Hipnóticos y Ansiolíticos

Psicofarmacología

Reglas fundamentales.

• Diagnóstico correcto.

• Identificar síntomas diana.

• Evaluar efectos en síntomas diana y efectos adversos.

Principios elementales

• Para el correcto uso de fármacos hipnóticos hay que comprender la fisiología normal del sueño y conocer lo esencial del insomnio como problema clínico.

• Para el correcto uso de fármacos ansiolíticos hay que estudiar la neurobiología de la ansiedad y sus trastornos.

Fisiología del sueño

• El dormir forma parte de los ritmos circadianos normales del organismo.

• Las estructuras neuroanatómicas más implicadas se hallan en el tronco cerebral.

• Existe una arquitectura normal del sueño en cuanto al funcionamiento neurobiológico.

Etapas del Sueño

• Sueño NO-MOR Etapa I Etapa II Etapa III y IV (Sueño ondas lentas)

• Sueño MOR o REM

Insomnio

• Incapacidad para conciliar y/o mantener el sueño o percepción subjetiva de ello.

• De conciliación: Latencia prolongada para inicio del sueño

• De mantenimiento: Numerosos despertares Disminución de la duración del tiempo total de sueño.

• Fatiga, disforia, ansiedad, Falta de energía. Disminución del nivel de alerta

Clasificación del insomnio

• Insomnio agudo: Menor o igual a 30 días Agente ambiental o situacional

• Insomnio crónico: Más de 30 días. Trastornos psiquiátricos, Enfermedades crónicas, insomnio psicofisiológico.

Etiología• Situacional

• Debido a enfermedad médica• Debido a enfermedad psiquiátrica• Apnea del sueño

• Fármacos• Trastorno del ritmo circadiano• Psicofisiológico• Mioclono nocturno

Insomnio Terapia farmacológica

• El insomnio agudo debe ser tratado siempre.• Usualmente en este caso no se requiere más de

unos pocos días o semanas de tratamiento.• El insomnio crónico requiere una evaluación

destinada a buscar las causas. El tratamiento es más complejo.

• No existe el hipnótico ideal.

Hipnóticos • Barbitúricos:

Pentobarbital Secobarbital Fenobarbital• Agonistas de los receptores

benzodiacepínicos: Benzodiacepinas y Compuestos “Z”

• Melatonina y agonistas• Eszopiclone• Indiplon• Gaboxadol• Otros: antipsicóticos, antidepresivos, etc.

Barbitúricos• Moduladores alostéricos positivos de GABA

• No se utilizan actualmente para el insomnio• Bajo índice terapéutico• Intoxicación severa en sobredosis

• Interacciones medicamentosas• Rápido desarrollo de tolerancia• Elevado riesgo de fármaco dependencia

Agonistas del receptor benzodiacepínico

• Benzodiacepinas: Midazolam, Triazolam, Flurazepam, Nitrazepam, otras.

• Compuestos “Z”Zopiclona Zolpidem Zaleplon

Receptor benzodiacepínico

Tipo1 Tipo 2 BDZ1 BZ1 ω1 BDZ2 BZ2 ω2

α1 β2 γ2 α5 β γ2

Zaleplon Zolpidem

Benzodiazepinas Zoplicona

Receptor GABAA: 2α 2β 1γ2

Benzodiacepinas y Compuestos “z” Potencian acciones de GABA

2

2 1

2

52

Receptor BZD1 ω1 Receptor BZD2 ω2

α1 β2 γ2α5 β γ2

Receptor de las Benzodiacepinas• Agonistas completos: Benzodiacepinas y Compuestos Z

• Antagonistas: Flumazenil

• Agonistas inversos: Abecarnilo Péptido inhibidor fijación del Diazepam

• Agonistas parciales: Imidazenilo (Ansiolítico y antiepiléptico) Bretazenilo Alpidem (Hepatotóxico)

HipnóticosDesarrollo de tolerancia y dependencia

• Barbitúricos:Rápido desarrollo de tolerancia (10-20 días) Alto riesgo de fármaco dependencia• Benzodiacepinas: Desarrollo de tolerancia 1-2 meses Menor riesgo de dependenciaDependencia: 6 semanas-6 meses• Compuestos “Z”: >1 año sin tolerancia Mínimo riesgo de fármaco dependencia

HipnóticosEtapas del sueño

Benzodiacepinas:

Zolpidem y Zoplicona:

Etapa 1 Abolición etapas 3 y 4 Etapa 2 Latencia y Número ciclos MOR

Incremento etapa 2 No sueño ondas lentas

HipnóticosContraindicaciones y precauciones

• Apneas del sueño

• EPOC• Ancianos• Embarazadas• Antecedentes depresión o abuso drogas• Alcohólicos• Uso de otros depresores del SNC• Conductores, pilotos, controladores aéreos

