TRANSFERENCIA EN FRESCO VS DIFERIDA: VENTAJAS, INCONVENIENTES Y CAUSAS PARA DIFERIR CARMEN SANABRIA RODRÍGUEZ. Ginecóloga. Clínica Sanabria

INTRODUCCIÓN RESEÑA HISTÓRICA:

Desde que se hicieron los primeros ciclos de fecundación in vitro a finales de los 70’s se transfería en fresco la totalidad de los embriones generados en los mismos pues no había excedente ya que se trataba de ciclos monofoliculares o como mucho bifoliculares . Con el inicio de la estimulación ovárica se empiezan a generar varios embriones pero debían ser usados inmediatamenteLa primera gestación conseguida con embriones criopreservados se describió en 1983, por TROUNSON y el primer recién nacido vivo por ZEILMAKER en 1984 La expansión de esta técnica a nivel mundial fue imparable. En junio de 1986 el diario Los Ángeles Times anunciaba el nacimiento del primer niño en Estados Unidos mediante de este procedimiento. Lo mismo sucedería en España un año después: 1987 Alejandro, (Instituto Dexeus)., después de un periodo de criopreservación de 3 meses Los hitos que más han marcado el progreso y el éxito de las técnicas de reproducción asistida han sido: 1. OPTIMIZACIÓN DE PROTOCOLOS DE ESTIMULACIÓN OVÁRICA , uso de nuevos fármacos como las gonadotropinas recombinantes, los agonistas de la GnRH, corifolitropina, y fundamentalmente la selección adecuada de pacientes en función de la respuesta a los mismos : normo, híper y baja respondedoras 2. MEJORÍA ESPECTACULAR DE LABORATORIO DE REPRODUCCIÓN medios de cultivo, incubadores, etc. y la aplicación de la genética y otras disciplinas al estudio embrionario.3. CRIOPRESERVACION EMBRIONARIA: congelación lenta y vitrificaciónLa vitrificación surge de la necesidad de congelar los ovocitos que son mucho mas delicados a la deshidratación y luego se observó que era muy eficiente en los embrionesAmbas técnicas son efectivas y seguras WENNERHOLM, SHI4. CAMBIOS de concepto de EXITO REPRODUCTIVO. Hemos ido evolucionando desde tasa de gestación, tasa de recién nacido en casa, y en la actualidad muy importante considerar los resultados favorables materno-fetales (MAHASHWARI, BANKART, KT 2014) La CRIOPRESERVACIÓN de embriones seguida por descongelación y transferencia ha supuesto un avance en los programas de TRA : tanto por eficacia como por seguridad.La mejora de la técnica ha conducido a unos resultados extraordinarios, a veces incluso mejores que los obtenidos de transferir en fresco (no solo en tasas de gestación sino en resultados perinatales) hasta tal punto que hay un corriente a favor de investigar la posibilidad de congelar todo con objeto de obtener mejores resultados perinatales. LA CRIOBIOLOGÍA permite optimizar los resultados de las TRA:

1. Aumento de LA EFICIENCIA DEL PROCESO REPRODUCTIVO TOTAL porque:

1. Han supuesto un incremento notable las tasas de embarazo: al contar con embriones congelados.

2. Se suman las transferencias en fresco con las diferidas.3. Permite optar por la transferencia selectiva de un embrión (VILSKA, BRUNA, GERRIS)

2. y lo más relevante: LA SEGURIDAD:

1. Un descenso del riesgo de gestaciones múltiples (un riesgo inherente a las TRA) y disminución de SHO entre otros, como iremos comentando a lo largo de la exposición

2. Mejora en el pronóstico de los recién nacidos De los embriones criopreservados entre un 10 y un 20% no sobreviven el procedimiento de congelación/ descongelación Pese a ello, tienen mejores resultados perinatales que los que son transferidos en fresco: menores tasas de partos pre término, bajo peso al nacer restricción e crecimiento fetal, mortalidad perinatal (ROQUE, 2013 ; WENNERHOLM, ET AL2012 MANESHWARI 2012).

