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Psiconeuroinmunoendocrinologia.

Componente "Neuro"

En colaboración con Dr. Gonzalo Illa, Dra Paula Oyhamburu y Srta. Fiorella Velasco

La transmisión de la información en el cerebro se realiza a través de la conducción del impulso nervioso,

sea excitatorio o inhibitorio, y de unidades de información, neurotransmisores y neuromediadores que

actúan entre una neurona y otra, produciendo modificaciones tanto en la primera como en la segunda

neurona. Las neuronas se vinculan entre sí por contacto entre sus prolongaciones, denominándose sinapsis

a dicha zona de contacto. En general, las neuronas no se fusionan sino que existe una contigüidad entre la

primera y la segunda neurona. (salvo en algunas "gap junctions" y otras uniones físicas específicas) Las

neuronas son altamente sensibles a las variaciones de oxígeno y de glucosa y están protegidas por la

barrera hematoencefálica (BHE). La misma, determina, que las sustancias que deban llegar hasta las

neuronas sean muy liposolubles o que exista un transporte activo enzimático para poder atravesarla

(selectividad tisular).

Existen cien billones de neuronas, capaces de vincularse entre sí o con otro tipo de células; a su vez, cada

neurona puede contactarse a través de más de 5000 sinapsis y recibir información de aproximadamente

1000 neuronas. Se relacionan, como se ha mencionado, a través de diferentes tipos de comunicaciones

celulares químicas o físicas, generando potenciales de membrana para lograr la conducción adecuada del

estímulo nervioso.

El potencial de acción permite que el impulso se propague en la primera neurona hasta el botón terminal

de la misma. Es en este lugar, donde ingresa el calcio dentro de la célula, favoreciendo el acercamiento a

la membrana celular de las llamadas vesículas sinápticas, que contienen al neurotransmisor. De esta forma

el neurotransmisor es liberado al espacio sináptico por un proceso que se denomina exocitosis. Se ha

descripto un “tráfico vesicular”, el cual comprende fenómenos de exocitosis y endocitosis, determinando

los procesos sinápticos. Dada su importancia haremos a continuación mención de sus diferentes pasos:

En el terminal axónico de la neurona presináptica, el neurotransmisor se encuentra dentro de las vesículas.

Con la llegada del impulso nervioso, se produce en dicho terminal la apertura de canales de calcio (voltaje

dependientes) generándose la entrada de éste. Luego, el calcio se une a la calmodulina y este complejo

activa a la protein-kinasa. Esta enzima fosforila a la sinapsina 1 (proteína asociada a las vesículas

sinápticas); en estado fosforilado, la misma se disocia de las vesículas lo que permite la fusión de las

membranas vesiculares con la membrana plasmática del terminal axónico, con la consiguiente liberación

del neurotrasmisor al espacio sináptico. Inmediatamente se inicia el proceso de endocitosis que, gracias a

la formación del complejo vesícula-sinaptostagmina (proteína presináptica censora de la concentración de

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calcio) libera a la primera fase del atracamiento, para poder ser recuperada. El tráfico vesicular finaliza

cuando la vesícula queda nuevamente cargada con el neurotransmisor; en total incluye 9 pasos, que se

detallan a continuación:

1. Docking o Atracamiento: implica la toma de contacto entre las membranas presináptica y

vesicular, en "zonas activas" de ambas membranas.

2. Priming: es la preparación de las vesículas sinápticas para responder al aumento de la

concentración de calcio.

3. Fusión vesicular/exocitosis: este paso de fusión se produce entre todas las vesículas ya

preparadas, como consecuencia de un importante aumento de la concentración de calcio

en la terminal presináptica. Finalmente sólo algunos potenciales de acción son capaces de

desencadenar la exocitosis.

4. Endocitosis: comprende el comienzo de la recuperación de las vesículas luego de la

exocitosis. Para llevar a cabo este paso es necesario que las vesículas en juego sean

recubiertas por una proteína específica, denominada clatrina. La endocitosis mediada por

receptor en la zona de membrana recubierta por clatrina recibe el nombre de receptosoma.

5. Translocación: ya intracelularmente, se pierde la cubierta de clatrina, con la consecuente

acidificación y reciclado vesicular dentro de lisosomas.

6. Fusión endosomal: a este nivel interviene el retículo endoplásmico, posibilitando por

fusión al mismo, la recuperación de las vesículas recicladas.

7. Gemación: a partir del sistema de endomembranas celulares, compuesto por los retículos,

se produce el brote o budding de nuevas vesículas.

8. Captación o almacenamiento del NT: mediante un proceso activo dependiente de

hidrógeno, las vesículas captan o almacenan a los neurotransmisores.

9. Traslocación de las zonas activas: a través de procesos de transporte mediante

citoesqueleto, las vesículas con su contenido viajan a las zonas activas de la presinapsis

(transporte anterógrado) para reiniciar el ciclo. De esta forma las vesículas pueden

distribuirse intracelularmente en posición cercana (prontas para la exocitosis) o lejana (de

reserva) a la membrana plasmática presináptica.

