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2PROAGO. Programa Oficial de Actualización Profesional para Ginecólogos y Obstetras

ÍNDICE

01 | INTRODUCCIÓN...............................................................................................3

02 | DefINICIÓN......................................................................................................3

03 | fIsIOpaTOlOgía.............................................................................................4

04 | ClíNICa............................................................................................................8

05 | DIagNÓsTICO...............................................................................................12

06 | TRaTamIeNTO...............................................................................................13

07 | aNOvUlaCIÓN CRÓNICa y ResIsTeNCIa a la INsUlINa.....................18

08 | BIBlIOgRafía...............................................................................................22

NICOlas meNDOza laDRÓN De gUevaRa

MANEJO ACTUALIZADO DEL SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO


1. INTRODUCCIÓN

El síndrome del ovario poliquístico (SOP) es una enfermedad compleja y heterogénea donde coexisten las alteraciones ginecológicas con los problemas metabólicos, de tal manera que se han propuesto teorías que explican la fisiopatología de ambos procesos. Cabe señalar también, los recientes intentos de establecer unos criterios diagnósticos que han permitido distinguir fenotipos diferentes con manifestaciones clínicas también diferentes.

La nueva concepción del síndrome es más genérica ahora, y probablemente habrá elevado su ya alta prevalencia: tenemos datos de que es la endocrinopatía más prevalente en la mujer, afectando al 7-14% de las que están en edad fértil en cualquier parte del planeta. Su interés es doble, por una parte para la corrección de los defectos hormonales (hirsutismo y ovulación), pero también para prevenir las posibles complicaciones futuras fundamentalmente, la diabetes mellitus y la enfermedad cardiovascular (ECV).

2. DEFINICIÓN

En mayo de 2003 se produjo un acontecimiento importante que merece ser señalado, ya que en una reunión mundial de expertos celebrada en Rotterdam, se establecieron los criterios ahora vigentes para el diagnóstico del SOP:

• Presencia de oligo y/o anovulación. • Signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo funcional ovárico (HAF). • Ovarios de apariencia ecográfica poliquística.

Aunque la definición procura unificar el diagnóstico del SOP para su inclusión en proyectos de investigación, de acuerdo con estos criterios se han establecido 4 fenotipos que también nos ayudarán para diferenciar cómo tratamos y seguimos a las pacientes con SOP:

a. fenotipo A o clásico (HAF + anovulación + criterios ecográficos). B. fenotipo B o clásico sin criterios ecográficos (HAF + anovulación).C. fenotipo C o SOP ovulatorio (HAF + criterios ecográficos).D. fenotipo D o SOP sin HAF (anovulación + criterios ecográficos).

En la reunión de Rotterdam se acuerda que para el diagnóstico de SOP, una mujer debe presentar dos de esos tres criterios.



En cuanto a su frecuencia, el fenotipo A es el más prevalente (60% de los SOP), seguido de los fenotipos C y D (16%) y el B (7%). Se acepta que en los fenotipos A y B existe mayor riesgo de complicaciones metabólicas y cardiovasculares a largo plazo; y que en los fenotipos C y D todavía no existen suficientes estudios que permitan predecir las consecuencias futuras (ver tabla 1).

SOP Grave Hiperandrogenismo + anovulación crónica SOP ovulatorio SOP leve

Menstruaciones Irregulares Irregulares Normales Irregulares

Imagen ecográfica Poliquistosis Normal Poliquistosis Poliquistosis

Concentración andrógenos Alta Alta Alta Ligeramente

elevados

Insulina Aumentada Aumentada Aumentada Normal

Riesgos A largo plazo A largo plazo Desconocido DesconocidoPrevalencia entre las mujeres con SOP 61% 7% 16% 16%

Tabla 1. Fenotipos del SOP basados en los criterios de Rotterdam.

3. FISIOPATOLOGÍA

El SOP es un proceso cuya patogénesis es multifactorial. Podríamos afirmar que, como otros síndromes similares, el SOP comprende la combinación de factores ambientales (ambioma) y genéticos (genoma) que dan lugar a una compleja e interactiva red de componentes que definen el riesgo de cada individuo. El hecho de la interacción genómica o geno-ambiental es la causa de que no se haya identificado ningún gen relacionado de manera directa con la aparición del SOP. Además, con alta seguridad, participarán como genes candidatos los implicados en el síndrome metabólico, la inflamación crónica o la diabetes mellitus.