Sin embargo, hay que tener en cuenta que la mejoría de los resultados reproductivos va a depender de MUCHOS FACTORES, ENTRE OTROS: I. EmbriónII. Receptividad endometrial y el dialogo endometrio/embrión : SINCRONIZACÍONIII. La transferencia embrionaria per se: procedimiento y momento (ciclo en fresco o diferida)

Uno de los temas que mas nos preocupan a los que nos dedicamos a la reproducción es el fallo implantatorio: Se sabe que que el 2/3 se deben a alteración de la receptividad endometrial y 1/3 al embrión (HERRERO, SHAPIRO, ALFATONIAN ) I. EMBRION: habría que tener en cuenta:

CALIDAD DEL EMBRIÓN: va a depender de

Edad materna fundamentalmente, que influye en el número de ovocitos y su calidad Antecedentes de ciclos fallidos previos. (Gluvosky, 2013) Estimulación ovulación óptima Condiciones de cultivo adecuadas

Desgraciadamente es en lo que menos podemos influir: Hay muchas formas de evaluar el embrión: morfología, morfocinética, genética, metabolómica, lipidómica, etc. pero pocas para mejorar su calidad

ESTADIO DEL EMBRIÓN (al transferirse o al congelarse) : división o blastocisto

Desde finales de los 80’s asistimos a una mejora en los medios de cultivo: se pasa de medios caseros a cultivos secuenciales y ello dio la oportunidad de comprobar la evolución de los embriones de día +2 a día +3, apreciando que algunos detenían su progreso en estadio de 4 células La expresión genómica acontece en estadio entre 4 y de 8 células (SHEN, S 2006; RACOWSKY, C 2002), los embriones que no llegan a 8 células en día 3 tienen menor oportunidad de gestación si

se dejan evolucionar a día 5 (RACOWSKY C 2002).Sin embargo, no existen diferencias en cuanto a gestación evolutiva entre día 3 y día 5 (FERNANDO, D 2012 ORON, G 2014) en los que provienen de pacientes no seleccionadas o con baja respuesta.Hoy disponemos de nuevos sistemas de evaluación embrionaria ya no solo desde el punto de vista de la morfocinética o de la genética sino gracias a las ómicas, que son muy prometedoras. Todos estos avances en embriología nos permitirán seleccionar al embrión y realizar transferencia selectiva , si bien la calidad embrionaria es muy difícil de mejorar

ESTADIO DE BLASTOCISTO a. Ventajas

Es el estadio que se corresponde al que ocurre en la concepción natural, cuando el embrión llega al útero materno

En este estadio, el embrión tiene la capacidad de evolucionar de las proteínas maternas a las embrionarias ( diferenciación )

Se pueden transferir un embrión DE FORMA SELECTIVA disminuyendo la gestación múltiple

Transferir en estadio de blastocisto, además, reduce el numero de embriones a congelar ya que solo llegan a este estadio un 50% (o menos en función de la edad materna ) con la subsiguiente disminución de costes así como espacio en los laboratorios.

Permite realizar diagnóstico genético en estadio de división y luego transferir en blastocisto (GLUVOSKY, 2013)

b. Inconvenientes transferir en blastocisto

Incremento de gemelos monocigóticos por división embrionaria con respecto a embriones en dia+3 Hay estudios contradictorios: a favor SHEINER 2001 VITHALA 1009 y otros contra como PAPANIKOLAU 2010. Se postula que esta eventualidad ocurriría por alteración en el proceso del hatching como consecuencia de los cambios a los que se somete el embrión durante el cultivo prolongado

Efectos epigenéticos en el embrión, fundamentalmente por los medios y su composición. Así, podemos señalar que se ha observado que los transferencias en estadio de blastocisto tienen peor pronostico que las gestaciones espontaneas KALLEN 2010

Alteración ratio varón/hembra a favor de los primeros : se postula que se seleccionan los embriones que evolucionan mas rápido y suelen ser varones LUNA, 2007

Incremento riesgo de parto pretérmino DAR , S 2014 Posibilidad de perdida embrionaria al llevarlos a estadio 5 en lugar de transferir en estadio

3 así como peor supervivencia de los mismos PAPANIKOLAU EG KPOLIBIANAKIS EM, et al 2008 .