Implicaciones farmacocinéticas

• Duración de acción corta luego de dosis única debido a redistribución (Inclusive benzodiacepinas de T 1/2 prolongada)

• Agentes de acción corta: Poca o nula depresión residual

• Benzodiacepinas de acción breve: Provocan más rebote

• Hipnóticos de T 1/2 prolongada tienden a acumularse y provocar depresión residual

Compuestos “Z”

• Menor potencial de abuso que las benzodiacepinas

• Mínimo o nulo rebote, no obstante corta duración de acción y T 1/2

• No alteran la arquitectura del sueño• No tienen utilidad clínica como

antiepilépticos, ansiolíticos o relajantes musculares

• Potencian efectos de otros depresores• Empeoran trastornos respiratorios asociados

al sueño

Zoplicona • Buena y rápida absorción por V. O.• Vida media: 3,5-6,5 horas• Metabolismo hepático oxidativo

Genera metabolitos activos Se excreta sin cambios por orina sólo un 5%

• Menos efectos colaterales que BDZ• Dosis habitual: 7,5 mg• Depresión mortal: > 90 mg.

Zolpidem Selectivo por receptor BZD1

• Buena y rápida absorción por V. O.• Metabolismo pre sistémico (F = 70%)• Vida media: 2,4 - 3,2 horas• Metabolismo hepático oxidativo, Metabolitos inactivos

Depuración disminuida en ancianos

• Menos efectos colaterales que BDZ• Dosis habitual: 5-10 mg, • Ancianos o metabolismo hepático afectado: 5 mg

Zaleplon (Sonata®) Selectivo por receptor BZD1

• Buena y rápida absorción por V. O. Alimentos con contenido graso disminuyen velocidad de absorción

• Metabolismo pre sistémico (F = 30%)• Vida media: 1 hora• Metabolismo hepático oxidativo• Menos efectos colaterales que BDZ• Dosis habitual: 5-10-20 mg

Ancianos o metabolismo hepático afectado: 5 mg• Dosis > 20 mg. : Embriaguez

Zaleplon• Desordenes inicio del Sueño

• Tratamiento sintomático en el transcurso de la noche

Antidepresivos

• Tricíclicos (aminas terciarias) Imipramina Amitriptilina

• Trazodona: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo α1

• Nefazodona: ISRS Antagonista 5HT2A

• Mirtazapina: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo α2 Bloqueo Histamina H1

Comorbilidad: Depresión

Nuevos hipnóticos

• Melatonina y agonistas de sus receptores Ramelteon (TAK-375) Beta, metil, 6-cloro, melatonina y BMS-214778

• Eszopiclone

• Indiplon

• Gaboxadol

Melatonina

• Trastornos del sueño y del ritmo circadiano

Horario nocturno de trabaJet LagCegueraEnvejecimientoInsomnio primario Niños hiperactivos con déficit de atención

Receptores de melatonina

• MT1 Y MT2 acoplados a proteínas G MT3 acoplado a una quinona reductasa

• MT1: Hipotálamo y vasos sanguíneos

• MT2: Regulación de ritmos circadianos respuesta inflamatoria y fisiología de la retina, así como dilatación de las coronarias

• MT3: Respuesta inflamatoria

Agonistas de melatonina

• Ramelteon (TAK-375) Agonista de los receptores MT1 y MT2

T 1/2 1,2 h Metabolito 1-3 h

• Beta, metil, 6-cloro, melatonina

• BMS-214778.

Eszopiclone

• Isómero-S-de Zopiclona (FDA 2004) Indicación dual: Inducción y mantenimiento del sueño

• Se une al receptor gabaérgico Sitio diferente al de las benzodiacepinas

• T 1/2: 5-7 horas

Indiplon • Potencia los efectos de GABA• Vida media corta (1,5 h) lo que permite su

administración en medio de la noche

• Sin evidencia de rebote o efectos residuales • Sin efectos clínicamente significativos

sobre la función respiratoria• Aparentemente sin efectos aditivos con el

etanol• Insomnio transitorio e insomnio crónico

Puntos a recordar…

• Hay que diagnosticar tipo y causa del insomnio.

• No existe el hipnótico ideal.• Los compuestos z preservan mejor la

arquitectura del sueño.• Las BZD son la segunda mejor opción. • El insomnio crónico requiere tratamiento

especializado usualmente.

Gaboxadol

• Receptores gabaérgicos no modulados por BZD

• Alta afinidad por GABA

• Se desensibilizan muy lentamente

• No son sensibles a las benzodiacepinas .

• Cancelado por fallar en pruebas clínicas.