Hay patologías psiquiátricas donde ya está claramente demostrada una alteración molecular en la calidad

funcional de estos procesos. Así, en la esquizofrenia hay disminución de sinaptofisinas (sinapsinas) que

son parte de estas proteínas de atracamiento

La liberación del contenido vesicular en la hendidura sináptica genera un clima biomolecular responsable

de respuestas tanto a nivel de la pre como de la postsinapsis, antes de que distintos mecanismos

moleculares pongan fin a la actividad biológica de los vehículos de información. Los estímulos que llegan

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a la neurona postsináptica pueden ser de carácter excitatorios y/o inhibitorios, lo que depende no sólo del

neurotransmisor en sí sino también de los receptores sobre los cuales éste actúa. De esta forma, en la

neurona postsináptica existirán efectos fisiológicos o patológicos por inhibición o estimulación neuronal.

Puede producirse así un potencial postsináptico excitatorio (PPSE), debido al aumento de la

permeabilidad al sodio (y a veces al calcio) con la consecuente despolarización de la neurona

postsináptica. Si en cambio el estímulo es inhibitorio se produce un proceso de hiperpolarización, que

puede darse por dos vías: aumento de la permeabilidad al cloro (que entra) o aumento de la permeabilidad

al potasio (que tiende a salir), produciéndose entonces el potencial post-sináptico inhibitorio (PPSI).

NEUROTRASMISORES

Los Neurotransmisores (NT) son unidades de información local, que son liberados sinápticamente por una

neurona y que afectan a otra célula (neurona u órgano efector) de manera específica Estos pueden ser de

carácter aminoacídico o esteroide. Un neurotrasmisor puede actuar sobre distintos tipos de receptores,

ejerciendo a través de los mismos variados efectos. Tradicionalmente conocemos una serie de criterios

que se exponen a continuación, necesarios para que una sustancia sea considerada un neurotransmisor.

1. El NT debe ser sintetizado en la primera neurona, donde se encuentran enzimas específicas y

donde existen mecanismos para captar o sintetizar a los precursores.

2. El NT debe estar presente en la presinapsis, generalmente almacenado en las vesículas

presinápticas.

3. El NT debe ser liberado ante el estímulo, generalmente por movilización del calcio.

4. El NT debe inducir actividad postsináptica excitatoria o inhibitoria. Estos efectos fisiológicos

le confieren identidad de acción.

5. El NT debe unirse a receptores (sitios de unión).

6. El NT debe tener una acción fugaz, para lo cual debe ser rápidamente inactivado o re-

almacenado luego de su recaptación presináptica.

7. El NT debe tener una identidad farmacológica. Su efecto debe poder ser reproducido por

sustancias que se denominan agonistas y debe poder ser antagonizado por sustancias

denominadas antagonistas.

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Los avances en neurociencias nos muestran hoy que estos criterios han perdido vigencia, ya que

sustancias que no reúnen estos requisitos son también considerados neurotransmisores. El óxido nítrico

(ON) es un ejemplo (sus propiedades serán revisadas al final de este apartado)

Los neurotransmisores requieren, para su correcto funcionamiento neuronal, de otras sustancias que

actúan de forma reguladora fundamentalmente en los procesos sinápticos. Podemos decir entonces que

esta interacción es un paso importante para la homeostasis biomolecular.

Estas sustancias pueden ser de carácter más o menos complejas e incluyen:

• Neuromediadores: son moléculas con acción moduladora sobre determinados procesos celulares

relacionados con las acciones de los neurotransmisores. Algunos autores reservan este término sólo

para los segundos mensajeros, definiéndolos como transmisores químicos que aumentan las

respuestas postsinápticas sin originar respuestas eléctricas.

• Neuromoduladores son sustancias similares a los NT que no cumplen con los criterios clásicos

arriba expuestos. A pesar de ello, ejercen una importante acción sobre la neurotransmisión,

modificando o modulando la acción de los NT, ya sea facilitando o inhibiendo la misma; por eso nos

gusta decir que tienen una acción parasináptica.

• Neurohormonas son sustancias que comparten las propiedades de los NT y de las hormonas;

químicamente se trata de hormonas segregadas por neuronas. Algunos ejemplos lo constituyen la

melatonina y los péptidos hipotalámicos.

Delicados procesos moleculares son responsables de la regulación de la neurotransmisión, tanto a nivel

presináptico, en la sinapsis misma y a nivel postsináptico. A continuación, enumeramos los principales

mecanismos involucrados.

En la presinapsis pueden ser:

- a nivel de la biosíntesis del NT, donde existen enzimas que regulan la síntesis del mismo, estimulándose

si existe poco NT o inhibiéndose si existe en exceso por diferentes sustancias alostéricas. El número de

enzimas funcionales también es regulado a nivel genómico por factores de transcripción.

- a nivel del almacenamiento del NT

- a nivel de la liberación del NT por acción de los autorreceptores presinápticos, que estimulan o inhiben

la liberación para mantener constante su concentración en la biofase

En la sinapsis puede ser:

- a través de distintos sistemas enzimáticos que regulan la degradación y la recaptación del NT en la

biofase

En la postsinapsis:

- si el mensaje es muy abundante (mucha actividad del NT) se produce desensibilización, lo cual implica

que los receptores postsinápticos se defienden disminuyendo la percepción del mensaje, o down-

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regulation (despoblamiento) cuando simultáneamente ocurre una disminución del número de sitios

receptores

- si el mensaje es pobre (poca actividad del NT), se produce una supersensibilidad o hipersensibilización,

estado en el cual los receptores postsinápticos se encuentran ávidos de recibir información por lo que

aumentan la percepción del mensaje, mediante una up-regulation (aumento del número de sitios

receptores).