Aunque la patogenia del SOP continua siendo motivo de discusión en los foros especializados, en los últimos años, algunos estudios experimentales han sugerido que un ambiente hiperandrogénico intrauterino podría ser la base sobre la cual se desarrollarían muchos de los signos y síntomas que aparecen en la vida adulta. Clásicamente, se han postulado dos teorías asentadas sobre un HAF, al que se llega, bien por una disfunción ovárica, bien por otros procesos endocrinos como la resistencia a la insulina (RI) o el hiperinsulinismo (HI).



1. HiperandrogenismoEn la foliculogénesis del SOP se produce una anormal activación de la maduración folicular, que acelera la progresión de los folículos primordiales a folículos preantrales y antrales pequeños, muchos de los cuales alcanzarían un tamaño suficiente para contar con receptores para la LH en las células de la teca, con lo que se incrementa la síntesis de andrógenos.

En las pacientes de fenotipo A, B o C existe una hiperactividad de la enzima P450c17, con producción exagerada de andrógenos. También se ha propuesto un papel coadyuvante de los andrógenos suprarrenales hasta en un 20% de los casos de SOP.

2. Resistencia a la insulinaSe estima que entre el 30-50 % de las pacientes con SOP presentan cierto grado de resistencia a la insulina (RI) y, como consecuencia, hiperinsulinismo (HI). Esto se observa con más frecuencia en las pacientes obesas, aunque al tratarse de un efecto post-receptor, no están exentas las pacientes delgadas.

La insulina influye en la secreción de las gonadotrofinas; en el hígado reduce la producción de SHBG y de IGFBP-1, y sobre el ovario incrementa la síntesis de andrógenos. De hecho, en la clasificación del SOP que vemos en la tabla 1, los mismos fenotipos que tienen HAF (A, B, C) tienen HI. También se ha descrito un estado de hipersensibilidad del ovario a la insulina, de tal manera que pudiera coexistir un SOP sin HI, RI ni obesidad.

El HI también incrementa los niveles del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI), lo que predispone a un estado protrombótico que participa en su capacidad anovulatoria.



Figura 1. Vías fisiopatológicas implicadas en el SOP.

3. SOP en el contexto del fetal programming (Reprogramación intrauterina)Recientemente, numerosos estudios de observación, epidemiológicos y experimentales han relacionado los estímulos nocivos que recibe el feto en periodos claves de su desarrollo con la aparición de determinadas enfermedades en el adulto, bien sean de tipo metabólico, cardiovascular, neurológico o reproductivo.

El fetal programming es el término utilizado para definir esta hipótesis y su repercusión puede justificar consecuencias inmediatas como el aborto o el retraso del crecimiento, así como las disfunciones en la maduración de determinados órganos o sistemas. Realmente se trata de una manifestación epigenética. La Epigenética hace referencia a aquellas modificaciones heredables en la expresión génica que no corresponden a mutaciones en el ADN, sino a metilaciones y modificaciones de las histonas. El genoma fetal es especialmente susceptible a estos cambios y existe evidencia de que los fetos de sexo femenino podrían sufrir una reprogramación de su desarrollo ante la exposición a un ambiente intrauterino androgénico, con lo cual se incrementaría la posibilidad de desarrollar un SOP futuro.



El SOP es el trastorno ginecológico donde más se ha estudiado este posible origen fetal. De tal manera que en experimentos animales, los andrógenos intrauterinos han reprogramado la sensibilidad neuronal al GnRh, modificando la expresión génica del ovocito y siendo responsables del desarrollo ovárico anormal. Si bien muchos de estos datos experimentales no han sido corroborados en humanos, la evidencia existente lleva a afirmar que el SOP podría estar en el contexto del fetal programming. En concreto, la hipótesis intrauterina se basa en el hecho de que la exposición a un exceso de andrógenos produciría un fenómeno epigenético responsable del exceso de proteínas de la familia del factor de crecimiento transformante β (TGF β), entre ellas la hormona AntiMülleriana (AMH).

De hecho, también se ha observado un incremento androgénico en mujeres embarazadas entre las semanas 22ª-28ª, relacionándose después con la RI, el HI, el aumento del tamaño de los ovarios y la menarquía precoz de sus hijas. El mecanismo que lo explica no está claro, ya que en condiciones normales la placenta no permite el paso de andrógenos desde la madre al feto regulándolo por conversión a estrógenos; por ese motivo también se ha sugerido una disfunción placentaria en el SOP.

