Hipnóticos y Sedantes

Hipnos

*Historia:Hipnóticos y sedantes

Bromuro: 1853

Hidrato de cloralParaldehido

UretanoSulfonal

1900

Barbital : 1903Fenobarbital:

1912

Clorpromazina: 1950

Benzodiacepinas: 1961

DEPENDIENDO DE LA DOSIS

PRODUCEN

Sedación por efecto secundario de fármacos

Las BENZODIAZEPINAS actúan como:

Todas las benzodiazepinas en su forma no ionizada tiene alto coeficiente de distribución en agua y lípidos

Todas se absorben por completo excepto el clorazepan (el cuál se descarboxila con rapidez en el jugo gástrico hasta N-desmetildiazepan.

*Las benzodiazepinas y sus metabolitos activos se fijan en proteínas plasmáticas (70% al 99%)

*Los volúmenes de distribución son grandes y este se incrementa en ancianos.

*Estos fármacos cruzan la barrera placentaria y se secretan a través de la leche.

*Se metabolizan de manera extensa por las enzimas CYP3A4 y CYP2C19

*El metabolismo de las benzodiazepinas se produce en tres etapas principales:

fase 1.- inicial y la más rápida fase 2.- hidroxilación en la posición 3 fase 3.- conjugación de los compuestos 3-hidroxilo.

Aplicacio ne s te rapé uticas

Efectos psicológicos adversos

*El Flurazepam incrementa la incidencia de pesadillas, locuacidad, ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudación.

*También se a observado amnesia, euforia, inquietud alucinaciones y comportamiento hipomaniaco.

*El uso crónico plantea riesgos de dependencia y consumo excesivo.

*Hay una incidencia baja de reacciones alérgicas, hepatotoxicas y hematológicas

*El etanol incrementa tanto su absorción como la depresión concomitante del SNC.

*A pesar de todo lo mencionado las benzodiazepinas se consideran fármacos relativamente seguros.

*Aplicación con sedantes – hipnóticos

*Carece de actividad depresiva central

*La presencia de grupos alquilo o arilo en posición 5 confiere la acción de sedante-hipnótico

*Grupo carbonilo en posición 2 adopta el carácter acido a causa de tautomerizacion lactam- lactim

*Lactim favorece en solución alcalina y se producen sales

*Cuando el oxigeno se sustituye con azufre se denomina tiobarbitúricos

*Estos son liposolubles disminuyen la duración y la latencia, aceleran la degradación metabólica e incrementando la potencia hipnótica

*Aplicación con sedantes – hipnóticos

*Carece de actividad depresiva central

*La presencia de grupos alquilo o arilo en posición 5 confiere la acción de sedante-hipnótico

*Grupo carbonilo en posición 2 adopta el carácter acido a causa de tautomerizacion lactam- lactim

*Lactim favorece en solución alcalina y se producen sales

*Cuando el oxigeno se sustituye con azufre se denomina tiobarbitúricos

*Estos son liposolubles disminuyen la duración y la latencia, aceleran la degradación metabólica e incrementando la potencia hipnótica

*Puede ocurrir: farmacodinamia y farmacocinética.

*Efectos: Se da la sedación y la hipnosis, con rapidez.

*Cuando se incrementa la tolerancia disminuye el índice terapéutico.

*La tolerancia de los barbitúricos los efectos depresores en el SNC.

*Puede ocurrir: farmacodinamia y farmacocinética.

*Efectos: Se da la sedación y la hipnosis, con rapidez.

*Cuando se incrementa la tolerancia disminuye el índice terapéutico.

*La tolerancia de los barbitúricos los efectos depresores en el SNC.

*Deprime la trasmisión a nivel de los ganglios autónomos y reduce la excitación nicotínica por esteres de colina.

*Dando una disminución de la presión arterial por obsibarbituricos intravenosos.

*En uniones neuromusculares esqueléticas intensifican, los bloqueos de tubo curarina como decametonio durante la anestesia.

*Inhiben el paso de corriente a través de los receptores colinérgicos nicotínicos.

*Disminuye la presión arterial y la frecuencia cardiaca en forma leve.

*Los reflejos cardiovasculares quedan embotados por inhibición parcial de la trasmisión ganglionar.

*Altera también, los reflejos a la insuflación pulmonar por lo tanto la respiración a presión positiva se utiliza con precaución.

*Disminución del flujo plasmático renal y del flujo sanguíneo cerebral o reducción LCR.

*Disminuye la presión arterial y la frecuencia cardiaca en forma leve.

*Los reflejos cardiovasculares quedan embotados por inhibición parcial de la trasmisión ganglionar.

