron en el estudio. El valor más bajo,
1,269, es el que proporciona el spKt/V de Lowrie. La otra formula
monocompartimental, el spKt/V de Daugirdas, dio un valor de
1,338, esto es entre un 5 y un 5,5% mayor que la de Lowrie.
J. Sergio Oliva Gómez 63
Media + D.S. p
spKt/V
Daugirdas 93
Lowrie 83
1.338 + 0.25
1.269 + 0.25
<0.001
eKt/V
Daugirdas 95 (a)
Daugirdas 95 (b)
1.159 + 0.246
1.111 + 0.238
<0.001
Maduell (a)
Maduell (b)
1.218 + 0.262
1.166 + 0.253
<0.001
HEMO (a)
HEMO (b)
1.203 + 0.261
1.151 + 0.252
<0.001
Tattersall (a)
Tattersall (b)
1.162 + 0.252
1.112 + 0.244
<0.001
Tabla II. Resultados de los diferentes Kt/V calculados (media y S.D)
(a) Formulas de eKt/V calculadas utilizando la ecuación de Daugirdas 93 como spKt/V (b) Formulas de eKt/V calculadas utilizando la ecuación de
Lowrie 83 como spKt/V
64 Trabajo Fin de Máster
En la tabla también se muestran los resultados obtenidos
aplicando las cuatro ecuaciones para obtener el eKt/V. En este grupo
el valor más bajo se obtiene con la fórmula de Daugirdas 95 inde-
pendientemente de cuál spKt/V se utilice para su cálculo. El valor
que se obtiene con cualquiera de las fórmulas de eKt/V es lógica-
mente más bajo que el obtenido con las fórmulas de spKt/V. La dife-
rencia entre el eKt/V (b) de Daugirdas 95 y el spKt/V de Lowrie 83
fue de 0,158 (p<0,001).
Las formulas de Tattersall y de Daugirdas 95 arrojaron valo-
res prácticamente iguales como se representa en la figura 12 (a y b).
En la figura 12a se observa que la correlación es casi perfecta (es 1
si se tienen en cuenta los errores de medida y cálculo). Fórmulas de
eKt/V calculadas utilizando la ecuación de Daugirdas 93 como
spKt/V. Asimismo, en la figura 12b se ve que la correlación es casi
perfecta (es 1 si se tienen en cuenta los errores de medida y cálculo.
Formulas de eKt/V calculadas utilizando la ecuación de Lowrie 83
como spKt/V.
J. Sergio Oliva Gómez 65
Figura 12a. eKt/V de Tattersall frente a eKt/V de Daugirdas de
1995 (usando Daugirdas 93 como spKt/V).
Figura 12b. eKt/V de Tattersall frente a eKt/V de Daugirdas
de 1995. (usando Lowrie 83 como spKt/V).
66 Trabajo Fin de Máster
Discusión sobre el estudio de comparación
La determinación del spKt/V basado en el modelo cinético de
la urea y en el descenso de la urea sanguínea durante el periodo in-
tradiálisis es la medida más frecuentemente utilizada de la dosis
aplicada para tratamientos de dos o tres sesiones de diálisis por se-
mana. Las guías recomiendan un spKt/V de al menos 1,2 para cada
sesión de diálisis. Sin embargo, a pesar de su amplia difusión, la
aplicabilidad del Kt/V para prescribir la diálisis ha sido y es criticada
[24, 25]. Es conocido como en algunas situaciones el Kt/V puede
subestimar la verdadera dosis de hemodiálisis [26]. De hecho para
evitar esta variabilidad las guías DOQI aconsejan conseguir un Kt/V
al menos un 15% superior al mínimo determinado [4]. Es por ello
por lo que se puede argumentar que la mejor opción para el clínico
debe ser la ecuación que proporcione el valor más bajo de Kt/V. En
nuestro estudio el valor más bajo lo dio la ecuación de Lowrie con
una diferencia significativa comparada con la de Daugirdas 93. Esto
significa que un spKt/V de Daugirdas de 1,2 corresponderá a un
spKt/V de Lowrie de 1,13, que está por debajo del valor recomenda-
J. Sergio Oliva Gómez 67
do y esta diferencia aumentará cuando se considere el Kt/V semanal:
3,6 vs 3,39.
Buscando obviar el efecto del rebote de urea se han desarro-
llado varias fórmulas de Kt/V equilibrado (eKt/V) de las cuatro han
sido calculadas en este estudio. Tres de ellas son llamadas “rate
equations” porque incluyen cociente K/V que es la tasa (“rate”) de
diálisis expresada como unidades de spKt/V por hora. La cuarta
(Tattersall) es una ecuación derivada de consideraciones teóricas del
desequilibrio y el rebote.
El valor más bajo al resolver estas ecuaciones fue el obtenido
con la formula de Daugirdas 95 cuando se utilizó el spKt/V de Low-
rie para su cálculo. El eKt/V de Tattersall [27] arrojó resultados
muy similares.
Spalding y cols han publicado recientemente que: “aunque la
utilidad del Kt/V para prescribir la hemodiálisis ha sido criticado,
nosotros pensamos que una valoración de la cantidad de diálisis es
necesaria” [28]. Pero hay que ser cuidadosos porque tal como se ha
comunicado anteriormente los valores objetivo de Kt/V pueden re-
68 Trabajo Fin de Máster
sultar en dosis subóptimas de diálisis [29]. Por ello, ya que dispo-
nemos de varias fórmulas para el cálculo del Kt/V, ¿por qué no usar
aquella que proporcione el valor más bajo y, al mismo tiempo, sea
muy fácil de resolver? El error de una dosis subóptima de diálisis se
reducirá al mínimo con estas ecuaciones. Por ello y de acuerdo con
otros autores [30], nos parece que la fórmula de Lowrie es la más
adecuada para el cálculo del spKt/V. De las fórmulas que calculan el
eKt/V la de Daugirdas 95 (utilizando como spKt/V el de Lowrie) y
la de Tattersall ofrecen resultados prácticamente iguales.