De la misma manera, en las pacientes con SOP se ha podido observar una tendencia a tener fetos con retraso del crecimiento y bajo peso al nacimiento que, como se sabe, a partir del parto sus adipocitos crecen “como si intentaran recuperar el tiempo perdido”, lo que aumenta la obesidad y la RI, y predispone a las niñas al SOP.

4. Otras teorías fisiopatológicas

a) Hipersecreción de LH: Comoquiera que en el 60 % de las pacientes no es posible determinar el aumento de la LH, no se considera actualmente como un criterio diagnóstico del SOP. De hecho se han propuesto varias fuentes extrahipotalámicas que pueden justificarlo: la disminución del tono opioide o dopaminérgico, la acción inhibidora de la leptina sobre el neuropéptido Y, o el mismo estímulo de la insulina. Todas ellas como consecuencia de la disfunción ovárica.

b) Hiperprolactinemia: hasta en el 16% de los SOP se dan niveles elevados de prolactina. Aunque se ha debatido sobre su conexión fisiopatológica, las últimas investigaciones sugieren que no hay más que una relación fortuita.



c) Disruptores endocrinos: La industrialización nos expone a una gran cantidad de sustancias no degradables que se acumulan en el tejido graso y actúan como disruptores o interruptores endocrinos, alterando la homeostasis hormonal y ocasionando graves disturbios en la esfera reproductiva. Sin embargo, es difícil sentar una relación causa-efecto, así como tampoco se puede establecer cuál es el umbral tóxico. Su contacto durante el embarazo o la lactancia pueden afectar a la descendencia en el contexto de ese fetal programming descrito. Son disruptores endocrinos: Dietiletilbestrol, plaguicidas organoclorados, bifenilos policlorados, dioxinas, surfactantes industriales y componentes de los plásticos, como los ftalatos y el bisfenol A, perfluorados (muchos de ellos son utilizados como antiadherentes de sartenes y otros utensilios de cocina, como elementos de perfumes y como base de algunos cosméticos.

d) Déficit vitamínico: El inositol pertenece al complejo vitamínico B, y actúa en el metabolismo graso e hidrocarbonado aumentando la sensibilidad a la insulina. Su déficit se ha relacionado con la RI y su uso en la clínica se ha sugerido para mejorar la ovulación en pacientes con SOP con RI u obesidad. También se ha estudiado en líquidos foliculares, relacionándose con la calidad ovocitaria.

e) Distintos procesos de inflamación crónica podrían contribuir a la alteración metabólica y hormonal que encontramos en el SOP. Alguno de ellos se disparan tras la infección por especies de clamidias.

4. CLÍNICA

Como vemos, el HAF y la RI son los aspectos clínicos del SOP. 1) El hiperandrogenismo se puede manifestar como hirsutismo, acné y calvicie andrógina. En casos extremos, se puede llegar a una mayor virilización, con hipertrofia de clítoris, aplasia-hipoplasia mamaria, aumento de la masa muscular y voz grave. De ellos, el hirsutismo es el síntoma más común (se observa en el 60 % de mujeres con SOP); su evaluación debe ser lo más objetiva posible, utilizando para ello la escala de Ferriman-Gallwey (ver figura 2), donde se considera patológico un valor superior a 8.Desde el punto de vista bioquímico, la hiperandrogenemia se evalúa mediante la medición de testosterona total, la SHBG y el índice de testosterona libre [ITL: testosterona total × 100/ SHBG].



Figura 2. Escala de Ferriman-Gallway.



2) Aún cuando la resistencia a la insulina es fundamental en la fisiopatología del SOP, por sí misma tiene pocas manifestaciones clínicas. Cuando es intensa se asocia con acantosis nigricans: lesión verrugosa, aterciopelada e hiperpigmentada que aparece en los pliegues de la piel, especialmente en la nuca, en la axila y en el pliegue submamario, provocada por la acción mitogénica de la insulina en las células basales de la epidermis. Sin embargo, la RI sí es la responsable de las complicaciones a largo plazo y de que las pacientes que quedan embarazadas tengan más riesgo durante su gestación y parto, fundamentalmente derivadas del incremento de la diabetes gestacional. Por otra parte, el estado protrombótico del HI puede justificar algunos abortos precoces de repetición, más frecuentes en pacientes con SOP.