*Altera también, los reflejos a la insuflación pulmonar por lo tanto la respiración a presión positiva se utiliza con precaución.

*Disminución del flujo plasmático renal y del flujo sanguíneo cerebral o reducción LCR.

*Disminuye el tono de la musculatura gastrointestinal y la amplitud de sus contracciones rítmicas.

*Actúa en el sitio de acción periférico y central.

*A dosis hipnótica no disminuye el vaseamiento gástrico.

*El alivio de los síntomas gastrointestinales con dosis sedante se debe a su acción central depresiva.

*Absorción con rapidez de Na que los ácidos libres

*El inicio de la acción esta entre 10 a 60 min y retrasa por el contenido gástrico

*La vía intravenosa para el tratamiento del estado epiléptico o por la inducción o conservación de anestésica general

*Se distribuyen con la amplitud y cruzan con facilidad la placenta

*Captación en tejidos menos vascularizados: musculo, grasa, hace que se disminuye la concentración sustancia en el plasma ,y el encéfalo

*Absorción con rapidez de Na que los ácidos libres

*El inicio de la acción esta entre 10 a 60 min y retrasa por el contenido gástrico

*La vía intravenosa para el tratamiento del estado epiléptico o por la inducción o conservación de anestésica general

*Se distribuyen con la amplitud y cruzan con facilidad la placenta

*Captación en tejidos menos vascularizados: musculo, grasa, hace que se disminuye la concentración sustancia en el plasma ,y el encéfalo

*Aprobarbital y fenobarbital son menos liposolubles.

*La oxidación da la formación de los barbitúricos: alcoholes, fenoles, cetonas, se observa la unión de estos metabolitos con la glucuronización en la orina.

*Es más rápida la eliminación del fármaco en jóvenes que en ancianos y en lactantes.

*Aprobarbital y fenobarbital son menos liposolubles.

*La oxidación da la formación de los barbitúricos: alcoholes, fenoles, cetonas, se observa la unión de estos metabolitos con la glucuronización en la orina.

*Es más rápida la eliminación del fármaco en jóvenes que en ancianos y en lactantes.

En el SNC:

*Se usan fenobarbital y butabarbital para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales y el asma.

*Se usan para el tratamiento de urgencia de las convulsiones.

*Suele elegirse al diazepam para el tratamiento de urgencia de las convulsiones.

En el SNC:

*Se usan barbitúricos de acciones breve y ultrabreve como auxiliares de otros agentes para producir anestesia obstétrica.

*Los barbitúricos sirven en narcoanálisis y narcoterapia en psiquiatría.

*Las dosis anestésicas de barbitúricos atenúan el edema cerebral.

Metabólicas hepáticas:

*Como los barbitúricos incrementan la glucuroniltransferasa hepática y la proteína Y fijadora de bilirrubina.

*Se emplean fenobarbital y fetarbital.

Efectos ulteriores:

*Somnolencia después de administrar una dosis hipnótica de barbitúrico.

*Depresión residual del SNC.

*Trastornos del juicio y de las capacidades motoras finas.

Excitación paradójica:

*Producen de manera repetida excitación más que depresión.

*El paciente puede dar la impresión de encontrarse en estado de ebriedad.

*Ocurre a menudo con fenobarbital y N-metilbarbitúricos.

Hipersensibilidad:

*Se producen reacciones alérgicas.

*Consisten en tumefacción localizada, en particular de párpados, mejillas o labios, y dermatitis eritematosa.

Interacciones farmacológicas:

*Se combinan con otros agentes depresores del SNC para producir depresión grave.

*Inhiben de manera competitiva el metabolismo de otros fármacos.

*Intensifica el metabolismo de las hormonas esteroides endógenas.

*Inducen generación hepática de metabolitos tóxicos de los anestésicos clorocarbonados.

*La dosis letal varía según muchos factores, pero es probable que haya intoxicación grave cuando se ha ingerido de una sola vez una dosis más de 10 veces la dosis hipnótica completa.

*Si se encuentran en el organismo alcohol u otros fármacos depresores, serán más bajas las concentraciones capaces de causar la muerte.

*Incluyen al paraldehído, hidrato de cloral, etclorvinol, glutetimida, metiprilón, etinamato y meprobamato.

*El uso clínico de estos agentes ha disminuido notablemente.

*Algunos de ellos aún resultan útiles en ciertos casos, sobre todo para pacientes hospitalizados.

En el cuadro se presentan las estructuras químicas y laspropiedades farmacológicas principales de estos agentes.