J. Sergio Oliva Gómez 69
3.2 Resultados y discusión del estudio sobre la dinámica
de la diálisis.
En este apartado se presentan los resultados y la discusión
del estudio que hemos llevado a cabo para dar una explicación
dinámica del parámetro adimensional Kt/V a través de la interpreta-
ción de otro parámetro dimensional, el V/K, como la constante de
tiempo del sistema paciente-interfaces de conexión-dializador. Esta
variable nos acerca una interpretación más fisiológica en relación
con el cálculo de la dosis de hemodiálisis. En algunos artículos [31-
33] diversos autores hablan a favor o en contra de la idoneidad del
parámetro adimensional Kt/V tanto cuando hablamos de su signifi-
cado fisiológico como de su validez clínica.
Es importante dejar claro que el Kt/V, al ser adimensional,
no tiene un sentido físico como algunos autores pretenden apuntarle,
sin embargo sí ha demostrado su validez de cara a mejorar la pres-
cripción de la dosis de hemodiálisis adecuada para los pacientes.
Para empezar nuestro razonamiento partimos de la ecuación
(20) diferencial siguiente:
70 Trabajo Fin de Máster
(20)
donde C es la concentración de urea, K el aclaramiento y V el vo-
lumen.
La solución a la ecuación anterior es de la forma:
(21)
cuya representación gráfica será parecida a la que presentamos a
continuación, dependiendo de las condiciones iniciales, Cpre, y los
valores de las variables en cada caso concreto.
Como ejemplo hemos representado la función y=A*exp(-x)
(con A=1 y x variando de 0 a 4) para que se tenga una idea gráfica
de la evolución temporal del sistema (figura 13).
J. Sergio Oliva Gómez 71
Figura 13. Evolución temporal de la proporción de urea en 4 horas de diálisis.
Lo que vemos aquí es la dinámica del sistema en considera-
ción, cómo se comporta físicamente el conjunto de elementos que
tenemos, es decir, un volumen de distribución, un acceso a este sis-
tema (sea del tipo que sea) y una constante de aclaramiento que de-
penderá de todo el conjunto. Es similar a otros sistemas ampliamente
estudiados en Ingeniería de Telecomunicación (un circuito electróni-
co que se comporta de forma muy similar es un filtro RC, el cual es
muy sencillo ya que solamente lleva una resistencia en serie con un
condensador y cuya curva de descarga es exacta a la anterior), en
72 Trabajo Fin de Máster
física (tasa de enfriamiento de un cuerpo, que depende exponen-
cialmente de la temperatura exterior, etc.)
Y si comparamos con la ecuación general (22) que comentá-
bamos de un sistema dinámico cualquiera.
X (t) (22)
podemos deducir que:
(23)
La constante de tiempo V/K, por tanto, puede ser considerada
como una medida de la dinámica de la tasa de aclaramiento. Es algo
más real, más fisiológico que la visión que teníamos hasta ahora uti-
lizando el Kt/V. Por ejemplo, podemos asegurar que con cuatro ve-
ces V/K el sistema ha bajado a unos niveles ínfimos, lo que en el ca-
so que nos ocupa de la hemodiálisis correspondería a una
concentración de urea de (sabiendo que e = 2.71828183, pasamos la
concentración inicial de urea al otro miembro y sustituimos t = 4 τ ):
J. Sergio Oliva Gómez 73
Lo que implica que hemos alcanzado un nivel tan bajo que
no queda ni siquiera un dos por ciento. Esto, aplicado a un caso real
(tomaremos un paciente real cualquiera para verlo) para que resulte
más claro sería:
Paciente 17084, con urea pre = 127.5 mg/dl y urea post =
63.5 mg/dl, τ = 298.13 minutos, tiempo de diálisis = 210 minutos. A
la vista de estos datos podemos decir que aunque este paciente se ha
dializado tres horas y media no se habrá conseguido reducir su ure-
mia hasta conseguir unos valores normales para un adulto (entre 7 y
20 mg/dl). Dato que coincide con estudios de supervivencia que se
presentan a continuación sobre la constante de tiempo, en los que se
observa que una V/K alejada de los valores medios (189.89 minutos
en nuestro estudio) predice una mortalidad elevada, tanto si estamos
hablando de una constante de tiempo elevada como si es demasiado
baja.
74 Trabajo Fin de Máster
Podemos interpretarlo también como que más volumen im-
plica una dinámica más lenta y por tanto un tiempo mayor (V/K ele-
vado).
Asimismo se deduce también que un mayor aclaramiento va
a significar un tiempo menor, por consiguiente una dinámica más
rápida (V/K bajo).
En definitiva, esta nueva visión consiste en asumir un cambio
de paradigma y empezar a trabajar con tiempos en lugar del hasta
ahora tan estudiado adimensional Kt/V, aunque no se deseche de
momento la idea de seguir usando el Kt/V en la práctica clínica
mientras se estudie con profundidad la constante de tiempo, algo a lo
que nuestro grupo ya se está dedicando y estamos obteniendo resul-
tados muy interesantes. Presentamos algunos de ellos a continua-
ción.
J. Sergio Oliva Gómez 75
Aplicación clínica de la constante de tiempo en diálisis.
Estudios de supervivencia con datos de pacientes.
La media de la constante de tiempo que obtuvimos fue
189,8864531 minutos (con una desviación estándar de 45,15915) y
la media de la concentración de urea inicial fue de 124.6 mg/dl.
Representando gráficamente estos datos nos podemos hacer
una idea de la evolución de la concentración de urea (en promedio)
en el proceso de diálisis (figura 14).
76 Trabajo Fin de Máster
Figura 14. Concentración de urea en sangre durante una sesión de diálisis. Dinámica media de los 2227 pacientes.
Vemos que para la media de los pacientes tenemos una
dinámica bastante buena que hace que en el tiempo medio de la se-
sión de diálisis (233 minutos en nuestro estudio) se haya eliminado
gran parte de la urea, consiguiendo unos niveles de ésta en sangre
dentro de los parámetros normales.