3) Anovulación: la anovulación es un síntoma muy frecuente provocado por el mal desarrollo folicular inicial derivado del exceso de andrógenos. Incluso en el periodo prenatal, se acelera el paso de folículos primordiales a preantrales y antrales pequeños, lo que provoca un aumento en las concentraciones de hormona AntiMülleriana (AMH) y la dificultad para la acción de la FSH. El exceso de estradiol producido en estos folículos antrales, es la responsable de la disminución de la FSH por debajo del umbral necesario para la selección y dominancia foliculares. Además, se ha demostrado que las pacientes con SOP presentan un patrón pulsátil alterado de la GnRh, lo que provoca una excesiva secreción de LH.Sin embargo no se ha descrito que exista mala calidad ovocitaria en las pacientes con SOP, y ésta es semejante a la de pacientes normoovuladoras cuando se normaliza la foliculogénesis.

4) la obesidad está presente en el 30-50 % de las mujeres con SOP, con una distribución preferentemente central “masculina”, esto es, con acúmulo de la grasa visceral y un índice cintura-cadera superior a 0,85 (la obesidad central es la de mayor riesgo cardiovascular). Algunos autores afirman que sobrepeso y obesidad no solo son consecuencia de la alteración metabólica del SOP, sino que colaboran de forma importante en su origen y mantenimiento. De hecho, las adipocitokinas regulan la función reproductora y se relacionan con un mayor riesgo de RI y ECV, por lo que la pérdida de peso es esencial para mejorar esta endocrinopatía. La leptina ha sido la adipocitokina más estudiada y se ha observado elevada en el SOP.

5) Complicaciones a largo plazo: El ovario poliquístico debe considerarse un problema de salud cuya afección va más allá de la esfera reproductiva de la mujer. Las pacientes con SOP presentan RI e HI, relacionadas con el HAF. La probabilidad de desarrollar



diabetes, obesidad, dislipemia y síndrome metabólico es mayor en este grupo de mujeres, lo que implica un incremento del riesgo cardiovascular y oncológico (adenocarcinoma de endometrio), sobre todo, en las obesas.

Estos riesgos se han observado midiendo marcadores indirectos de ECV: dislipemia, RI, aumento de factores de la inflamación (proteína C reactiva, homocisteína, recuento de leucocitos). Además, hay estudios que observan incremento en el grosor de las paredes de las arterias carótidas, exceso en el acumulo de calcio en las paredes coronarias y disfunción endotelial en mujeres con SOP.

Aunque algunas de estas alteraciones se explican por la obesidad o por la RI, también existe un mayor riesgo de ECV en las pacientes delgadas o sin RI. En general, los fenotipos A y B son los que presentan mayor riesgo de ECV, lo que sugiere que el HAF pueda considerarse como un factor de riesgo independiente.

Tabla 2. Sintomatología del SOP

Síntoma Frecuencia (%) según las series

Hirsutismo 64-69

Esterilidad 1ª o 2ª 20-74

Oligomenorrea 29-52

Amenorrea 19-51

Obesidad 35-41

Acné, seborrea 27-35

Alopecia 3-6

Acantosis nigricans 1-3



5. DIAGNÓSTICO

Al diagnóstico del SOP se llega por la conjunción de 2 de los 3 signos/síntomas característicos del cuadro:

Trastorno del ciclo ± HAF clínico o analítico ± imagen ecográfica

Esto permite su clasificación en los 4 fenotipos A, B, C y D.

Ecografía del SOP. La existencia de al menos, 12 folículos antrales <9 mm o un volumen ovárico superior a 10 ml son los criterios ecográficos de ovario poliquístico. Estos criterios se deben cumplir con las siguientes condiciones:

1. el volumen se calculará de acuerdo con la formula: 0,5 × diámetro largo × ancho × alto.2. el tamaño de cada folículo se corresponderá a la media de ambas mediciones. 3. solo será necesario que los criterios se cumplan en uno de los dos ovarios.4. no son aplicables en mujeres que toman anticonceptivos orales.5. si existe un folículo dominante superior a 10 mm o un cuerpo lúteo, la ecografía deberá repetirse en el siguiente ciclo.6. la ecografía debe realizarse preferentemente por vía vaginal.7. en mujeres con ciclo menstrual regular se realiza en la fase folicular inicial.