Para el Comité de la ASRM (GLUVOSKY, 2013) , en mujeres con buen pronóstico, las ventajas de transferir en blastocisto serían:

Una mayor tasa de implantación

La oportunidad de seleccionar el embrión mas viable para transferir Una disminución potencial del número de embriones a transferir Mejor sincronización temporal entre embrión y endometrio en el momento de la

transferencia

Y estos autores consideran que los factores que van a determinar el “buen pronóstico” para una transferencia en blastocisto serían: edad materna, número de intentos fallidos previos, respuesta ovárica, y el número y calidad de los embriones obtenidos.

Sin embargo, en las de mal pronóstico o en pacientes no seleccionadas no se ha demostrado que se incrementen las tasas de recién nacidos vivos al transferir blastocistos comparado con la transferencia en estadio de división celular y lo peor, que en este tipo de pacientes, hay un riesgo elevado de no llegar a blastocitos y ello condicionaría menor embriones o incluso no tener nada que transferir (PAPANICOLAOU 2006, GLUVOSKY 2012).Los embriones que llegan a blastocistos van a permitir en muchos casos (no siempre) congelar con mejores expectativas de éxito pero en el camino se pierden cerca de la mitad .

NÚMERO DE EMBRIONES FERTILIZADOS:

Cuando se fertilizan más de 4 ovocitos y se transfieren dos embriones, independientemente de la edad, se proporciona una mayor oportunidad de seleccionar los embriones a transferir así como de transferir el número óptimo que evite el riesgo e múltiples sin que disminuyan las tasas de nacidos vivos TEMPLETON y MORRIS, 1998; SUNDERAN 2009 .

II. ENDOMETRIO : de este punto hablarán los compañeros que me van a suceder, pero es interesante realizar unas breves consideraciones.

La hiperestimulación ovárica controlada y la aparición de los agonistas de la GnRH permitió disponer de más ovocitos y por ende mas embriones incrementando las tasas de éxito de forma significativa. Sin embargo, el tratamiento con gonadotropinas provoca una alteración de la receptividad endometrial que tiene lugar por los niveles suprafisiológicos de estradiol y progesterona durante la fase folicular. Ello provoca alteraciones morfológicas y bioquímicas así como una disrupción en la transcripción de los genes involucrados en la receptividad endometrial ocasionando un adelanto de la maduración endometrial y por ende, asincronía embrión/endometrio (SIMÓN, LABARTA, Van VAERENBERG)

Además, se ha demostrado que el estimulo a que se ha sometido ese endometrio provoca alteraciones que pueden condicionar no solo una disminución de las tasas de implantación sino que a largo plazo, en los embarazos concebidos bajo esas condiciones, se han observado peores resultados perinatales (SHAPIRO, HAOUZI, RICHTER) Se postula una PLACENTACION DISFUNCIONAL como la explicación biológica para los resultados adversos perinatales en los tratamientos de reproducción asistida, concretamente cuando la transferencia se realiza en el ciclo en frescoPELKONEN 2010 disminución de parto prematuro, del bajo peso al nacer y del bajo peso para edad gestacional.

ANJA PINBORG 2010 observaron una mayor tasa de defectos congénitos mayores y de parálisis cerebral en los recién nacidos de transferencia en fresco vs diferidaKANSAL KALRA la transferencia en fresco se asoció a menos probabilidad de embarazo único y de mas aborto en el primer trimestre. Los recién nacidos de embriones criopreservados transferidos tenían mejor pronóstico : menos tasa de abortos y de resultados adversos en el tercer trimestre. Es cierto que los niños concebidos por TRA tiene el doble de morbilidad. No está clara la/s causa/s , pues además del tratamiento, condiciones de laboratorio, de los progenitores, habría que añadir que estos embarazos están mas controlados y por ende se realiza mayor intervencionismo. No obstante, ello no tuene por qué provocar parto pretérmino ni PEG. Se postula además, que los estudios tienen muchos sesgos y que la subfertilidad per se es la responsable de este peor pronostico ya que las mujeres subfértiles que quedan embarazadas sin tratamiento también tienen mayor morbilidad perinatal RAATIKAINEN, K ET AL 2012) y aun mas: ROMUNDSTAD, LB ; 2008 apreciaron que las mujeres que habían concebido de forma espontanea antes o después de una TRA tenían perores resultados perinatales que en la población general . III TRANSFERENCIA EMBRIONARIA: Consideramos que en este punto hay que distinguir entre las condiciones de la técnica y por otro lado, de lo que se me ha encargado presentar.