J. Sergio Oliva Gómez 77
Vamos a analizar ahora los casos extremos incluidos en nues-
tro estudio para ver en la práctica cómo se interpreta y qué quiere
decir fisiológicamente tener un V/K mayor o menor.
Nos fijamos primero en el caso límite en el que V/K es la
menor de todos los pacientes incluidos en nuestro estudio. En este
caso (paciente 21246) el valor de V/K es 58,73 minutos (muy infe-
rior a la media, cerca de la tercera parte) y su uremia inicial es 50,0
mg/dl.
Si lo representamos gráficamente tenemos la dinámica de la
figura 15.
78 Trabajo Fin de Máster
Figura 15. Concentración de urea en sangre durante una sesión de diálisis. Dinámica rápida de un paciente real.
Vemos que en este paciente, cuya dinámica es muy rápida,
no haría falta una sesión de diálisis muy larga. A esta paciente se le
están realizando tres sesiones de 204 minutos por sesión cuando se
aprecia a simple vista que con menos de la mitad de tiempo ya se
han alcanzado unos valores normales para la concentración de urea.
De hecho, si lo observamos analíticamente, usando la fórmula de la
exponencial, tenemos que para este paciente al que le estamos apli-
J. Sergio Oliva Gómez 79
cando casi tres horas y media de diálisis para conseguir una urea
postdiálisis de 4 mg/dl, mientras que con 54 minutos de diálisis lo
tendríamos dentro de los valores normales con 19,94 mg/dl de urea
postdiálisis y con 100 minutos lo tendríamos en 9,1 mg/dl. Habría
que estudiar si es necesario mantener ese tiempo de diálisis o, para
pacientes con esta dinámica tan rápida, plantearnos si sería un trata-
miento más adecuado aumentar el número de sesiones semanales y
disminuir bastante el tiempo de diálisis en cada una de ellas, ya que
en una misma sesión vemos que no es necesario estar tanto tiempo
dializándolos. Habría que estudiar también cómo evolucionan los
pacientes con dinámica rápida, baja o normal en los periodos inter-
diálisis. Lo que sí podemos apuntar es que el tratamiento debería
ajustarse individualmente o por lo menos en grupos según sea la
dinámica del paciente. Se empezó por dividir los pacientes en 3 y
en 4 grupos para estudiar las diferencias, y los resultados que esta-
mos obteniendo son prometedores. De hecho, aunque en una primera
aproximación parecería lógico pensar que los pacientes con una
dinámica más rápida deberían tener más supervivencia, ya que tras
la sesión de diálisis se quedan con valores de uremia muy buenos,
80 Trabajo Fin de Máster
los datos nos demuestran que no es así, que los pacientes que mejor
se comportan son los que se encuentran en valores medios de V/K,
mientras que los pacientes con valores extremos (tanto por encima
como por debajo de la media) tienen una supervivencia menor. Te-
nemos por tanto la certeza de que valores extremos de constante de
tiempo son predictores de la disminución de la esperanza de vida, y
no sólo de ésta, sino que incluso hemos podido comprobar que V/K
es predictor de la calidad de vida, debido a que también hay una re-
lación, demostrada en nuestro estudio, de V/K con otros parámetros
que presentamos más adelante.
En el otro extremo tenemos el caso del paciente 15823, para
el que el valor de V/K es 389,95 minutos (muy superior a la media,
más del doble) y cuya urea prediálisis es de 129,0 mg/dl.
J. Sergio Oliva Gómez 81
Figura 16. Concentración de urea en sangre durante una sesión de diálisis. Dinámica lenta de un paciente real.
En este caso apreciamos una dinámica extremadamente lenta
que hace que para que este paciente, al que se le dan tres sesiones de
hemodiálisis por semana de 255 minutos de duración cada una, vol-
viera a tener unos valores normales de uremia tendríamos que dia-
lizarlo durante 729 minutos (con lo que significaría para el paciente
estar más de 12 horas dializándose) o aumentar el número de sesio-
82 Trabajo Fin de Máster
nes semanales. Lo que también apunta hacia una prescripción más
individualizada de la dosis de diálisis.
Vamos a continuación a incluir datos y gráficas donde se
puede apreciar la relación (de la que hablábamos anteriormente) de
la constante de tiempo con otros parámetros.
En primer lugar vemos la función de supervivencia en fun-
ción de V/K y la tabla de distribución de frecuencias de los 2227 pa-
cientes no censurados respecto a V/K (figuras 17 y 18):
Figura 17. Función de supervivencia en función de V/K.
J. Sergio Oliva Gómez 83
Figura 18. Tabla de distribución de frecuencias de los 2227 pacien-tes no censurados respecto a V/K. Vemos la relación entre V/K y otras variables en la figura si-guiente (figura 19):
J. Sergio Oliva Gómez 85
A la vista de la tabla anterior de correlaciones se puede
decir que las variables PCR e IMC (que son predictoras de la
mortalidad de los pacientes sometidos a hemodiálisis) tienen una
relación bastante más marcada con V/K que con los Kt/V calcu-
lados por las fórmulas de Lowrie (1983) y de Daugirdas de se-
gunda generación.
Figura 20. Correlaciones significativas con p<0,01 entre V/K y otras variables (VDU, Kt/V, etc.)
86 Trabajo Fin de Máster
Aparecen resaltadas en amarillo las cuadrículas donde se
aprecia la gran relación de V/K con la variable Volumen de Dis-
tribución de Urea (calculada por la fórmula de Chertow). Po-
demos observar que esta relación es mayor con V/K que con el
Kt/V tanto de Lowrie del 83 como el de Daugirdas de segunda
generación. (También vemos la relación entre los tres, que es al-
tamente significativa).