La imagen “típica” de ovario poliquístico no es exclusiva del SOP, y puede presentarse hasta en un 20 % de mujeres normales, en niñas prepúberes, en mujeres con hipogonadismo hipogonadotrópico. Su mera presencia no es, por tanto, criterio diagnóstico, pero sí podría considerarse como un factor de riesgo de SOP y lo tenemos en cuenta para que se trate de parecida manera en mujeres que van a ser sometidas a TRA (mayor riesgo de SHO, de cancelaciones y de complicaciones).

Determinaciones hormonales. No existe acuerdo sobre qué andrógeno hay que medir ni cuáles son los valores de normalidad. La mayoría aconseja medir la testosterona total (TT), aunque solo se encuentra elevada en el 30% de las pacientes con SOP. Lo más sensible es el índice de testosterona libre (ITL), calculado con la fórmula ITL= TT/ SHBG x 100. El resto de andrógenos (DHEAS, androstendiona y 17OHP) solo se miden si se sospecha otro origen no ovárico. El DHEAS solo se encuentra elevado en el 3% de los casos de SOP. Aunque la androstendiona puede estar elevada hasta en el 40% de los casos, generalmente también se encuentra elevada la TT y solo en un 6-7% de los casos, se encuentra elevada aisladamente.



Diagnóstico diferencial con otras causas de hiperandrogenismo (HA)• Tumores productores de andrógenos: generalmente se acompañan de signos de virilización de rápida aparición junto a niveles de andrógenos (TT o DHEAS) muy elevados y ecografía ovárica sin signos de SOP.• En las formas parciales de hiperplasia suprarrenal (déficit parcial de 21-alfa-hidroxilasa) el hiperandrogenismo procede fundamentalmente de la elevación de la 17 hidroxiprogesterona (17OHP). En una mujer con HA, niveles superiores a 11 nmol/l sugieren un origen suprarrenal, mientras que niveles inferiores a 6 nmol/l sugieren origen ovárico. La prueba de la dexametasona (1,5 mg/8h, 5 días) disminuye los andrógenos si el origen es suprarrenal pero se mantienen elevados si es ovárico). Para otros déficits enzimáticos menos frecuentes (11-hidroxilasa, 3β-OH esteroide deshidrogenasa) puede ser valiosa la determinación de DHEAS, 17-OH pregnenolona y 11 desoxicortisol.• Los hirsutismos idiopáticos o periféricos tienen valores normales de TT pero se produce una elevación de la Dihidrotestosterona por un aumento de la actividad de la 5 α-reductasa.

6. TRATAMIENTO

A) En mujeres sin deseo genésico.

El tratamiento de las pacientes sin deseo genésico está dirigido a paliar o reducir los síntomas que acompañan al SOP y las complicaciones de la RI:

1. Anticonceptivos hormonales combinados.

En mujeres con signos de HAF, los anticonceptivos hormonales con gestágeno antiandrogénico (acetato de ciproterona o drospirenona) son el tratamiento de elección inicial. Su mecanismo de acción se basa en tres puntos:

• la inhibición de la secreción de LH por el gestágeno (con el que también se evita la hiperplasia endometrial).• el incremento de la SHBG inducida por los estrógenos (con lo que se consigue disminuir la fracción libre del andrógeno, la biológicamente activa). • cierta inhibición de la ACTH y reducción de la producción suprarrenal de andrógenos.



Con respecto a qué preparado usar, los anticonceptivos que llevan el acetato de ciproterona tienen un efecto antiandrogénico más enérgico, ya que inhibe la actividad 5α-reductasa, con lo que disminuye la disponibilidad de deshidrotestosterona, el andrógeno más potente.

En general, para aliviar los signos del HAF, es prudente esperar de 3 a 6 meses a que hagan efecto los tratamientos médicos, puesto que el ciclo de crecimiento del vello es de unos 4 meses. Pero en casos donde el anticonceptivo no haya conseguido reducir el hirsutismo, podremos recurrir a otros fármacos antiandrogénicos específicos que se detalla a continuación.