Hablaré de las condiciones de la técnica y del tipo de transferencia: en fresco, diferida así como de sus ventajas e inconvenientes y las razones para congelar todos los embriones. CONDICIONES DE LA TÉCNICA: El artículo de SCHOOLCRAFT nos describe exhaustivamente las

mismas, señalando que de todos los factores involucrados en la transferencia, los que verdaderamente tienen influencia de forma estadísticamente significativa son los siguientes:Debe ser atraumática, realizarse con un catéter flexible, y lo más importante MANOS EXPERIMENTADAS. Igualmente se ha de evitar contractilidad uterina y realizarla bajo control ecográfico.

TRANSFERENCIA EN FRESCO o DIFERIDA (congelar todo) Estamos hablando de comparar resultados entre transferir los embriones de un ciclo en fresco de FIV y congelar todos los embriones y DIFERIR LA TRANSFERENCIA. Hablaremos primero de la transferencia en fresco, sus ventajas e inconvenientes. Posteriormente de la transferencia diferida .Plantearé los interrogantes mas frecuentes en ambos tiposTerminaré con unas consideraciones que serán debatidas en la mesa

IIIa) TRANSFERENCIA EN FRESCO

Se realiza en el mismo ciclo y puede ser con ovocitos propios o donados Se decide el embrión a transferir basados en morfología o morfocinética y en los casos en que

haya diagnostico genético o screening preimplantacional se hace en blastocisto (la mayoría de las veces el estudio se hace en día 3 y se transfiere en blastocisto y en los menos, en día +5

Se puede realizar transferencia electiva de un solo embrión y congelar los demás: normalmente en ella elegimos los mejores embriones

Permite no congelar embriones con mal pronóstico y darles una oportunidad transfiriéndolos a la madre (cuando solo disponemos de éstos)

Supone mas del 80% de las transferencias en el registro de le SEF 2013:( Solo se difiere del todo un 13 % de los ciclos )

Menor tiempo y coste tanto para las pacientes como para el laboratorio Evita estrés de la criopreservación al embrión : el 20 por ciento no sobrevive al proceso de

congelación -descongelación Produce un mayor grado de aceptación por parte de las pacientes

Hay que distinguir entre

Transferencia en fresco de ovocitos propios: en la que el endometrio ha estado bajo los efectos del ambiente hormonal secundario a la estimulación ovárica

Transferencia en fresco de ovocitos donados

Hablaremos de la primera, ya que en la de ovocitos donados, el endometrio no ha estado expuesto a los cambios hormonales secundarios a la HOC como ocurre también en la transferencia diferida con embriones criopreservados.

VARIABLES INFLUYENTES:

La decisión de transferir en fresco estará muy influenciada por los siguientes factores: EDAD MATERNA: que es el factor que mas influye en la calidad ovocitaria y por ende en la

embrionaria RESPUESTA OVARICA A LA ESTIMULACIÓN: BAJA O HIPERRESPUESTA NUMERO DE EMBRIONES DISPONIBLES: fundamental pues si hay pocos embriones, no nos

permite plantearnos su vitrificación sino transferirlos en el mismo ciclo. CALIDAD EMBRIONARIA: los embriones de mala calidad no son aptos para dejar evolucionar

hasta blastocisto: es en éstos en donde el riesgo de que no haya transferencia es mayor. PROTOCOLO DE ESTIMULACION (tratamiento fase lútea previa, agonista empleado, uso de LH,

etc.) OTROS: EVOLUCIÓN DEL CICLO, ALTERACIONES CAVITARIAS, HIDROSALPINX; CONTRACTILIDAD

UTERINA, CAUSAS MÉDICAS, SOCIALES, ETC.