Paraldehído

*Vía de administración oral o rectal.

*Semivida de 4 a 10 horas.

*Empleado para tratar el delirium tremens en pacientes hospitalizados.

*Se elimina por metabolismo hepático (75%) y exhalación (25%).

*Los fenómenos tóxicos consisten en acidosis, hepatitis y nefrosis.

Hidrato de cloral

*Vía de administración oral o rectal.

*Semivida de 5 a 10 horas.

*La deshidrogenasa del alcohol hepática lo convierte con rapidez en tricloroetanol.

*El empleo crónico puede causar lesión hepática.

*Es grave el síndrome de abstinencia.

Etclorvinol

*Vía de administración oral.

*Semivida de 10 a 20 horas.

*La redistribución acorta a 4 o 5 horas lo que dura la acción de dosis únicas, lo que puede ocasionar despertar temprano por la mañana.

*Las reacciones idiosincrásicas consisten en excitación notable, sobre todo en presencia de dolor.

Meprobamato

*Vía de administración oral.

*Semivida de 6 a 17 horas.

*Aprobado sólo para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, pero muy utilizado como sedante nocturno.

*La sobredosificación puede causar hipotensión grave, depresión respiratoria y muerte.

*CATEGORIAS DEL INSOMNIO:1.Insomnio transitorio2.El insomnio breve3.Insomnio prolongado

*Dura menos de tres días

*Por tensión

*Si se prescribe hipnóticos solo debe de utilizarse en dosis leves y de dos a tres noches.

*Dura de tres días a tres semanas

*Por factores personales de tensión sostenida.

*Puede utilizarse hipnóticos por 7 a 10 noches

*Es bueno que el paciente se salte la dosis después de una noche de buen sueño.

*Es el que dura más de tres semanas.

*No se puede encontrar un factor especifico de tensión.

*Medicamentos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, que puede causar insomnio como efecto adverso, pude producir mejora del sueño porque sirve para el tratamiento del síndrome antidepresivo.

*En caso de insomnio prolongado causado por otras enfermedades médicas, el problema se resuelven con el tratamiento dela enfermedad subyacente.

*El dolor crónico más insomnio se trata los dos problemas y tal vez no sea necesario el uso de hipnóticos.

*Atención adecuada a la higiene del sueño.

*Personas que no tienen enfermedad psiquiátrica mayor o medica de otro tipo. Es causado por su ineficaz atención a la higiene del sueño.

*El primer método es la buena higiene del sueño.

*Los barbitúricos reducen el sueño REM.

*Las benzodiazepinas reducen el sueño no REM de onda lenta.

*Las benzodiazepinas de acción prolongada pueden causar confusión al día siguiente, con incremento de caídas.

*No deben administrase hipnóticos a sujetos con apnea durante el sueño.

*En los ancianos son distintos los perfiles farmacocinéticas de las sustancia hipnóticas, por la reducción del agua corporal, disminución de la función renal, aumento de la grasa corporal, lo que da por resultado una semivida de las benzodiazepinas más largo.

*Los hipnóticos que actúan al nivel de los receptores GABAA son preferibles a los barbitúricos:

Porque tienen un índice terapéutico más alto

Son menos tóxicos,

Tienen efectos más pequeños sobre la estructura del sueño.

**

* BENZODIACEPINAS

Las benzodiacepinas son medicamentos de amplio uso con propiedades ansiolíticas, hipnóticas y sedantes.

Las muertes debido a benzodiacepinas por vía oral son extremadamente raras, a no ser que se ingieran al tiempo con otros fármacos como barbitúricos, etanol y antidepresivos.

* BENZODIACEPINAS

EPIDEMIOLOGÍA

Ocupan, desde hace más de 20 años, el primer lugar entre los agentes medicamentosos responsables de intoxicaciones agudas.

La mayoría de las intoxicaciones se producen en forma de gestos suicidas de escasa gravedad.

Participan en intoxicaciones mixtas tanto con otros medicamentos, especialmente de acción antidepresiva, como con drogas de abuso.

* BENZODIACEPINAS

Mecanismo de Acción

Potencian la actividad del GABA, el mayor neurotransmisor inhibidor del SNC.

El mensaje que el GABA transmite es un mensaje de inhibición: le comunica a las neuronas con las que se pone en contacto que disminuyan la velocidad o que dejen de transmitir.

Las benzodiacepinas aumentan esta acción natural del GABA, ejerciendo de esta forma una acción adicional (frecuentemente excesiva) de inhibición en las neuronas.

* BENZODIACEPINAS

Absorción: Se absorben en el intestino delgado.