2. Fármacos antiandrogénicos.

El objetivo del tratamiento con ellos es el de disminuir el nivel de andrógenos, inhibir los receptores androgénicos, controlar la conversión periférica de la testosterona en deshidrotestosterona o incrementar la proteína transportadora (SHBG) para evitar el exceso de testosterona libre:

• Espironolactona: es un antagonista de la aldosterona que compite con los andrógenos por su receptor. También aumenta la SHBG. Sus efectos secundarios son principalmente gastrointestinales y están relacionados con la dosis administrada.• Acetato de ciproterona: este gestágeno usado en combinación con los estrógenos en algunos preparados anticonceptivos también se puede administrar solo.• Finasterida: es un inhibidor competitivo de la 5α-reductasa.• Flutamida: se trata de un compuesto no esteroideo que actúa sobre el receptor de andrógenos. • Combinaciones de antiandrógenos: Todos los fármacos mencionados deben combinarse con anticonceptivos ya que su uso durante el embarazo puede feminizar al feto masculino. Todas estas asociaciones son inocuas cuando se prolongan hasta 54 meses; sin embargo, se precisan estudios para tratamientos más prolongados, fundamentalmente en adolescentes

3. Insulinosensibilizantes.

Los fármacos insulino-sensibilizantes (metformina y tiazolidinedionas) mejoran la RI, reducen el HI y los síntomas del SOP, independientemente de que se produzca pérdida de peso. Aunque consiguen mejorías en casi todas las pacientes con SOP, son especialmente efectivos en las que presentan diagnóstico de RI u obesidad.



Se ha sugerido que un déficit de inositol puede estar detrás del SOP. El mio-inositol hexaquisfosfato, comúnmente conocido como ácido fítico, se encuentra en la naturaleza en las semillas del trigo, los cítricos, las nueces y las legumbres. Pertenece al grupo de la vitamina B y trabaja de manera íntima con la colina, participando a nivel postreceptor como un segundo mensajero. Los animales monogástricos, entre ellos el hombre, tienen escasas fitasas en su aparato digestivo, por lo que el inositol es metabolizado en su mayoría por las bacterias de la flora intestinal. Pero, incluso no siendo un nutriente esencial en nuestra dieta, su consumo implica ciertos beneficios: por ejemplo, en plasma actúa como un agente hipolipidémico, pero también tiene propiedades antioxidantes gracias a las cuales previene del desarrollo de cánceres y de daños celulares. Además, es hipoglucémico al retrasar la digestión y absorción del almidón, por lo que disminuye las necesidades de insulina.

A nivel reproductivo, se ha detectado inositol en el folículo ovárico y también parece intervenir en la meiosis de los ovocitos. Disponemos de escasos datos sobre su déficit, pero se ha observado que suplementando la dieta con D-quiro-inositol, su forma galénica, se ha asociado con ovulaciones y embarazos espontáneos. De momento, los resultados sobre el uso de D-quiro-inositol son escasos, con estudios de muestras pequeñas.

4. Tratamientos cosméticos.

• Transitorio: Para pacientes con un hirsutismo leve, pueden utilizarse medidas locales, como el afeitado, la decoloración o las cremas depilatorias.• Permanente: Electrólisis/termólisis o «depilación eléctrica».• Tratamiento de la seborrea o el acné: Si bien no existen evidencias que apoyen claramente la relación entre los niveles androgénicos con la intensidad del acné, con el tratamiento con anticonceptivos hormonales y/o antiandrógenos se observa mejoría de sus lesiones cutáneas y pueden asociarse a otras medidas tópicas o sistémicas convencionales.• Tratamiento de la alopecia androgenética: Los tratamientos son muy poco satisfactorios. El minoxidil tópico ha demostrado ser eficaz en un porcentaje reducido de casos.

5. Prevención de las complicaciones:

A pesar de las consecuencias perjudiciales para la salud asociadas con el SOP, la mayoría de las mujeres no son conscientes de estos riesgos. El reconocimiento temprano y el tratamiento de las alteraciones metabólicas deben ser el principal foco de la atención sanitaria a este grupo. Modificaciones del estilo de vida, como dieta equilibrada, pérdida de peso y



ejercicio regular, son de suma importancia. En el ámbito farmacológico, fármacos como la metformina parecen prometedores en el tratamiento de los aspectos cardiometabólicos.Las revisiones ginecológicas son recomendables y deben incluir la prevención o al menos, detección de hiperplasia endometrial cuyo riesgo está incrementado en estas pacientes.

B) INDUCCIÓN DE LA OVULACIÓN.