VENTAJAS DE TRANSFERENCIA EN FRESCO

1. APROVECHAR EL CICLO: menor tiempo, menos coste, menor estrés pues las pacientes no quieren demorar mas el tratamiento 2. TRANSFERENCIA SELECTIVA DE UN EMBRIÓN (con o sin SPG) y preservar el resto si hay suficientes y son viables 3. NO CONGELAR EMBRIONES CON MAL PRONOSTICO con la disminución de los costes que ello

conlleva. Para ello, en nuestro centro llevamos a blastocistos si hay suficientes embriones, y así congelaremos solo los mas aptos sin desechar ninguno. 4. En caso de escaso número embriones:

A. EVITAR SOMETER A LOS EMBRIONES A SITUACIONES ESTRESANTES: medios, temperaturas, etc.

B. ECONÓMICAS: es indiscutible que si se difiere la transferencia, aumentan los costes pues hay que congelar y descongelar mas veces y peor aun si se congela todo en día 3 pues muchos no van a sobrevivir, con mas costes que los puramente económicos; nosotros somos partidarios de congelar en blastocistos

C. SATISFACCION DE LOS PACIENTES: LA SEÑORA SE VA FELIZ CON SUS EMBRIONES ¡!! En los centros privados, priman mucho los deseos de los padres. Muchos prefieren asumir un mal resultado antes que demorar mas el tratamiento, máxime teniendo en cuenta que un 20% de los embriones no sobreviven el proceso de congelación/descongelación. En nuestro subconsciente siempre existe la idea de que mejor en la madre, pero sabemos que no siempre.

INCONVENIENTES TRANSFERENCIA EN FRESCO

Asumir Riesgo de SHO Fase lútea subóptima cuando se desencadena con bolus de GnRH Mayor morbilidad perinatalDificultad para realizar diagnostico genético preimplantatorio en los

ciclos con baja respuesta: se precisaría acumulo de ovocitos Dismotilidad uterina: se ha observado un incremento de la contractilidad uterina Disfunción ciliar probablemente responsable del mayor riesgo de embarazo ectópico. De todos ellos, el más estudiado ha sido la ALTERACION DE LA VENTANA IMPLANTATORIA: el

endometrio está expuesto a niveles tóxicos hormonales y tiene lugar una alteración de la expresión de los genes implicados en la adhesión celular, inmunidad y funcionalidad endometrial entre otros ( Van VAERENBERG, FATEMI, LABARTA, HORCAJADAS ). Labarta y cols. así como KOLER identifican diferentes paneles de genes para analizar y decidir en función de los resultados cambiar el momento de la transferencia.

Existe una bibliografía extensa y contradictoria acerca de los niveles de progesterona en el día de la HCG y el pronóstico de los ciclos de FIV/ICSI. Hay estudios que datan desde 1995 que demuestran un decremento en la receptividad endometrial en los ciclos con elevación de la progesterona en el día de la hCG, cosa que no ocurre en las receptoras de ovocitos donados, cuto modelo ha servido para implicar al endometrio y no al ovocito en la disminución de las tasas de implantación apreciadas en esos ciclos (BOSCH, LABARTA ) .Se ha observado que en un 20% de los ciclos acontece una luteinización prematura, producida por un incremento de la progesterona en fase folicular tardía (ya que gracias a los agonistas de la GnRH no hay elevación de la LH) con alteración de la ventana implantatoria. Es evidente que estos niveles supra fisiológicos hormonales van a ser responsables de los cambios a corto y a largo plazo. Sin embargo hay una gran controversia desde hace años porque la mayoría de estudios son observacionales, retrospectivos y con diferentes tipos de pacientes y además, con una dificultad añadida como es que no hay unanimidad en el punto de corte de progesterona en el día de la hCG así como el no tener en cuenta otras variables como el tipo de respuesta a la estimulación, entre otros.

Se ha observado que a partir de determinados valores de la progesterona es cuando se produce un cambio en la expresión génica del endometrio que algunos consideran 1,5ng/ml (Bosch, 2010)Sin embargo, para establecer los valores de progesterona a partir de los cuales se producen cambios deletéreos que alteren el pronóstico se debería tener en cuenta: EDAD MUJER (íntimamente relacionada con la respuesta a la estimulación y la calidad ovocitaria. TIPO DE PROTOCOLO de ESTIMULACIÓN con o sin preparación en fase lútea previa NÚMERO DE FOLICULOS .TIPO DE GONADOTROPINA utilizada (con o sin LH).PUNTOS DE CORTE DE VALOR DE PROGESTERONA SEGUN RESPUESTA Y NUMERO DE FOLICLOS, de hecho, hay quienes como SHUFARO, establecen índice progesterona/ folículo .