Liposolubilidad: Altamente liposolubles: diazepam, midazolan y Menos lipofílicos: oxazepan.

Absorción: Aumentan con alcohol. Disminuye con alimentos, y antiácidos.

Las únicas benzodiacepinas que se absorben por vía intramuscular son: Lorazepan y Midazolan.

Unión a proteínas 70%, pero hay variaciones: Diazepan 99% y Alprazolam 70%.

La hipoalbúminemia aumenta la concentración de las benzodiacepinas, en su forma activa.

FARMACOCINETICA

* BENZODIACEPINAS

MECANISMO DE TOXICIDAD:

Las benzodiacepinas potencian la accióninhibitoria del neurotransmisor ácido gabaamino butírico (GABA), favoreciendo elingreso de iones de cloro a la célula, lo cual genera hiperpolarización celular y disminuye la excitabilidad neuronal.

* BENZODIACEPINAS

- El nivel de toxicidad para las benzodiacepinas es muy alto.

- Los efectos de la sobredosis por vía oral son leves o moderados.

- Se han descrito ingestiones de diazepam de 15 20 veces la dosis terapéutica sin presentarse deterioro importante de la conciencia; sin embargo, la administración intravenosa rápida, aun en dosis terapéuticas, puede inducir paro respiratorio, posiblemente debido en parte al vehículo de la ampolla (propilenglicol).

- La asociación de benzodiacepinas con otras sustancias sedantes, hipnóticas, etanol antipsicóticos, potencializa el efecto depresor sobre la respiración y la conciencia.

* BENZODIACEPINAS

Alprazolam Brotizolam Chlordiazepoxide Clobazam Clonazepam Clorazepate Diazepam Estazolam Flunitrazepam Flurazepam Halazepam

Lorazepam Lormetazepam Medazepam Midazolam Nitrazepam Oxazepam Prazepam Temazepam Triazolam Zolazepam

* BENZODIACEPINAS

Dosis Tóxica

Son muy variables entre los distintos productos

*Triazolam : 5 mg*Flunitracepam: 20 mg*Nitracepam: 50 mg*Loracepam: 100 mg*Diazepam: 500 mg*Cloracepato: 500 mg

* BENZODIACEPINAS

Los síntomas de depresión del sistema nervioso central (SNC) suelen iniciarse rápidamente por vía venosa, o a los 30–120 minutos por vía oral, dependiendo del compuesto.

Efectos comunes: ataxia, letargia, lenguaje incomprensible.

Se puede presentar Coma después de 12-36 horas

postingesta. Las Muertes son raras.

CLÍNICA:

* BENZODIACEPINAS

Los síntomas más comunes son:

SNC: Sedación, Ataxia, Somnolencia, Disartria, Nistagmus, Pupilas mióticas o intermedias, Hiporreflexia.

CARDIOVASCULAR: Hipotensión con taquicardia compensatoria, Bradicardia etc

GASTROINTESTINALES: Náusea, Vómito

TEMPERATURA: Hipotermia ocurre en el 15%

CLÍNICA:

* BENZODIACEPINAS

Ocasionalmente pueden observarse algunos efectos paradójicos como:

- Agresión, Excitación, Psicosis o deterioro neurológico importante, siendo ancianos y niños más susceptibles a este tipo de manifestaciones.

La inmovilidad prolongada por inconsciencia puede generar rabdomiólisis o escaras.

Muy ocasionalmente el compromiso respiratorio

desencadena hipoxia y acidemia secundaria.

CLÍNICA:

* BENZODIACEPINAS

Complicaciones

Fiebre persistente

Insuficiencia renal

Trombocitopenia

Atelectasia completa de pulmón derecho

Barotrauma

SDRA

* BENZODIACEPINAS

Debe solicitarse la prueba rápida cualitativa para benzodiacepinas en orina o el examen cuantitativo, teniendo en cuenta que los niveles urinarios se correlacionan pobremente con la clínica.

BUN y creatinina para descartar causas diferentes a las tóxicas que comprometan el estado de conciencia.

Si se sospecha hipoxemia se debe ordenar oximetría de pulso o gases arteriales.

La glicemia es mandatoria para descartar hipoglicemia como parte del diagnóstico diferencial en un paciente con deterioro neurológico.

El citoquímico de orina y la CPK son de utilidad para evaluar rabdomiólisis cuando el paciente está en estado de coma

DIAGNÓSTICO

* BENZODIACEPINAS

1. No inducir el vómito, no ha demostrado utilidad y está absolutamente contraindicado en pacientes con algún grado de deterioro neurológico por el riesgo de broncoaspiración.