Recomendaciones Generales:1) Individualizar de acuerdo con los diversos factores pronósticos: edad, tiempo de esterilidad, índice de masa corporal, tipo menstrual, grado de HA, RI y otros factores de esterilidad concomitantes.2) La pérdida de peso es la primera opción cuando el IMC sea superior a 28, no sólo para restablecer la ovulación y favorecer el embarazo, sino también para prevenir los efectos a largo plazo asociadas con el SOP.3) El tratamiento de primera línea es el citrato de clomifeno, a dosis entre 50 y 100 mg, como máximo durante 6 meses. 4) La inducción de la ovulación con gonadotropinas en pauta lenta es el tratamiento de segunda línea en mujeres resistentes al citrato de clomifeno.5) El drilling ovárico debería ser considerado sólo en mujeres resistentes al citrato de clomifeno o a la inducción de la ovulación con FSH.6) La fecundación in vitro se realizara cuando fracasan los tratamientos previos descritos, salvo que existan otros factores de esterilidad que la indiquen.7) Tratamiento coadyuvante con metformina en casos de RI.8) Los inhibidores de la aromatasa precisan estudios prospectivos para considerarlos dentro de las estrategias habituales del tratamiento del SOP con deseo de embarazo.



Algoritmo terapéutico en la paciente con SOP.



7. ANOVULACION CRÓNICA Y RESISTENCIA A LA INSULINA

El origen de la anovulación crónica en mujeres con SOP es predominantemente ovárico, aunque su patogénesis puede promoverse desde otra glándula endocrina o trastorno metabólico. Especialmente relevante resulta el enlace entre la disfunción ovárica y las alteraciones en la secreción de la insulina, ya que justifica un abordaje terapéutico y un seguimiento distintos.

Hablamos de resistencia a la insulina (RI) cuando existe una disminución en la capacidad de esta hormona para ejercer sus acciones biológicas. Su presencia parece tener un origen genético, pero puede considerarse también como una de las secuelas del modo de vida occidental, y tan trascendente es este concepto, que actualmente se considera un rasgo común a enfermedades como la diabetes mellitus, la dislipemia o la hipertensión, formando parte, junto a alguno de estos procesos, del llamado síndrome metabólico.

Una notable proporción de mujeres con SOP manifiestan RI, con mayor frecuencia entre las que expresan sobrepeso o clínica de androgenización. Paralelamente, la conjunción de estos dos trastornos se ha mostrado como situación que dificulta el desarrollo folicular en los ciclos de estimulación de la ovulación, y se ha relacionado con el aborto y la diabetes gestacional. Además, existe una creciente preocupación en que el diagnóstico de RI en la adolescencia o edad fértil de la mujer pueda incrementar el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular o diabetes tipo II (nivel de evidencia tipo II).

Diagnóstico de la RI

La técnica de clamp euglucémico hiperinsulinémico es considerada el patrón de oro para cuantificar la sensibilidad a la insulina, pero la dificultad de desarrollarla en la clínica ha promovido la aparición de otras de mayor sencillez. De ellos, el HOMA (Homeostatic Model Assessment) es un método sencillo basado en un modelo matemático, que proporciona una medida semicuantitativa de la sensibilidad a la insulina. Su rango de normalidad se fija entre 2 y 3, y aunque no exista consenso para establecer el límite con el que empezar un tratamiento, en nuestro medio venimos usando el valor de 3.2.



Tabla 3. Se sospechará la existencia de RI en las pacientes que presenten:

• Anovulación e Hiperandrogenismo.• Antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo 2. • Antecedentes personales de diabetes gestacional.• Obesidad (IMC > 29,9 Kg/m2).• Distribución grasa tipo androide (perímetro cintura > 88 cm).• Intolerancia a la glucosa o glucemia anormal en ayunas. • Hipertrigliceridemia (>150 mg/dl).• Hipertensión arterial (>140/90 mm Hg).• Adolescentes con anovulación persistente.

Tabla 4. Métodos de diagnóstico de sensibilidad a la insulina

• Relación Glucosa/ Insulina en ayunas < 4,5.• Índice de resistencia (HOMA)= Insulina basal (mcU/ml) x Glucosa basal (mg) / 405 = 2-3 (rango de normalidad).

Tratamiento de la resistencia a la insulina

1. La primera medida debe ser la recomendación de un cambio en los hábitos dietéticos (dieta y actividad física) más la investigación y tratamiento de otros factores de riesgo cardiovascular (hipertensión, dislipemia o diabetes).