J. Sergio Oliva Gómez 87
A continuación vamos a presentar datos y gráficos en las que
se aprecia lo que exponíamos anteriormente sobre V/K como varia-
ble predictora de la mortalidad de los pacientes en tratamiento de
diálisis. El método que hemos usado ha sido dividir a los pacientes
en grupos dependiendo de su constante de tiempo. Mostramos una
de las gráficas de supervivencia por grupos por su gran interés por-
que con una V/K fuera de los valores del grupo central (con V/K en-
tre 130 y 260 minutos) a los 1600 días rondaba el 40% mientras que
en este grupo está por encima del 60%:
88 Trabajo Fin de Máster
Figura 21. Curva de supervivencia de Kaplan Meier según su cons-tante de tiempo (3 grupos).
En esta curva de supervivencia de Kaplan Meier según su
constante de tiempo se ve que los pacientes del grupo central (curva
verde) son los que tienen una mayor esperanza de vida mientras que
en los grupos con V/K elevada o demasiado baja se aprecia a simple
vista que es sensiblemente menor.
J. Sergio Oliva Gómez 89
Y para finalizar veamos los datos y gráficas de las relaciones
con los demás parámetros incluidos en nuestro estudio. Se aprecian
también relaciones lineales con V/K.
Figura 22. Estadísticos descriptivos de la población según su cons-tante de tiempo (3 grupos :).
90 Trabajo Fin de Máster
Figura 23. Estadísticos descriptivos de la población según su cons-tante de tiempo (continuación, 3 grupos :).
J. Sergio Oliva Gómez 91
Figura 24. Otros estadísticos descriptivos de la población según su
constante de tiempo (continuación, 3 grupos :).
92 Trabajo Fin de Máster
Figura 25. Relación entre la constante de tiempo y otros paráme-tros. Resulta ser lineal (3 grupos).
J. Sergio Oliva Gómez 97
Figuras 26. Más relaciones lineales entre la constante de tiempo y otros parámetros. (3 grupos).
98 Trabajo Fin de Máster
Por último se comprobó que estos resultados no están sesga-
dos por el tiempo de sesión aplicado a los pacientes. La forma de
conseguir este último objetivo fue realizar el mismo estudio primero
con el grupo total de pacientes y luego con un grupo que recibe el
mismo tiempo de diálisis semanal.
La media de la constante de tiempo (V/K) de estos pacientes
resulta de 189,969 + 45,16 minutos, variando desde un mínimo de
58,73 hasta un máximo de 389,95 minutos. Del total de pacientes in-
cluidos en el estudio el 60% fueron hombres y el 40% mujeres, con
edad media de 65,9 + 13,2 años.
J. Sergio Oliva Gómez 99
Figura 27. Funciones de supervivencia de Kaplan-Meier según la constante de tiempo (V/K) de los pacientes (5 grupos).
Se comenzó haciendo algunos análisis de supervivencia Ka-
plan-Meier con prueba de “logrank” para comparar las muestras co-
mo continuación del estudio llevado a cabo por nuestro grupo sobre
la constante de tiempo [34]. Al principio se hizo una división en
función de la constante de tiempo con los siguientes límites de cada
100 Trabajo Fin de Máster
grupo: 100, 130, 178 y 210 minutos. En la figura anterior se pueden
ver los resultados obtenidos.
A la vista de estos resultados (siempre con p<0,001), en los
que se observó que los límites inferiores iban a estar bastante por
encima de los esperados y que por arriba habría que haber formado
al menos un grupo más por estar los valores también por encima de
lo esperado, se hizo a continuación otra división cuyos resultados se
muestran en la figura siguiente, en la que se ven mejor las diferen-
cias que en la figura anterior.
J. Sergio Oliva Gómez 101
Figura 28. Supervivencia según V/K. Siete grupos.
Se observa que los grupos centrales tienen mayor supervi-
vencia (con bastante diferencia) que los que tienen una constante de
tiempo muy elevada o muy baja. La dinámica más lenta (V/K alto)
significa que el sistema se mueve más despacio, con lo que se elimi-
na menos urea en el mismo tiempo, esto sí concuerda con lo espera-
do a priori. Debido a esto y a partir de aquí se centró el estudio en
formar tres grupos para buscar los límites del hipotético grupo cen-
102 Trabajo Fin de Máster
tral formado por los pacientes que tendrían una supervivencia ma-
yor.
Para establecer los límites de este grupo central se tuvieron
en cuenta los resultados que habíamos obtenido en los análisis ante-
riormente descritos. Lo que se hizo fue unir los grupos centrales, que
tienen la mayor supervivencia, y luego mover los límites del nuevo
grupo así formado al azar ajustando cada vez más finamente estos
límites. Vamos a ver los resultados obtenidos en las diferentes itera-
ciones realizadas. Se muestra en la gráfica anterior una de las prime-
ras iteraciones realizadas.
Se pueden ver a continuación los porcentajes de superviven-
cia y algunos datos más (Tabla VIII). En ella se muestra en verde la
curva para los pacientes del grupo central, los cuales tienen una V/K
entre 130 y 210 minutos.
Se siguió desplazando los extremos del intervalo central de
valores de la constante de tiempo para ir ajustando lo más finamente
posible estos límites. La figura siguiente muestra la gráfica con el
resultado de una de las iteraciones realizadas.
J. Sergio Oliva Gómez 103
Figura 29. Supervivencia según la constante de tiempo (3 grupos).
Variables Por-
cen-taje
Núme-ro de ca-sos
Valor Des-via-ción estándar
Supervivencia paraV/K me-nores que 130 minutos
41,6 %
117 1207,86 días
61.4
Supervivencia 58,2 150 1353,1 14,26
104 Trabajo Fin de Máster
para V/K entre 130 y 210 mi-nutos
% 8 días
Supervivencia paraV/K ma-yores que 210 minutos
49,3 %
602 1238,16 días
26,73
Prueba de Log-Rank
P<0.001
Nº medidas 5591 Nº pacientes 2227
Tabla VIII. Supervivencia según la constante de tiempo (en por-centaje y en días).