2. Suspender la vía oral hasta que el paciente esté consciente.

3. Intubación orotraqueal, según el estado neurológico, antes de iniciar la descontaminación del tracto gastrointestinal.

4. Lavado gástrico en pacientes que consulten dentro de la hora siguiente a la intoxicación y conserven intacto el reflejo nauseoso y tusígeno o tengan intubación orotraqueal.

5. Carbón activado 1 g/kg de peso, en solución al 25%, vía oral, cada ocho horas durante 24 horas.

6. Oxigeno suplementario, según la condición del paciente.

TRATAMIENTO

* BENZODIACEPINAS

7. Suministrar catártico: sulfato de magnesio (Sal de Epsom®) 250 mg /kg, hasta un máximo total de 30 g, en solución al 25%.

Puede utilizarse como alternativa manitol al 20% en dosis de 1 g/kg por vía oral (5 mL/kg).

El catártico se suministra en dosis única luego de la primera dosis de carbón activado y sólo se repite si en las siguientes cuatro horas no hay deposiciones.

Nunca se debe administrar otra dosis de carbón si no se ha logrado catarsis efectiva, puesto que su acción constipante es potencializada por el efecto anticolinérgico de las benzodiacepinas y puede presentarse obstrucción intestinal.

8. Los diuréticos no aumentan la velocidad de eliminación de las benzodiacepinas, por lo que su empleo con tal fin no está justificado.

TRATAMIENTO

* BENZODIACEPINAS

9. El flumazenil (Lanexat®) en ampollas de 5 mL (0,1 mg/mL) es el antídoto específico para la intoxicación por benzodiacepinas y su uso debe restringirse a casos seleccionados, tales como:

* Pacientes con sedación profunda.

* Pacientes con depresión respiratoria.

* Pacientes en coma.

TRATAMIENTO

* BENZODIACEPINAS

Luego de aplicado el flumazenil sus efectos se inician en 1-2 minutos y persisten durante 1-5 horas dependiendo de la cantidad y el tipo de benzodiacepina ingerida.

La dosis inicial es de 0,2 mg IV (0,01 mg/kg en niños), y en caso de no obtenerse respuesta se suministran bolos de 0,3 mg, hasta un máximo de 3 mg. en adultos y 1 mg en niños.

Si con esta dosis no ha revertido la sedación pueden descartarse las benzodiacepinas como causa de la intoxicación.

TRATAMIENTO

* BENZODIACEPINAS

Se contraindica la administración de flumazenil en pacientes con: - Convulsiones

- Dependencia a benzodiacepinas

- Intoxicación concomitante con cocaína, hidrato de cloral o antidepresivos tricíclicos.

El empleo de flumazenil requiere de la toma de un electrocardiograma previo para descartar intoxicación concomitante por antidepresivos tricíclicos.

TRATAMIENTO

* BENZODIACEPINAS

10.En caso de no contar con flumazenil, la medicación alternativa es la Aminofilina (ampollas de 240 mg/5 mL) administrada en bolo IV de 6 mg/kg disuelta en 30 mL de solución salina, para pasar en 30 minutos, disminuyendo la dosis de carga a la mitad si el paciente es mayor de 60 años, si no está adecuadamente oxigenado o presenta enfermedad hepática o cardiaca.

La dosis de mantenimiento es variable según el paciente así:- Niños 1 mg/kg/hora- Adolescentes y adultos fumadores 0,8 mg/ kg/hora- Adultos no fumadores 0,5 mg/kg/ hora- Mayores de 60 años 0,3 mg/kg/hora durante por lo menos 12- 24 horas.

Se debe tener presente que la administración de aminofilina requiere la administración simultánea de oxígeno ya que es inhibidora de la adenosina y genera vasoconstricción coronaria.

TRATAMIENTO

* BENZODIACEPINAS

11. Si se presenta hipotensión que no mejora con la administración de solución 0,9%, administrar

Dopamina 2-5 mcgr/kg/min, titulando hasta obtener el efecto deseado. Es poco probable que dosis superiores a 20 mcgr/kg tengan algún beneficio.

Si se requiere mas de 20mcg de dopamina, adicionar norepinefrina.Norepinefrina Preparación 4ml de 0.1% de solución de 1000 ml, produce 4 mcg/ml.

Dosis: - Adulto: 2-3ml (8 a 12 mcg)/minuto.

- Niños y adultos: titular 0.1-0.2mcg/ kg /min

Precaución: Arritmias ventricular Y Extravasación necrosis tisular local.

TRATAMIENTO