2. Ante la persistencia de valores de HOMA superiores a 3,2 pasados 6 meses de dieta y ejercicio, será indicación para un tratamiento farmacológico con Metformina.

Propiedades: En una reciente guía terapéutica publicada por la Sociedad Australiana de Endocrinología y Diabetes, se considera que existen razones para su uso, no sólo en pacientes con síndrome metabólico, sino también ante la presencia de obesidad, esterilidad, oligomenorreas o hirsutismo. Su mecanismo de acción se centra fundamentalmente en la detención hepática de la neoglucogénesis, pero su efecto hipoglucemiante se limita a los pacientes con hiperglucemia. También se ha observado una mejora de la sensibilidad a la



insulina, una disminución de la absorción intestinal de glucosa y un aumento de su captación y utilización periférica, junto a una disminución del colesterol sérico, de los triglicéridos, del PAI-1 y de la presión arterial. A diferencia de otros antidiabéticos orales, la metformina no modifica la secreción de insulina por el páncreas. Tampoco se le conoce efecto estimulante sobre las células germinales o el estroma ovárico, aunque con su empleo se han conseguido ciclos regulares y ovulatorios, incluso en mujeres resistentes al clomifeno y menores tasas de hiperrespuesta en ciclos FIV/ICSI.

Dosis: Aunque no está establecida una dosis óptima para su uso, en la mayoría de los estudios con pacientes que tienen SOP se emplean entre 1.500 y 2.000 mg diarios. En nuestro país solo existe la presentación de 850 mg por comprimido, y recomendamos comenzar con esta dosis, fraccionada en dos tomas, para evitar los frecuentes efectos gastrointestinales que se presentan con ella. Esta dosis puede ser mantenida durante 14 días en aquellas pacientes con pobre tolerancia al fármaco, pero conviene incrementarla a 1.700 mg/día durante el tiempo que juzguemos necesario su tratamiento.

Efectos secundarios: los más frecuentes son los gastrointestinales: náuseas, vómitos y dolor abdominal; aunque su efecto adverso más grave es la acidosis láctica (uno de cada 30.000 pacientes tratados al año). Está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, disfunción hepática, insuficiencia cardiaca congestiva, acidosis metabólica aguda, alcoholismo, deshidratación y con el uso de contrastes radiográficos.

En casos de intolerancia a la metformina puede emplearse la Pioglitazona, un fármaco del grupo de las tiazolidinedionas para el tratamiento de la diabetes mellitus del adulto. Se considera de categoría C en el embarazo debido al riesgo de provocar retraso del crecimiento fetal en experimentos con animales.

Seguimiento: En el seguimiento de una mujer con anovulación tratada con metformina primará el proceso que estemos tratando (control de ciclo, contracepción, hirsutismo o fertilidad). En las revisiones se atenderá a posibles efectos secundarios y se medirá el HOMA, el perfil lipídico, las enzimas hepáticas, la tensión arterial, la fórmula menstrual y el ImC.

Metformina y deseo genésico: La mayoría de los ensayos clínicos aleatorios demuestran una mejoría de la ovulación en aquellas mujeres anovuladoras resistentes a clomifeno tratadas con metformina, independientemente de su peso corporal.



Unificando las últimas revisiones sobre el empleo de metformina junto a otros fármacos para la inducción de la ovulación en pacientes con deseo genésico:

• Tasa de gestaciones clínicas es mayor. • Tasa de ovulaciones y riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica iguales (aunque con menores niveles de estradiol).

Metformina y embarazo: Un aspecto controvertido en el empleo de metformina ha sido la decisión de continuarla cuando se ha conseguido un embarazo. Es un fármaco de categoria B, esto es, no se han comunicado efectos adversos en el feto cuando se ha utilizado en seres humanos. A pesar de ello, son necesarias más investigaciones para demostrar vehemente la seguridad del uso de este fármaco durante la gestación y el efecto a largo plazo sobre los niños expuestos intrauterinamente.

Una vez que se ha conseguido el embarazo, las gestantes afectadas por la RI o de SOP presentan mayor riesgo de complicaciones obstétricas, sobre todo de diabetes gestacional. Se aconseja, por tanto, la continuación del tratamiento durante los primeros meses de la gestación con el propósito de proteger frente a un aborto: la metformina puede rectificar el estado de hipercoagulabilidad (aumento del PAI-I) que se presenta con el exceso de insulina.



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