RECEPTORES

Los receptores son macromoléculas que interactúan con un ligando (llamamos ligando a cualquier

sustancia endógena o exógena), con unión especifica, con complementariedad química. Pueden ser

proteínas, ADN o lípidos. Pueden ser de membrana o citosólicos (citoplasmáticos o nucleares).

Los receptores de membrana, se clasifican en:

Ionotrópicos: son receptores independientes de la proteína G, a los cuales al unírsele el ligando hace que

se abra un canal iónico, permitiendo que la información se desplace rápidamente debido al pasaje iónico a

través de los canales intrínsecos. Estos receptores tienen hasta 5 subunidades, que están ubicadas en un

circulo formando un poro central, el cual en reposo se encuentra cerrado, y se abre solo con la unión del

ligando. El tipo de iones que van a pasar depende de la carga de los aminoácidos que hay en el tubo. Estos

receptores también se pueden activar con el cambio de voltaje de la membrana celular. Si pasan cationes

se produce una despolarización, que se puede ejemplificar con los receptores colinérgicos nicotínicos y de

aminoácidos excitatorios. Si en cambio pasan aniones, se produce una hiperpolarización, cuyo ejemplo

típico es el de receptores de aminoácidos inhibitorios tipo GABA-A..

Metabotrópicos: son receptores de acción indirecta o acoplados a la proteína G. Dicha proteína puede

generar la activación o inhibición de unidades catalíticas o la apertura o cierre de canales iónicos que no

forman parte del receptor activado. La proteína G se compone de tres subunidades denominadas alfa, beta

y gamma. Cuando esta proteína es activada, la subunidad alfa, que en forma inactiva esta unida a GDP,

intercambia este por GTP produciéndose un cambio conformacional en la misma con la consecuente

separación del dímero beta y gamma. El complejo subunidad alfa-GTP es el encargado de activar a los

efectores, quienes producen los segundos mensajeros (sustancias capaces de provocar una serie de

fosforilaciones para cumplir con el objetivo final). Una vez activados los efectores primeros, la subunidad

alfa convierte al GTP en GDP ( esta subunidad posee función GTPasa intrínseca), inactivándose y

uniéndose nuevamente al dímero beta-gamma y reiniciándose el ciclo.

Resumiendo el sistema de receptores acoplados a proteína G consta de 3 partes:

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1) El receptor que reconoce al ligando.

2) La proteína G, que sería el transductor.

3) El efector, que es la enzima que esta acoplada a la proteína G. .....

Los receptores pueden estar asociados a diferentes proteínas G, las cuales activarán específicamente a

distintos efectores, como ser:

a)-Receptores acoplados a la adenilato ciclasa (proteína Gs): responsables de la estimulación de la

adenilciclasa, que transforma el ATP en AMP cíclico (AMP-c). Un subtipo de esta proteína G puede

ejercer un efecto inhibitorio sobre esta enzima (proteína Gi).

b)-Receptores asociados a la hidrólisis de fosfoinosítidos (proteína Gq): responsables de la estimulación

de la fosfolipasa C, que transforma al fosfatidil inositol difosfato (PIP2) en diacilglicerol (DAG) e inositol

trifosfato (IP3).

Tanto el AMP-c como el DAG son los encargados de activar protein kinasas, que son las responsables de

los cambios en los procesos excitatorios neuronales. El IP3, a su vez, es generador de la liberación de

calcio de los depósitos intracelulares.

c)-Receptores acoplados a canales iónicos: la estimulación de la proteína G es responsable de la apertura

de canales iónicos no intrínsecos, que permite el pasaje de diferentes iones.

TRANSDUCCIÓN

Se denomina transducción al proceso de unión del neurotransmisor o primer mensajero al receptor.

Esto genera una transmisión de información vía segundos mensajeros (AMP-c, GMP-c, Calcio, DAG e

IP3) que deben a su vez producir la fosforilación de protein kinasas o terceros mensajeros. Finalmente el

mensaje debe ser almacenado en el núcleo por factores de transcripción y ARN mensajero (cuartos

mensajeros) generando una señal de respuesta

La aplicabilidad neurofisiológica de estos conceptos se hace evidente en el proceso de neuroplasticidad.

El mismo se encuentra íntimamente determinado por dos formas bien diferenciadas, una a corto plazo,

por la fosforilación de proteínas y otra a largo plazo por cambios de expresión génica.

La complejidad de todos los procesos mencionados no debe impedirnos relacionar los mismos con

cambios conductuales espontáneos o inducidos por tratamientos psicoterapéuticos y/o farmacológicos.

PRINCIPALES NEUROTRANSMISORES (NT)

Hemos visto que numerosas sustancias son actualmente consideradas neurotransmisores. Sin embargo,

sólo haremos referencia a los que se conocen como tradicionalmente involucrados en la práctica

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psiquiátrica. De este modo, vamos a hacer hincapié en las catecolaminas, que incluyen a la dopamina

(DA) y la noradrenalina (NA), la serotonina (5-HT), la acetilcolina (Ach), el ácido gamma-aminobutírico

(GABA), los aminoácidos excitatorios (AAE, entre ellos el glutamato) y el óxido nítrico (ON).

Expondremos las características de mayor interés de cada vía metabólica de NT sus receptores, sus

principales localizaciones y algunos conceptos de aplicabilidad clínica simplificados.