Ansiolíticos

Definición e importancia

• Los ansiolíticos son drogas usadas para tratar problemas asociados a la ansiedad. Alivian o suprimen el síntoma ansiedad sin producir sedación o sueño.

• Los trastornos por ansiedad ocupan el primer lugar en la epidemiología psiquiátrica mundial.

Ansiedad normal y anormal

• Se denomina ansiedad a la sensación subjetiva de aprehensión ante un peligro real o aparente acompañada de cambios físicos de activación fisiológica.

• Es normal en muchos casos.• Es anormal cuando interfiere con el

bienestar de la persona y no cumple su función natural.

Trastornos por ansiedad

• Incluyen las fobias simples, la ansiedad generalizada, el pánico, la fobia social, el trastorno obsesivo-compulsivo y otros.

• Los más frecuentes son las fobias simples y los trastornos adaptativos con síntomas ansiosos. El más alarmante es el trastorno por pánico.

Neuroanatomía de la ansiedad

Locus coeruleus Núcleos del rafe

Sistema Límbico Complejo Septo-Hipocampo

NA 5-HTGABA

Hipotálamo Locus coeruleus Núcleos del RafeSustancia Gris Central Núcleos vagales

Núcleo central de la Amígdala

Alteraciones Conductuales Somáticas

Vegetativas Endocrinas

Neuroquímica de la ansiedad

• Disfunción receptores α2 inhibitorios

• Disfunción sistemas serotonérgicos

• Anomalías estructurales receptor GABA

• Sustancias endógenas ansiógenas

Clasificación de los Ansiolíticos

Benzodiacepinas

Azapironas: Buspirona

Antidepresivos: ISRS, ISRN, Tricíclicos.

Antiepilépticos: Tiagabina, Pregabalin, Valproato

Bloqueo autonómico:

AntihistamínicosNeurolépticos Bloqueadores α Bloqueadores β

Benzodiacepinas

Benzodiacepinas

• Descubiertas a fines de los años 50.

• El clorodiacepóxido fue la primera.

• Marcan el antes y el después en el manejo de los trastornos por ansiedad.

• Son más seguras que barbitúricos y otros compuestos usados con anterioridad.

Benzodiacepinas y Compuestos “z” Potencian acciones de GABA

2

2 1

2

52

Receptor BZD1 ω1 Receptor BZD2 ω2

α1 β2 γ2α5 β γ2

Clasificación de las Benzodiazepinas

• Acción ultra breve : Midazolam (Doricum®)

• Acción corta: Triazolam (Somese®) Oxazepam (Vuscobrax®) (< 6 horas)

• Acción intermedia: Lorazepam (Ativan®)

( > 6 h < 24 h ) Alprazolam (Tafil®) Bromazepam (Lexotanil®)

Nitrazepam (Onirema®) Clonazepam (Rivotril)

• Acción prolongada : Clordiazepoxido (Librium®) ( > 24 horas ) Diazepam (Valium®) Flurazepam (Fluralema®)

Clorazepato (Tranxen®)

Nuevas Presentaciones

Alprazolam LP:

Abaxón

Tafil XR

Bromazepam LP:

Serenit

Absorción de las benzodiazepinas

• Oral > Lipo-solubilidad > rapidez absorción Triazolam, Midazolam, Diazepam, Nordazepam

• Parenteral IM: Lorazepam y Midazolam EV: Diazepam, Lorazepam y Midazolam

• Rectal Diazepam, Lorazepam.

Distribución de las benzodiacepinas

• Alto % de unión a proteínas plasmáticas

• No todas sus propiedades dependen de la vida media.

• Redistribución las de alta liposolubilidad

BenzodiacepinasMetabolismo

Diazepam Clordiazepoxido Clorazepato

Nordazepam

Oxazepam

Conjugación con ácido glucuronido

Lorazepam Oxazepam Temazepam

Flurazepam N-hidroxi N-desalquil

Triazolam Alprazolam

hidroxilacionesMidazolam

BenzodiacepinasEfecto ansiolítico

• Mayor efecto sobre los síntomas objetivos• Pueden aumentar signos objetivos de irritabilidad y

hostilidad. En casos de daño cerebral principalmente.• De elección en trastornos adaptativos con ansiedad,

pánico inicialmente y ansiedad generalizada. • Trastornos de pánico solo Alprazolam y Clonazepam.