Hasta el momento se ha conseguido una supervivencia
máxima del 58,2 % (no se muestra la tabla de supervivencia ni el es-
tudio de mortalidad por su extensión y por ser estos resultados in-
termedios). Parece que el máximo está cerca. Se sigue optimizando,
se presenta a continuación en la figura a continuación una de las va-
rias iteraciones realizadas.
106 Trabajo Fin de Máster
Figura 31. Supervivencia según V/K. Tres grupos.
Con esta tanda de iteraciones se ha subido al 58,4 % de su-
pervivencia. Se siguió algo más, a ver hasta dónde se podía llegar,
tras 11 iteraciones se llegó al resultado final (se presenta sólo una de
las gráficas en la figura 32 que es la que se escoge finalmente como
óptima). Con el 58,6 % de supervivencia, cabían dos posibilidades.
Por un lado se podía tomar el intervalo de 135 a 215 minutos y como
alternativa estaba el grupo de 135 a 213. Se optó finalmente por el
de 135 a 213 ya que el nivel de significación es, en este último caso,
J. Sergio Oliva Gómez 107
de 0,008 (frente a 0.018) con lo que se obtiene un p<0,01, es decir,
un nivel de significación alto. No es necesario obtener decimales, ya
que se están manejando órdenes de centenares y se han obtenido tres
cifras significativas. Asimismo, baste decir que en las últimas itera-
ciones realizadas los porcentajes de supervivencia alrededor de 135
y de 213 sólo variaban una décima cuando V/K se aumentaba o dis-
minuía en uno o dos minutos.
Figura 32. Supervivencia según V/K. Tres grupos. Ajustados los límites según la mayor supervivencia del grupo central.
108 Trabajo Fin de Máster
Se van a mostrar a continuación los resultados obtenidos para
el grupo de pacientes con valores de la constante de tiempo reco-
mendables desde el punto de vista de la supervivencia, grupo que
denominaremos de valores normales. En la siguiente tabla se pueden
apreciar las diferencias entre los tres grupos en que se han separado
los pacientes según su valor de V/K. Se observa en la tabla 9 que la
supervivencia se acerca al 60 % en el grupo central (para ratificar los
resultados obtenidos con el
Variables Por-centaje
Supervivencia (días)
Supervivencia para V/K menores que 135 minutos
39 % 1252,8 + 46,2
Supervivencia para V/K entre 135 y 213 minutos
58,6 % 1341,5 + 14,6
Supervivencia para V/K mayores que 213 minutos
49,6 % 1261,4 + 27
Prueba de Log-Rank P=0,008
Nº medidas 5591 Nº pacientes 2227
Tabla IX. Supervivencia según la constante de tiempo (en porcenta-je y en días).
J. Sergio Oliva Gómez 109
método de Kaplan-Meier y prueba de Log-Rank, se hicieron también
tablas de mortalidad que no se muestran por ser los resultados casi
idénticos a los mostrados hasta ahora y sólo sirven para comprobar
los anteriores).
Por último, se decidió comparar todo esto con el grupo de los
pacientes que tienen un tiempo de diálisis por sesión de 240 minu-
tos, que es el grupo más numeroso, debido a la recomendación de la
EBPG (European best practice guidelines, [35, 27]), que sugiere
administrar una dosis semanal de 12 horas (3x4h).
Se quiere con esto comprobar que los tiempos de diálisis no
sesgan los resultados obtenidos.
Por lo tanto, y tras fijar T a 240 minutos, quedaron aún 1145
pacientes. Se realizó el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier
con prueba de Log-Rank, salió un nivel de significación muy alto.
Los resultados fueron los mostrados en la gráfica siguiente y la tabla
X.
110 Trabajo Fin de Máster
Figura 33. Supervivencia según V/K. Tres grupos con tiempo de sesión de 240 minutos.
Variables Porcen-taje
Superviven-cia (días)
Supervivencia para V/K menores que 135 minutos
35,4 % 1260,6 + 79,5
Supervivencia para V/K entre 135 y 213 minutos
62,9 % 1381,6 + 19,2
Supervivencia para V/K mayores que 213 minutos
38,5 % 1179,7 + 39,6
Prueba de Log-Rank P < 0,0001
Nº medidas 5591 Nº pacientes 2227
Tabla X. Supervivencia según V/K con tiempo de sesión 4 horas.
J. Sergio Oliva Gómez 111
En cuanto al análisis de la constante de tiempo como factor
predictor de la mortalidad, la regresión multivariante de Cox por pa-
sos hacia atrás, mostró los resultados de la tabla 11. En dicho análi-
sis se incluyeron las variables cuantitativas y cualitativas más signi-
ficativas relacionadas con el paciente y que tienen relación con la
mortalidad. Se observa que una constante de tiempo entre 135 y
213 minutos es factor protector (0.75), pero lo que más resalta es
que un tiempo de sesión inferior a tres horas y media duplica el
riesgo de mortalidad. Es también destacable que si se fija el tiempo
de sesión en 4 horas la constante de tiempo es factor protector con
RR = 0.533, con una significación muy alta.
Se hicieron también estudios sobre la relación de la constante
de tiempo con otros parámetros. Por ejemplo se hicieron tablas de
mortalidad. Se ve que dentro de cada año siempre la mortalidad es
mayor si el acceso es catéter que si es fístula, además con bastante
diferencia.
Variables Sig. (p) RR IC (95%) V/K * entre 135-213min 0.002 0.747 0.623-0.903 V/K * con Tses = 4h 0.0001 0.533 0.408-0.696
112 Trabajo Fin de Máster
PCR (mg/ml) 0.003 1.006 1.002-1.009 Alb*(g/dl) 0.0001 0.442 0.342-0.572 Edad inicio (años) 0.0001 1.032 1.020-1.043 Kt/V< 1.2 0.001 1.693 1.237-2.317 Tsesión<210 min 0.001 2.001 1.494-2.679
Tabla XI. Variables predictoras de mortalidad (Regresión de Cox). RR =Riesgo Relativo de fallecimiento, IC95% = índice de confianza al 95%. *Variables protectoras.