MONOAMINAS (CATECOLAMINAS E INDOLAMINAS)

Se entiende por catecolamina a toda sustancia orgánica derivada de catecol que posea una cadena lateral

etilamina. Los términos momoamina o monoaminérgico, abarcan tanto a las catecolaminas como a la

serotonina y a sus respectivas neurotransmisiones.

A partir de un aminoácido, generalmente proporcionado por la dieta, ocurre un proceso de hidroxilación.

Este paso es de fundamental importancia, ya que es el limitante de la biosíntesis (primer paso catalizado

por la enzima tirosina hidroxilasa), siendo regulada por retroinibición de las catecolaminas , y requiriendo

la presencia de oxígeno, hierro NADPH, ácido ascórbico y un cofactor, la tetrahidrobiopterina- ácido

fólico dependientes. La consecuencia de este paso mencionado es la formación de una sustancia

intermedia que posteriormente, en presencia de piridoxina y zinc, sufre un proceso de decarboxilación que

origina la molécula neurotransmisora. En el caso específico de NA se requiere una posterior

hidroxilación, por la enzima dopamina beta hidroxilasa; la cual es exclusiva de los tejidos

noradrenérgicos, pero con poca especificidad de sustrato.

Una vez que el NT ejerció su acción, y dado que ésta debe ser fugaz, el mismo puede ser recaptado

(principal mecanismo de finalización de la actividad de un receptor aminérgico) o inactivado por la

monoaminoxidasa (MAO), la cual produce desaminación oxidativa de las catecolaminas en el medio

intracelular, o por la catecol-O-metil transferasa (COMT) en el medio extracelular adicionando un grupo

metilo. La MAO es en realidad un complejo enzimático, que se localiza en la membrana de las

mitocondrias y no tiene especificidad de sustrato. Existen diferentes isoenzimas de la MAO, a los cuales

corresponden diferentes sustratos: la MAO-A para la NA y la 5-HT, la MAO-B para la feniletilamina

(FEA) y la MAO A-B (forma mixta) para la DA, la tiramina y la NA.

El estudio de estas vías metabólicas nos permite el análisis, en la práctica clínica, de determinaciones

bioquímicas tanto plasmáticas como urinarias y su correlación con la patología psiquiátrica. Por otra

parte, el conocimiento de estos procesos no sólo nos orienta en la elección del tratamiento

psicofarmacológico, sino también justifica la utilización concomitante de un tratamiento ortomolecular

(megadosis de vitaminas y oligoelementos).

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Recordemos que la síntesis de catecolaminas es central y periférica. Se inicia a partir de un aminoácido: la

tirosina, o de su inmediato precursor: la fenilalanina, presenta como metabolitos activos a la dopamina

(DA) y a la noradrenalina (NA) y como catabolitos de excreción al ácido homovanílico (AHV)

proveniente de la dopamina, y a los ácidos 3-metoxi 4-hidroxi fenil etil glicol (MOPEG) y vainillín

mandélico (AVM) provenientes de la noradrenalina. Ambos NT poseen receptores pre y postsinápticos.

La regulación en la síntesis de catecolaminas se ejerce sobre la tirosina hidroxilasa

Dopamina:

Para este neurotransmisor se conocen 5 subtipos de receptores (D1 a D5), de los cuales los más

estudiados son los dos primeros. Se trata de la superfamilia de receptores metabotrópicos ligados a la

proteína G.

Los tipo D1 son siempre postsinápticos y producen la estimulación de la adenilciclasa aumentando los

niveles de AMPc.

Los tipo D2 pueden encontrarse tanto en la pre como en la postsinapsis, tratándose en el primero de los

casos de autorreceptores que, vía proteína Gi, producen inhibición de la adenilciclasa con consecuente

disminución del AMPc.

Tanto el tipo D3 como el D4 actúan por disminución del AMPc; los primeros son receptores presinápticos

o autorreceptores, y se expresan en el sistema límbico y los segundos tienen alta afinidad por la clozapina.

Por último, los D5 aumentan el AMP-c.

La mayoría de las células dopaminérgicas son mesencefálicas, distribuyéndose especialmente en los

sistemas nigroestriatal A-9 (que proyecta desde la sustancia nigra hacia el cuerpo estriado,

mesocorticolímbico) y A-10 (que termina en corteza frontal), y los sistemas incerto hipotalámico y

túbero-infundibular (desde núcleo arcuato a eminencia media).

Es el neurotransmisor de la motivación incentivada. Interviene en lo que no está inmediatamente presente,

relacionado con la habilidad de comenzar un plan de acción y con el proceso atencional (movimiento

físico o deseo). Los niveles normales de DA permiten que un individuo pueda seguir su plan de acción

dejando de lado todos los demás factores de perturbación o distracción.

En niños su alteración correlaciona con déficit atencional. Esto se explica debido a que la habilidad de

continuar con un plan de acción y no tomar ventaja de oportunidades más atractivas tiene su base

anatómica y funcional en un sistema que conecta cerebro límbico (relacionado con las emociones) con

una zona del lóbulo frontal (relacionada con el control) y que está mediado por la DA. Por lo tanto, el

sistema límbico envía información sobre la motivación al lóbulo frontal y éste, a su vez, ejerce el control

en el proceso atencional.

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Un hipertono dopaminérgico presentaría a un paciente ensimismado, con un único objetivo o situación,

persistiendo en una secuencia de acciones o pensamientos o en una particular perspectiva o conducta; se

trataría de un sujeto desde inflexible y perseverante hasta delirante. Con un hipotono dopaminérgico lo

atractivo deja inmediatamente de serlo; la necesidad interna continúa y no puede ser satisfecha.