Como comentaba, hay dos corrientes en cuanto a considerar los valores de progesterona determinantes del pronóstico y por ende, un indicador del momento de realizar la transferencia:

A FAVOR: KOLIBIANAKIS, GRIESINGUER NOFFIT, BOSCH, LABARTA VENETIS. 2007, VENETIS 2015KOLIBIANAKIS 2012 GRIESINGER 2013 1866. La Pg elevada disminuye probabilidad gestación en normo y baja respuesta, no así en las altas respondedoras.LABARTA, 2011, BOSCH, 2010: la elevación de la progesterona está directamente relacionada con el numero de folículos, el nivel de estradiol , dosis de FSH al día y tipo de análogo .Otros: NOFFIT 1994 ABUZEID 1996 BUSTILLO 1995 FANCHIN, 1993Y más recientemente HAELEY , 2016

EN CONTRA:SHAPIRO, 2011: insisten en tener en cuenta otras variables como la calidad embrionaria pues puede compensar el efecto deletéreo de la luteinización prematura.Hay quienes consideran precisamente que un embrión de buena calidad se desarrolla antes y puede eludir el decalaje de la maduración precoz del endometrio, sincronizando mejor .FATEMI : Considera que el efecto negativo del incremento de la progesterona en los ciclos con hiperrespuesta se ve compensado por la calidad embrionaria, así como por la posibilidad de sumar los embarazos tras transfer en fresco y congelados .MARTINEZ,F : en un trabajo del año 2016, aun reconociendo que no se trataba de un estudio con un análisis multivariable, se cuestiona seriamente, y basándose en sus resultados, si la determinación de progesterona el día de la hCG debería condicionar nuestra actuación en todos los casos

Lo que se desprende de tanta polémica y a tenor de los estudios que han sido bien diseñados, es que no hay un punto de corte fijo que pueda orientar a cancelar o no la transferencia y a mejorar el pronóstico de esos ciclos.

IIIb) TRANSFERENCIA DIFERIDA (freeze all police)

El miedo a una complicación tan temida como el SINDROME DE HIPERESTIMULACÓN y la mejora en la criobiología han dado lugar a un cambio en nuestra política de actuación en cuanto al momento de la transferencia embrionaria.

INDICACIONES :Hasta ahora la transfer diferida de realizaba ante sospecha de síndrome de hiperestimulación

ovárica fundamentalmente, para evitar este riesgo a la mujer Sin embargo hay una tendencia creciente a considerar que pueden congelarse todos los embriones para transferirlos en un ciclo posterior DEVROY 2011, ROQUE, 20 y no solo se trataría de disminuir el riesgo de SHO sino de conseguir un ambiente uterino mas fisiológico que mejore las tasas de gestación y que además disminuya la morbimortalidad tanto materna como perinatal.

Pero también es cierto que esta política no se puede generalizar sin analizar todas las variables ya que hasta ahora, no se ha demostrado fehacientemente que se mejoren las tasas de recién nacido en casa (no así las de gestación y gestación en curso)(BOSCH en ESHRE Lisboa. 2015 )En un estudio reciente, BLOCWELL (2016) realiza esta gráfica basada en el ANÁLISIS DAFO de esta tendencia: CONGELARLO TODO.Basándome en este artículo, analizaré estas cuestiones:

FORTALEZAS CONGELAR TODO

a) EVITAR el SHO. En FIV aspiramos a conseguir mejores tasas de embarazo simple con recién nacido en casa y buen pronóstico materno fetal .El SHO es la complicación más temida de los tratamientos. Cuando se desencadenó la ovulación con agonistas para evitar el SHO se apreciaron malos resultados en cuanto a gestación porque se producía una fase lútea deficiente KOLIBIANAKIS 2005 HUMAIADAN 2005. Es a partir de entonces cuando se plantea congelar todo para mejorar los resultados. Los primeros estudios fueron prometedores GRIESINGUER 2007El primer meta análisis fue el de Roque 2013 comparando transferencia en fresco vs congelar todo en día 3 observando un aumento de las tasas de implantación y de embarazo en curso en las transferencias diferidas. b).DISMINUCIÓN DEL RIESGO DE EMBARAZO ECTOPICO Trabajos como el de ISHIHARA et al., 2011; SHAPIROet al., 2012; HUANG ET AL., 2014; LONDRA ET AL., 2015, han demostrado una disminución de ectópico tanto en día 3 como en día 5 al no transferir en fresco.c) MEJORIA RESULTADOS PERINATALES. El diferir la transferencia supone mejorar el ambiente uterino y además la placentación y el crecimiento fetal y por tanto mejoran resultados como prematuridad, bajo peso al nacer y bajo peso para la para edad gestacional ( PINBORJ 2012 PELKONEN 2010)

DEBILIDADES

a) DISEÑO DE LOS ESTUDIOS La mayoría de los estudios se han hecho con poblaciones como hiperreespondedoras y no deberían extrapolarse las conclusiones al resto de las pacientes (Bosch Lisboa 2015 )b) Por otro lado, desencadenar con agonista no suprime del todo la posibilidad de desarrollo del SHO ( FATEMI)

OPORTUNIDADESa) MEJORA DE LA ORGANIZACION CENTRO.. Facilitar el trabajo en una unidad de reproducción asistida ya que desencadenar la ovulación no va a depender del ciclo ni de niveles hormonales ni del endometrio pudiendo reclutar más ovocitos y organizar mejor el servicio o unidad . Se puede

iniciar la estimulación en cualquier día permitiendo programar los ciclos en las pacientes oncológicas SOMMEZER 2011, OZKAYA 2012. b) CONFOR PACIENTES Se pueden usar tanto preparación de ciclo con agonistas como con ciclo natural modificado Se trata de facilitar el tratamiento para q sea tan simple como sea posible reduciendo visitas médicas

AMENAZAS O RIESGOS

a) INCREMENTO de fetos grandes para edad gestacional. PELKONEN 2010 WENNWRHOLM 2013 ( estos autores se plantean que puede deberse a que se analizan mujeres q ya han teñido hijos ). b) NO ACEPTACION POR PARTE DE LOS PACIENTES La mayoría de los no aceptan o no comprenden esta política: desean embarazo cuanto antes c) RESISTENCIA DE LOS MEDICOS Los profesionales también se resisten a cambiar de hábitos: Es muy importante no olvidar q somos los que debemos informar a nuestros pacientes y por ello ejercemos una poderosa influencia en su toma de decisión .

Por tanto, las POSIBLES INDICACIONES de transferencia diferida de todos los embriones:

PREVENCIÓN DEL SHO : SHO EVIDENTE O SOSPECHA FEHACIENTE en alta respondedora (más de 18 ovocitos)

NECESIDAD DE ACÚMULO DE OVOCITOS PARA ESTUDIO GENETICO FALLO IMPLANTATORIO PREVIO MOTIVOS SOCIALES ALTERACIÓN ENDOMETRIAL pólipos, miomas submucosos, liquido cavitario AMBIENTE UTEROANEXIAL HOSTIL: hidrosalpinx, sospecha absceso, etc.

INDICACIONES DISCUTIBLES:

Progesterona elevada (si no se tienen en cuenta otras variables) Contractilidad uterina Mejorar resultados perinatales y prevención del embarazo ectópico

CUESTIONES POR RESOLVER

Niveles de Progesterona en el día de la administración de hCG ¿Existe un punto de corte global o se debe estratificar por respuesta a HOC?

¿Estaría justificado no transferir en fresco basándonos solo en progesterona? Nuevos índices y su valor pronostico (SHUFARO y otros grupos. Índice progesterona/folículo) Valorar cambios en los protocolos de estimulación (que disminuyan niveles de progesterona ) Tipo de gonadotropina: añadir LH por ejemplo Werner, 2014, Pretratamiento con anovulatorios, (MARTINEZ) Desencadenar antes la ovulación Usar antagonistas (MARTINEZ, BOSCH, etc.) Usar medroxiprogesterona para evitar pico prematuro de LH en lugar de AGONISTAS ( KUANG

2015). Estudio genético del endometrio: Indicaciones. Es coste/efectivo?