En la tabla de mortalidad también podemos ver los porcenta-
jes de supervivencia que son bastante significativos. Con una cons-
tante de tiempo menor que 135 minutos, los pacientes cuyo acceso
es de tipo catéter tienen una mortalidad del 75 %, mientras que con
fístula la mortalidad baja hasta el 53 %. En el grupo intermedio (V/K
entre 135 y 213 minutos), con catéter la mortalidad es del 61% y con
FAV 38%. En el grupo de V/K mayor que 213 la mortalidad es del
52% con catéter y 47% con FAV. Tabla 12 y figura a continuación.
Variables Acceso
catéter Acceso fístula (FAV)
Supervivencia para V/K menores que 135 minutos
25 % 47 %
Supervivencia para 39 % 62 %
J. Sergio Oliva Gómez 113
V/K entre 135 y 213 minutos Supervivencia para V/K mayores que 213 minutos
48 % 53 %
Prueba de Log-Rank P < 0,0001 Nº medidas 5591 Nº pacientes 2227
Tabla XII. Supervivencia según la constante de tiempo y el tipo de acceso.
En cuanto al tipo de membrana, se han separado los pacientes
con tipo de acceso catéter de los de fístula en cada uno de los tres
grupos en que hemos dividido la población estudiada según su cons-
tante de tiempo. Los resultados que se han obtenido es que existe
una mejoría en la supervivencia con membranas de alto flujo. Se
muestran en la tabla 13 estos resultados.
114 Trabajo Fin de Máster
Figura 34. Supervivencia de los pacientes con V/K menor que 135 minutos según el tipo de acceso.
Variables Acceso catéter
Acceso fístula (FAV)
Supervivencia para V/K menores que 135 minutos
54 % 32 %
Supervivencia para V/K entre 135 y 213 minutos
59 % 53 %
Supervivencia para V/K mayores que 213 minutos
53 % 45 %
Prueba de Log-Rank P < 0,0001 Nº medidas 5591 Nº pacientes 2227
Tabla XIII. Supervivencia según la constante de tiempo y el tipo de membrana.
J. Sergio Oliva Gómez 115
Tabla XIV. Estadísticos descriptivos de la población general.
Se han estudiado también los estadísticos descriptivos tanto
de la población general (tabla 14) como de los pacientes que tienen
constantes de tiempo menores de 135 (tabla 15) por ser este grupo el
que presenta mayor mortalidad, con bastante diferencia.
Tabla XV. Estadísticos descriptivos de la población con constante de tiempo menor que 135 minutos.
116 Trabajo Fin de Máster
Figura 35. Disminución de la urea en una sesión de HD depen-diendo de la constante de tiempo.
En la figura anterior se muestra la diferencia que existe entre
los pacientes según su dinámica en hemodiálisis.
Si analizamos la mortalidad en función del IMC, todos los
grupos tienen una mortalidad similar salvo los que tienen un IMC
entre 18 y 25, (que coincide con el que se considera IMC normal).
Precisamente estos tienen una mortalidad muy elevada, de hecho
con IMC entre 21,5 y 25 la mortalidad es superior al 50% (en con-
creto un 56%).
J. Sergio Oliva Gómez 117
Desde otro punto de vista, si nos fijamos solamente en el
tiempo de sesión aplicado a los pacientes, los resultados son también
bastante contundentes.
Se ha estudiado también la relación V/K y Kt/V frente al
tiempo en HD. Se ha realizado una aproximación logarítmica maxi-
mizando la correlación de Spearman. Los resultados se muestran en
las figuras a continuación, en ellas se observa que la correlación es
mayor con la constante de tiempo que con el Kt/V.
118 Trabajo Fin de Máster
Figura 36. Aproximación Logarítmica V/k frente al tiempo en HD.
Figura 37. Aproximación Logarítmica Kt/V frente al tiempo en HD.
A continuación se estudió el comportamiento de los pacien-
tes según su constante de tiempo. En la gráfica siguiente se observa
J. Sergio Oliva Gómez 119
que si se fija un objetivo de uremia de unos 30 mg/dl al final de la
sesión de diálisis habrá pacientes que alcanzarán esos niveles norma-
les de urea en menos de 90 minutos, habrá otros pacientes que tar-
darán 4 horas, pero existirán pacientes que, debido a su dinámica
demasiado lenta, no llegarían a niveles normales de urea ni siquiera
con una sesión de diálisis de 5 horas. Esto indica que es posible que
sea necesario establecer sesiones más largas o bien incrementar el
número de sesiones semanales para los pacientes con dinámica muy
lenta.
120 Trabajo Fin de Máster
Figura 38. Reducción de urea en una sesión de HD según su constante de tiempo para diferentes valores del tiempo de sesión: 3, 4 y 5 horas.
J. Sergio Oliva Gómez 121
3.3 Paralelamente se ha realizado otros estudios:
Se ha profundizado en el estudio del KtV y la cons-
tante de tiempo.
Se ha estudiado su relación con el análisis basado en
bioimpedancia (relacionada con el Kt/V a través del
V). Nuestro grupo dispone de un analizador de bio-
impedancia multifrecuencia y se están tomando me-
didas de bioimpedancia en pacientes reales.
Se ha desarrollado un modelo formal para la distribu-
ción de datos entre modelos computacionales bio-
lógicos multiescala.
Control predictivo aplicado a la hemodiálisis. Basán-
donos en el estudio presentado aquí se ha diseñado
un controlador predictivo aplicado a la hemodiálisis.
Se están estudiando las no linealidades e introducién-
dolas en los modelos que se están desarrollando. En
122 Trabajo Fin de Máster
este sentido se ha llevado a cabo un análisis de sis-
temas no lineales aplicado a la HD, simulando la
dinámica de la urea.