Comprende desde el desinterés general hasta el déficit atencional y la depresión inhibida.

Noradrenalina:

Para este neurotransmisor se describen dos subtipos de receptores denominados alfa (α) y beta (β), todos

metabotrópicos. Los receptores alfa responden a bajas concentraciones de NA, mientras que los beta son

mucho menos sensibles.

Los de tipo alfa pueden a su vez dividirse en α1 y α2; los primeros son postsinápticos y vía proteína G

estimulan a la fosfolipasa C y a la adenilciclasa, provocando la despolarización de la segunda neurona.

Los α2 son autorreceptores presinápticos que actúan vía proteína G inhibitoria, provocando una

hiperpolarización presináptica con la consecuente disminución de la síntesis y liberación de NA.

Los receptores de tipo beta, que pueden estar ubicados tanto en la pre como en la postsinapsis, presentan

tres variedades diferentes, correspondiendo a los β1 las acciones cardíacas y sobre músculo liso intestinal

y a los β2 los efectos de bronco y vasodilatación. Los β3, menos conocidos, tienen importante acción

lipolítica via adenilato ciclasa con aumento de AMPc. A nivel presináptico producen un ligero aumento

de la liberación de NA.

En términos generales, podemos resaltar que en la postsinapsis la excitación depende de los receptores

α1, mientras que la inhibición corresponde a la acción α2 y β.

La distribución de estas células corresponde tanto al SNC como al SNP. A nivel central se distribuyen

principalmente en el locus coeruleus y en pequeños grupos en el tronco encefálico e hipotálamo mientras

que a nivel periférico constituyen la vía eferente de las neuronas ganglionares.

Es el neurotransmisor de la motivación directa, que interviene en todo proceso inmediato. El sistema se

activa cuando el individuo encuentra algo interesante, ante el peligro para permitir la huida o para la

defensa ante un ataque.

Su hipertono se asocia con estados de hiperactividad psicofísica, irritabilidad, peligrosidad o excitación,

tornándose en sujetos peligrosos si se los frustra. Su hipotono se asocia con hiporreactividad, indiferencia

y depresión. En el primer caso es evidente el riesgo de manía; en el segundo, la tendencia es hacia la

melancolía.

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Feniletilamina

Esta sustancia, verdadera anfetamina endógena, es considerada actualmente como un neuromodulador

catecolaminérgico que posee efectos simpaticomiméticos. Su precursor es el aminoácido esencial

fenilalanina, que por decarboxilación es transformado a feniletilamina (FEA). Su inactivación, tras un

previo paso por un aldehido inestable, se debe a la acción de la enzima MAO-B, cuyo producto final es el

ácido fenilacético (AFA), de acciones opuestas (inhibitorias) a la FEA. Su estructura química es muy

similar a la de la anfetamina (alfa-metil anfetamina), existiendo distintos caminos metabólicos reversibles

que la conectan con la vía catecolaminérgica, neuromodulando su actividad. Hasta la fecha no se han

descripto receptores específicos para esta amina. Las principales localizaciones centrales corresponden al

núcleo caudado, al hipotálamo, al tronco cerebral y al cerebelo.

Indolaminas La vía indolaminérgica tiene como precursor al aminoácido esencial triptofano, como metabolito activo a

la 5-hidroxi triptamina o serotonina (5-HT) y como catabolito de excreción al ácido 5-hidroxi indolacético

(A 5-HIA). A pesar de la enorme importancia de la serotonina en el sistema de los neurotransmisores

centrales, esta vía de la cadena metabólica es sólo secundaria y dependiente de la disponibilidad del

precursor. El camino primario, merced a la acción de una enzima pirrolasa, facilitada por el cortisol y la

piridoxina, es tendiente a la síntesis de ácido nicotínico, teniendo como pasos intermedios la formación de

algunas sustancias inhibitorias y otras excitatorias.

Otros caminos destacables de la vía indolaminérgica son la formación de melatonina, a partir de la

acetilación y metilación de la propia serotonina, y la formación de sustancias metiladas a partir del

triptofano o de la serotonina. Entre estas últimas debemos destacar a la Bufotenina (Bu), la O-metil

bufotenina (OMBu) y la NN-dimetiltriptamina (NNDMT).

En la actualidad se encuentran descriptos siete familias de receptores serotoninérgicos, con subtipos

específicos para casi todos. Se trata de receptores metabotrópicos, exceptuando el receptor 5HT3, con

capacidad de activar distintos tipos de proteínas G.

Los receptores 5-HT1 son pre y postsinápticos; el resto son todos postsinápticos. Los autorreceptores

presinápticos inhiben a la adenilciclasa mientras que los 5-HT1 postsinápticos son estimulantes de dicha

enzima.

Los 5-HT2 actúan por estimulación de la fosfolipasa C. Ambos tipos de receptores son los más conocidos

hasta la fecha, presentando los 5-HT1 mayor afinidad por la serotonina endógena y por los agonistas

serotoninérgicos y los 5-HT2 por los antagonistas. Finalmente, los receptores 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-

HT7 ejercen su acción por estimulación de la adenilciclasa. La mayor parte de las neuronas

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serotoninérgicas tienen su soma en los núcleos del rafe bulbo-protuberancial. La vía serotoninérgica se

asocia con las proyecciones de las vías catecolaminérgicas, formando una imbricada red neurohistológica

responsable de gran parte del procesamiento de la información que llega y es emitida por el sistema

nervioso central. El fascículo prosencefálico medial, verdadero efector del sistema límbico, lleva

proyecciones de estos sistemas de neurotransmisores.