BenzodiacepinasAcciones farmacológicas

• Acción relajante muscular

• Inducción del sueño

• Acción anticonvulsiva y antiepiléptica

• Depresión respiratoria y/o apnea

• Hipotensión y disminución del gasto cardíaco

BenzodiacepinasUsos terapéuticos

• Ansiedad

• Insomnio

• Epilepsia y convulsiones

• Contracturas musculares

• Supresión de alcohol y otros hipnóticos

• Trastornos somatomorfos

• Medicación pre-anestesia

Efectos adversos de las benzodiacepinas

• Depresión central

• Amnesia anterógrada

• Reacciones paradójicas y de desinhibición

• Deterioro de los procesos cognoscitivos

• Confusión (Ancianos)

• Fenómeno de rebote

• Exacerbación de problemas respiratorios

• Teratogénesis

• Desarrollo de tolerancia y dependencia

BenzodiacepinasDesarrollo de tolerancia

• Efecto hipnótico: 4 semanas• Efecto ansiolítico: 4 meses

Benzodiacepinas

• > 4 semanas: Inicio dependencia física

• > 4 meses: Tolerancia al efecto ansiolítico

BenzodiacepinasSíndrome de abstinencia

• Disminución progresiva de la dosis Incremento intervalo dosificación

• Benzodiacepina de acción prolongada: Clonazepam es preferido.

Flumazenil (Lanexat®)Ro 151788

• Antagonista competitivo de los ligandos

al receptor benzodiacepínico

• Agonista parcial. Efectos anticonvulsivos

Flumazenil Cinética

• Administración por vía endovenosa

0,5 mg/5 ml

• Tmax: 30-60 min. T 1/2: 1 hora

Flumazenil Efectos adversos

• Agitación, confusión, mareos y nauseas

• Síndrome de abstinencia en dependientes

• Convulsiones y arritmias (Benzodiacepinas + Antidepresivos tricíclicos)

Buspirona(Buspar®) (Dalpas®)

• Latencia de acción: 2 semanas

• Sin los efectos: Hipnótico Anticonvulsivo Relajante muscular Trastornos cognoscitivos Sinergismo con otros depresores

Buspirona Mecanismo de acción

• Agonista parcial 5-HT1A

• Agonista autoreceptores: Inhibición de la actividad de neuronas del Rafe

Buspirona Mecanismo de acción

• Agonista parcial 5-HT1A

• Regulación de receptores 5-HT1A

• + autoreceptores - postsinápticos

• Regulación en – de los receptores β1

• Incrementa recambio DA y NA

• Metabolito activo bloquea los receptores α2

BuspironaEfectos adversos

• Mareos, vértigos, sudoración, etc.

• Miosis dosis-dependiente

• Disforia a dosis > 20 mg.

AnsiolíticosAntidepresivos

• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT Sertralina, Paroxetina, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina

• Inhibidores duales de la captación de NE y 5HT Venlafaxina

• Antidepresivos tricíclicos

• Inhibidores de la MAO

Ansiolíticos AntidepresivosAnsiedad generalizada

• Sertralina Paroxetina Escitalopram Venlafaxina (FDA)

• Nefazodona (ISRS y antagonista 5HT2A) Mirtazapina (Bloqueo receptores presinápticos 5HT2A α2 y antagonista H1

• Antidepresivos tricíclicos• Inhibidores de la MAO

Ansiolíticos AntidepresivosTrastornos de pánico

• Imipramina (Antidepresivo tricíclico)

• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT Sertralina Paroxetina Fluoxetina (FDA)

• Benzodiacepinas: Alprazolam Clonazepam

Ansiolíticos Antidepresivos Trastornos obsesivos-compulsivos

• Clorimipramina (Antidepresivo tricíclico)

• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT Sertralina Paroxetina Fluoxetina Fluvoxamina (FDA)

Ansiolíticos Antidepresivos Fobia social

• Inhibidores de la MAO

• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT Sertralina Paroxetina (FDA)

• Venlafaxina

AnsiolíticosAntidepresivos: Venlafaxina

• Inhibidor dual de 5HT y NE• Eficacia comprobada• Pacientes con alto % de depresión concomitante• Sin potencial fármaco-dependencia• Efectos colaterales tolerables• Nauseas, cefalea, trastornos del sueño, vértigo,

disfunción sexual y elevación de la presión sanguínea diastólica, dosis dependiente en un 13% de los pacientes.

Ansiolíticos Antiepilépticos que incrementan la transmisión

gabaérgica Valproato Tiagabina

Inhibidor selectivo de la recaptación de GABA Pregabalin

Modulador presináptico de la liberación de neurotransmisores excitatorios

Ansiolíticos

• Bloqueadores beta y alfa dos Propranolol Atenolol Clonidina

• Antihistamínicos Hidroxicina

• Neurolépticos: Quetiapina.

Terapia farmacológica de la ansiedad

• Inicio con la menor dosis recomendada

• Incremento progresivo de la dosis

• Debe dirigirse a tratar trastornos específicos.

GRACIAS!!