Control robusto aplicado a la HD. Se han diseñado 2
controladores robustos aplicando 2 de las técnicas de
control robusto aprendidas en el máster.
J. Sergio Oliva Gómez 123
CAPÍTULO IV. CONCLUSIONES
El parámetro adimensional Kt/V sigue estando de actualidad,
de hecho (y además de que se sigue usando en la práctica clínica dia-
ria) existe una viva polémica entre los investigadores sobre la lógica
o no del Kt/V. Sin embargo, como hemos visto, si en lugar de estu-
diar el Kt/V se hace una aproximación desde el punto de vista de
la dinámica del sistema máquina de diálisis, paciente y conexio-
nes entre ambos, se puede conseguir una explicación fisiológica
de lo que está pasando en este sistema y el porqué de la relación
entre estos parámetros y la mortalidad, así como con otros
parámetros que tienen relación con el estado de salud de dichos
pacientes como la albúmina, el PCR, etc. que también son facto-
res predictores o protectores frente a la mortalidad.
A diferencia del Kt/V, la constante de tiempo es un paráme-
tro dimensional τ = V/K, cuyas dimensiones son de tiempo y nor-
malmente sus unidades se expresan en minutos.
124 Trabajo Fin de Máster
El primer paso fue hacer un estudio donde se realizó una
comparación de los distintos métodos de cálculo del Kt/V. En este
estudio se ha llegado a la conclusión de que el mejor método es el
más sencillo, la fórmula de Lowrie de 1983, ya que además de
disminuir los errores en el cálculo por parte de los profesionales sa-
nitarios también asegura que no se le administre una dosis infe-
rior a la mínima recomendada por los estándares internaciona-
les.
Por otro lado también se ha demostrado cómo se pueden ob-
tener de manera gráfica y sin realizar ningún tipo de cálculo to-
dos las demás cifras de Kt/V partiendo de la de Lowrie de 1983,
con un error menor del 1%, solamente usando las gráficas que
hemos desarrollado, una aportación más de este trabajo.
Las comorbilidades como la insuficiencia cardiaca y la des-
nutrición, así como la dosis de diálisis son factores pronósticos rela-
cionados con la mortalidad en estos pacientes de edad avanzada en
hemodiálisis.
J. Sergio Oliva Gómez 125
Se encontró que las siguientes variables estaban asociadas
significativamente con la mortalidad: índice de masa corporal, caté-
ter venoso central como acceso vascular inicial, la hipertensión arte-
rial, insuficiencia cardiaca congestiva, derivación tardía a un nefró-
logo, el nivel de albúmina sérica inferior a 3,5 g / dl, el Kt / V <1,2
(con un esquema de tres diálisis por semana), y el tiempo de la se-
sión de diálisis por debajo de 180 min.
Finalmente se presentó una nueva variable, esta vez di-
mensional (con unidades de tiempo, normalmente en minutos), la
constante de tiempo, que tiene un sentido fisiológico a diferencia
del adimensional Kt/V.
El siguiente paso fue demostrar que la constante de tiempo
es, al igual que lo es el adimensional Kt/V, factor predictor de
mortalidad en los pacientes sometidos a diálisis. Para ello se contó
con un gran número de pacientes con los que se realizaron diferentes
análisis que demuestran este hecho.
Se continuó entonces profundizando en un tema del que hay
poco investigado, ya que la gran mayoría de los estudios se centran
126 Trabajo Fin de Máster
en el parámetro adimensional Kt/V. Lo siguiente por tanto que se
debía hacer era estudiar cómo se comportan los pacientes depen-
diendo de la constante de tiempo de cada uno.
Recordemos que la constante de tiempo V/K nos da una vi-
sión de la dinámica de un sistema, en este caso el sistema constituido
por el paciente, la máquina de diálisis y los interfaces que los conec-
tan, por lo tanto los resultados serán muy variables ya que esta
dinámica será totalmente individual. De esta forma pueden dife-
renciar a los pacientes según su V/K. Está dinámica será rápida
si la constante de tiempo es baja y será lenta si V/K es alta. Se ha
demostrado también en el transcurso de esta investigación qué
es mejor en términos de supervivencia. También hemos compro-
bado si, cómo parecían indicar los estudios preliminares que reali-
zamos [36], la supervivencia es mayor en un grupo central y qué
límites tiene este grupo, con lo que se podrían establecer unos
valores normales de la constante de tiempo basados en la morta-
lidad de los pacientes, así como los porcentajes de supervivencia
que presentan tanto este grupo central como los dos extremos.
Además estos valores serán útiles para la práctica clínica.
J. Sergio Oliva Gómez 127
Podemos concluir, como resumen a todo lo expuesto ante-
riormente, que V/K puede ser un aliado muy valioso a la hora de
establecer la dosis de diálisis teniendo en cuenta un parámetro
más fisiológico que el adimensional Kt/V. Y que las curvas pre-
sentadas pueden resultar una ayuda inestimable para la práctica
clínica, ya que se puede observar la dinámica que tiene un pa-
ciente de un solo vistazo.
No se justifica en ningún artículo los valores de 1 y 1,2 re-
comendados para la dosis de diálisis (solamente se establecen de
manera estadística e indirectamente, a través de resultados de
mortalidad, nunca se ha dado una explicación fisiológica). Sin
embargo, si lo analizamos desde el punto de vista de la constante
de tiempo sí se pueden justificar estos valores mínimos y dar una
explicación fisiológica de por qué esos valores y no otros son los
que se deben tomar como mínimos. Además, en nuestros estudios
se demuestra también que existen unos valores máximos de Kt/V
aconsejables, así como el cálculo de esos valores límite o valores
normales, entre los cuales la supervivencia de los pacientes sería
máxima.