Es el neurotransmisor responsable de detener la acción. Está involucrado en los procesos de inicio del

sueño, finalizar la ingesta, etc. Básicamente la 5-HT disminuye nuestras necesidades. Akiskal la

denominó el neurotransmisor de los impulsos.

Su hipertono nos presenta a un sujeto “sin necesidades”, pasivo y letárgico. Su hipotono, en cambio, está

asociado con sujetos insatisfechos, insomnes, obesos, irritables, impulsivos y buscadores de sensaciones.

En algunos casos origina la búsqueda permanente de situaciones riesgosas, incluyendo el consumo de

alcohol y el abuso de sustancias, con la consecuente peligrosidad para sí y para terceros.

ACETILCOLINA

La vía colinérgica tiene como precursores a la acetil-coenzima A (acetil-coA) y a la colina, que por acción

de la colina acetil transferasa (CAT) sintetiza acetilcolina (Ach). Esta reacción, difícilmente saturable,

ocurre a nivel mitocondrial. La colina, que es utilizada como molécula precursora, puede provenir de la

degradación de la fosfatidilcolina o bien de la propia acetilcolina, la cual es degradada por acción de la

acetilcolinesterasa (AchE), dando origen a la colina y el acetato.

Existen dos grandes tipos de receptores colinérgicos: los nicotínicos, que son ionotrópicos y

postsinápticos y los muscarínicos, que actúan vía proteína G y pueden ser tanto pre o postsinápticos.

Estos últimos se dividen a su vez en 5 subtipos, de los cuales sólo el receptor M2 puede encontrarse en la

neurona presináptica.

En el SNC las células colinérgicas pueden formar pequeños grupos u originar núcleos colinérgicos. Estos

últimos predominan en dos zonas cerebrales tales como el prosencéfalo y el tronco cerebral.

La acetilcolina interviene en diversas funciones cerebrales como tono motor, coordinación, sueño y

ensoñaciones, analgesia, cognición y memoria, regulación hormonal y de la timia. Su hipertono puede

resultar en una inhibición de la conducta o efectos depresivos. Su hipotono puede correlacionarse con

alteraciones en las funciones cognitivas y memoria.

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AMINOACIDOS INHIBITORIOS (AAI)

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Incluyen al ácido gamma-aminobutírico (GABA), la glicina, la taurina y la beta alanina. Son responsables

de los procesos de hiperpolarización neuronal. Sólo haremos referencia al primero de ellos, dado que es el

de mayor importancia en patología del SNC

Acido gamma-aminobutírico o GABA

Esta molécula no sólo es un aminoácido no esencial sino también el neurotransmisor más extendido del

SNC, formando parte de por lo menos el 30% de las sinapsis del mismo. Es el principal responsable de la

vehiculización de carácter inhibitorio en absolutamente todas sus localizaciones, tanto en neuronas como

en células gliales. Actualmente se lo ha individualizado coexistiendo con otros (5-HT, DA, Ach, glicina e

histamina) así como también junto a moléculas neuropéptidicas (CCK, NP-Y, VIP y sustancia P).

Su síntesis se lleva a cabo a partir del ácido glutámico por acción de la enzima glutamato decarboxilasa

(GAD) en presencia de piridoxina, actuando ésta última como moduladora.

También, por acción de la gamma amino transferasa (GABA-T o GAT) es metabolizado a ácidos

glutámico y succínico.

Se conocen tres tipos de receptores denominados GABA-A, GABA-B y GABA-C.

El receptor GABA-A es postsináptico e ionotrópico, dado que merced al desplazamiento intracelular del

ión cloro induce procesos de inhibición postsináptica. La estructura química del mismo está constituida

por diferentes proteínas complejas, que en su estructura cuaternaria forman un canal iónico, integrado por

cinco subunidaes proteicas conocidas hasta la fecha. Este posee, además del sitio alostérico del GABA,

diversas porciones capaces de interactuar con otras moléculas como ser barbitúricos, benzodiacepinas

(BZD), esteroides y picrotoxina. Si bien las BZD se fijan en sitios específicos llamados “receptores de

BZD”, en realidad el modulador endógeno de este receptor es el péptido DBI (Diazepan Binding

Inhibitor). Se han descripto dos subtipos de dicho receptor, denominados BZD-1 (predominantemente en

cerebelo) y BZD-2 (predominantemente en hipocampo y corteza cerebral).

Dentro de las características del receptor GABA-A podemos destacar que:

1) Su estimulación es responsable de procesos de inhibición precoz.

2) Los agonistas GABA poseen mayor afinidad por este receptor.

3) Las BZD son agentes potenciadores del GABA.

4) Las BZD son inactivas en ausencia de este neurotransmisor.

Hasta la actualidad se considera que sólo los receptores GABA-A están relacionados con los mecanismos

de acción de las BZD. Su distribución predomina en las células gliales, en la hipófisis anterior, en el

hipotálamo y en las células beta del páncreas.

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El receptor GABA-B es un receptor metabotrópico pre y postsináptico, que actuando vía proteína G y

adenilato ciclasa, modifica las concentraciones de AMP-c. Este receptor se asocia fundamentalmente con

los canales de calcio y potasio, a diferencia del receptor GABA-A que lo hace con los canales de cloro.