128 Trabajo Fin de Máster
Hemos visto que valores elevados de V/K son predictores
de la morbi-mortalidad, lo que resulta lógico si lo asociamos a una
dinámica lenta, ya que fisiológicamente significa que no se elimina
la urea en el tiempo de diálisis. Lo que puede resultar chocante es
que pacientes con valores demasiado bajos se comportan tam-
bién peor, cuando desde el punto de vista fisiológico sería lógico
pensar lo contrario porque una dinámica rápida elimina más urea en
menos tiempo. Este dato puede explicarse porque estamos dando
más diálisis de la necesaria teniendo en cuenta la dinámica del pa-
ciente, algo que no se puede apreciar con el Kt/V y sin embargo
queda claro si aplicamos el concepto de constante de tiempo.
Lo más importante es que valores cercanos a la media de la
población serían predictores de una buena esperanza de vida,
con una calidad de vida también mejor.
Se concluye de los resultados que sería adecuada una ma-
yor personalización en la prescripción de la dosis de diálisis, ya
sea en el número de sesiones semanales y/o en la duración de las
mismas. Se podría estudiar, por ejemplo, la conveniencia de au-
mentar el número de sesiones semanales y disminuir la duración
J. Sergio Oliva Gómez 129
de cada una de ellas a los pacientes con menor V/K. Con el mis-
mo razonamiento a los pacientes con dinámica más lenta se les
podría dializar más tiempo y con menor frecuencia.
Con respecto a los demás parámetros estudiados se apre-
cia una relación bastante marcada de V/K (mayor que la del
Kt/V calculado con la fórmula de Lowrie de 1983 y el calculado con
la de Daugirdas de segunda generación) con muchos de ellos, mu-
chos de los cuales son indicadores de la calidad de vida y algunos
son variables predictoras de la mortalidad. Lo que resulta lógico una
vez comprobado que el V/K es una variable predictora de la
morbi-mortalidad . Podemos decir que sería interesante estudiar
más a fondo la relación de V/K con los demás parámetros y también
los grupos según la V/K.
Sería aconsejable tal vez en este sentido estudiar y estable-
cer los límites de normalidad que limitarían el grupo central, que
podríamos considerar como el grupo de valores normales. Este gru-
po sería el que tiene una mejor tasa de supervivencia y también
unos valores en los demás parámetros mejores.
130 Trabajo Fin de Máster
CAPÍTULO V. PUBLICACIONES
De la presente investigación, aún en curso, se han derivado
las siguientes publicaciones:
5.1 Capítulos de libro
• Capítulo de libro sobre Kt/V (terminado y enviado):
“Clinical applications of Kt/V”, Laura M. Roa, Sergio Oliva, José A. Milán, Alfonso Palma. Capítulo del libro “Modeling and Control of dialysis systems", Ahmad Taher Azar editor, Springer-Verlag, 2012.
• Capítulo de libro bioimpedancia (terminado y enviado): “Applications of Bioimpedance on End-stage Renal Disease”, Laura M. Roa, David Naranjo, Sergio Oliva, Javier Reina, Alfonso Lara, José A. Milán. Capítulo del libro “Modeling and Control of dialysis systems", Ahmad Taher Azar editor, Springer-Verlag, 2012.
• Capítulo de libro Hemofiltración y hemodiafiltración (termi-nado y enviado):
“Hemofiltration”, Laura M. Roa, Alfonso Palma, Sergio Oliva, Al-fonso Lara, José A. Milán. Capítulo para el libro “Modeling and Control of dialysis systems", Ahmad Taher Azar editor, Springer-Verlag, 2012.
J. Sergio Oliva Gómez 131
5.2 Artículos para revistas y congresos
• Oliva Gómez, J.S., Roa Romero, L.M. et al, “Aproximación
dinámica de la expresión adimensional Kt/V: Estudio retros-pectivo de la población andaluza sometida a hemodiálisis”, Actas del XXVII Congreso Anual de la Sociedad Española de Ingeniería Biomédica, págs. 243-246, 2009.
• Lara, A.; Gascó, B.; Suárez, A.; Rodríguez, M.A.; Aresté, N.; Oliva, S., Roa, L.M., Milán, J.A. ANÁLISIS DE LA COMPOSICIÓN CORPORAL MEDIANTE BIAMF (BIOIMPEDANCIA MULTIFRECUENCIA) DE PACIENTES EN DIÁLISIS PERITONEAL. XL Congreso Nacional de la Sociedad Española de Nefrología (SEN), Granada, 16-19 Octubre de 2010.
• Lara, A.; Gascó, B.; Suárez, A.; Aresté, N.; Oliva, S.; Roa,
LM.; Milán, JA. Análisis Basado en Bioimpedancia Multi-frecuencia (BIA MF) de la composición Corporal de pacien-tes en Diálisis Peritoneal. XXXVIII Congreso de la Socie-dad Andaluza de Nefrología (SAN), Almuñécar (Granada), 9 de Abril de 2010.
• Artículo para revista sobre comparación de métodos de
cálculo del Kt/V (pendiente de publicación).
• Artículo para revista internacional sobre la constante de tiempo y su relación con la mortalidad (terminada la versión en inglés, para enviar a Kidney International).
• Artículo para revista internacional sobre los grupos de Kt/V
(terminada la versión en inglés, para enviar a Kidney Interna-tional o ASAIO).
• Artículo bioimpedancia y otros parámetros (en fase de ini-
cio).
132 Trabajo Fin de Máster
• Artículo para revista internacional sobre Kt/V y mayores (enviado a la revista y aceptado para su publicación [124]).
5.3 Otros artículos derivados de la investigación
• Modelo formal para la distribución de datos entre modelos
computacionales biológicos multiescala. Comunicación oral en congreso nacional y publicación en el libro de actas del congreso CASEIB 2010 en Madrid (Congreso Anual de la Sociedad Española de Ingeniería Biomédica).
• Análisis de sistemas no lineales aplicado a la HD, la dinámi-
ca de la urea (trabajo de la asignatura del máster y posible artículo).
• Control robusto en hemodiálisis (trabajo de la asignatura del máster y posible artículo)
• Control predictivo en diálisis (trabajo de la asignatura del máster y posible artículo).
J. Sergio Oliva Gómez 133
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