Esto genera un aumento de la permeabilidad al potasio y una disminución de la permeabilidad al calcio.

La importancia de la ubicación presináptica radica en que es capaz de generar una disminución de la

liberación de GABA. La principal acción postsináptica es responsable de la inhibición tardía. Su

ubicación generalmente es periférica, principalmente en vías respiratorias.

El GABA-C aislado en la década del 90, tratándose de un receptor ionotrópico que contiene un canal de

cloro y sitios alostéricos de función incierta pero de estructura claramente diferente a los del GABA-A. Se

localiza en la retina, cerebro, cerebelo y médula espinal.

La disminución de los fenómenos inhibitorios gabaérgicos genera un aumento de la acción de los AAE,

con consecuente aumento de fenómenos tóxicos y estimulación de focos epilépticos.

Las sinapsis gabaérgicas son ampliamente distribuídas en retina, cerebelo, corteza cerebral, hipocampo,

tálamo, bulbo olfatorio y ganglios basales.

El GABA está involucrado en la motricidad extrapiramidal, las sensaciones, los comportamientos y las

funciones cognitivas. Mediante la limitación de la excitación neuronal, los agonistas gabaérgicos tienen

propiedades clásicamente conocidas tales como anticonvulsivante, miorrelajante, ansiolítica, hipnótica y

sedativa.

Patológicamente se evidenció pérdida de este neurotransimsor en los ganglios basales en correlación con

los movimientos involuntarios de los miembros en la Corea de Huntington. También está descripta en

algunos trabajos la disminución del tono gabaérgico en la demencia tipo Alzheimer. Con respecto a la

esquizofrenia se describe una disminución en la cantidad y una distribución anormal de las neuronas

gabaérgicas corticales.

AMINOACIDOS EXCITATORIOS (AAE)

Comprenden a los aminoácidos no esenciales l-glutamato y l-aspartato, provenientes ambos del ciclo de

Krebs. No atraviesan la BHE y se almacenan en vesículas, colocalizando con CCK y taquiquininas.

Glutamato

Su síntesis está en estrecha relación con la del GABA, mostrando una situación repetida en la que el

organismo rápidamente metaboliza una sustancia hacia otra con acción opuesta.

Existen dos grandes tipos de receptores para AAE.

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El primero de ellos, los ionotrópicos, son los responsables de la despolarización de la membrana

postsináptica y pueden dividirse en receptores no NMDA y NMDA (N-metil D aspartato).

Los receptores no NMDA comprenden a los receptores AMPA (alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-

propionato, ex quiscalato) y Kainato. Este último sería subtipo del primero. Son los responsables de la

transmisión sináptica normal, produciendo el más rápido potencial excitatorio postsináptico

glutamatérgico. El estímulo está mediado por corrientes de sodio que despolarizan la membrana

postsináptica aunque pueden permitir también el pasaje de iones potasio y calcio.

Los receptores NMDA se localizan en hipocampo y en corteza prefrontal. Presentan un sitio de unión a la

glicina indispensable para su activación pero carente de acción propia. Su activación se produce cuando el

nivel de despolarización alcanza un valor umbral en presencia de glutamato, lo que potencia su acción

excitatoria. El ión magnesio, en estado de reposo, mantiene bloqueado el canal iónico, provocando una

hiperpolarización. Cuando es desplazado, lo que es voltaje dependiente, permite el pasaje iónico que

consiste en ingreso de sodio (paso fundamental para la potenciación a largo plazo o LTP) y de calcio y

salida de potasio. Su principal agonista es el glutamato, seguido por el homocisteico, el aspártico, el

cisteín sulfonato y el quinolinato. Su principal antagonista es la fenilciclidina (PCP o polvo de ángel).

El aumento intracelular del calcio actúa como segundo mensajero.

En resumen, son los receptores AMPA los que activan a los NMDA y el aumento de la densidad de estos

últimos es el resultado de todos los procesos celulares de la LTP.

Los receptores metabotrópicos están obviamente relacionados con cambios metabólicos y actúan por

medio de una proteína G, produciendo inhibición de la adenilciclasa y activación de la fosfolipasa C, con

formación de DAG e IP3 y aumento de la concentración de calcio intracelular. Estos receptores modulan

a los ionotrópicos. El DAG activa a la protein quinasa que cataliza la fosforilación de las subunidades

proteicas del receptor NMDA y favorece la entrada de calcio desde el exterior hacia el interior de la

célula.

Se denominan sinapsis silentes a aquellas sinapsis no funcionales que constituyen una reserva funcional

para la expresión de fenómenos neuroplásticos; sólo expresan receptores NMDA. Para que sean sinapsis

activas necesitan receptores AMPA funcionales.

El glutamato se encuentra principalmente en corteza cerebral, hipocampo y cerebelo. Tanto el glutamato

como el aspartato están en altas concentraciones en retina y médula espinal.

Están involucrados en los fenómenos de neuroplasticidad y excitotóxicos relacionados con el desarrollo y

el aprendizaje. La acción principal del glutamato está vinculada con el proceso de plasticidad sináptica, a

través de la potenciación a largo plazo (PLP) o long term potentiation (LTP).

En los últimos tiempos se ha hecho hincapié en la participación de los AAE en la génesis de los síntomas

negativos y cognitivos de la esquizofrenia (receptores NMDA y no NMDA).

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En la situación de hipertono glutamatérgico se ponen de manifiesto fenómenos neurotóxicos dependientes

de una excesiva estimulación, tanto de receptores NMDA como no NMDA. Este fenómeno se explica por

el pasaje exagerado de calcio a través del canal iónico, que genera la formación del complejo calcio-

calmodulina. Se activa así la NOS, que a su vez estimula la formación de óxido nítrico. Este último,

mediante procesos de reducción, interactúa con el oxígeno dando origen a peróxidos, que se comportan

como potentes sustancias oxidantes. El resultado final es la producción de radicales libres con su ya

conocida acción citotóxica.

ÓXIDO NÍTRICO (ON)

Este neurotransmisor retrógrado es sintetizado a partir de la l-arginina por acción de la óxido nítrico

sintetasa (NOS), reacción que es facilitada por la calmodulina y las tetrahidrobiopterinas. El resultado es

la formación de N-arginina, que posteriormente se metaboliza a óxido nítrico y citrulina.

El óxido nítrico es el neurotransmisor más pequeño que se conoce hasta la fecha. Se trata de un radical

libre inestable que se sintetiza a demanda ya que no puede ser almacenado por tratarse una sustancia

gaseosa. Tiene la capacidad de difundir en forma retrógrada hacia las células adyacentes. Actúa uniéndose

a la guanidilciclasa, formando GMP-c, que se comporta como segundo mensajero. Produce una down

regulation de los receptores NMDA, reduciendo la concentración intracelular de calcio.

Existen tres tipos de NOS, denominadas óxido nítrico sintetasa neuronal (nNOS), macrofágica o glial

(iNOS) y endotelial (eNOS). Un cuarto tipo de NOS tiene distribución y acciones no tan estudiadas La

eNOS es la que se ve mayormente involucrada en el proceso de potenciación a largo plazo (PLP).

Los sitios de producción de ON en el SNC incluyen cerebelo, bulbo olfatorio, hipocampo, colículos

inferior y superior, algunos núcleos segmentales y pocas células de la corteza cerebral. Las localizaciones

en hipocampo, cerebelo y bulbo olfatorio son las más involucradas en los procesos de neuroplasticidad

relacionados con la memoria.

MENSAJEROS INTRACELULARES

Hemos señalado anteriormente que se denomina transducción a la unión del neurotransmisor o primer

mensajero con el receptor, responsable de la activación de segundos mensajeros. Estos últimos activan

protein kinasas que se comportan como terceros mensajeros.

La transcripción es el proceso por el cual la información del ADN pasa al ARNm (información

transcripta o migrada); el ARNm y los factores de transcripción se comportan como cuartos mensajeros.

Finalmente la traducción es la síntesis de péptidos o proteínas que pueden incluir receptores, enzimas,

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proteínas estructurales y factores de crecimiento, a partir de la información obtenida en el proceso de

transcripción.

Los factores de crecimiento son los quintos mensajeros de este complejo proceso.

Los factores de transcripción incluyen al CREB, el fos y el jun, que están codificados por genes de

respuesta temprana o proto-oncogenes (c-fos, c-jun). Una vez traducidos generan nuevos factores de

transcripción, que activan genes de respuesta retardada, responsables de cambios fenotípicos. Finalmente

se llega a la formación de factores neurotróficos como el factor neurotrófico derivado del cerebro

(BDNF), neurotrofinas (NTr) y factor de crecimiento neurológico (NGF), produciendo también down-

regulation de receptores NMDA.

Los factores neurotróficos son sintetizados principalmente en la glía e inducen la autofosforilación del

receptor correspodiente. Actúan a través de tirosin kinasas (Trk) y de proto-oncogenes. Sus receptores

específicos son conocidos como TrkB (para el BDNF), TrkA (para las NTr4, NTr5 y el NGF), TrkC (para

la NT3). Un comentario aparte merece el receptor p 75 o receptor de muerte. Se trata de un receptor de

baja afinidad que aumenta la eficacia de los factores neurotróficos y que se encuentra vinculado con los

fenómenos de supervivencia y de apoptosis celular. Cuando se encuentra desocupado participa del

proceso de muerte celular. Los receptores Tkr fosforilan diversas proteínas, entre ellas a la fosfolipasa C,

que cliva el PIP2 en DAG e IP3. El DAG activa a la PKC y a una PK Ca-calmodulina dependiente. Los

Tkr también activan la vía de la MAP K, responsable de la fosforilación de factores de transcripción,

subunidades ribosomales y proteínas asociadas a microtúbulos,

Entre las principales acciones de los factores neurotróficos podemos mencionar la de reparación neuronal,

promoción de la sinaptogénesis y neurogénesis y la evitación de la neurotoxicidad a través de la

disminución del influjo cálcico, el control de los AAE y la reducción de los radicales libres.

NEURODESARROLLO Y NEUROPLASTICIDAD

El rol del glutamato en el desarrollo y crecimiento neuronal se asocia a los receptores NMDA, que actúan:

- guiando a la proyecciones axónicas que intervienen en la formación y selección de la vía

sináptica a través del cono de crecimiento, responsable de ir censando el medio. En un segundo

estadio el cono de crecimiento alcanza su blanco regional y en un tercero su destino final, que es

el blanco celular. Estos tres estadios son fundamentales en el proceso de sinaptogénesis. Factores

de importancia que completan este proceso incluyen factores eléctricos o por contacto de

atracción y de repulsión y factores quimiotácticos de repulsión (semaforinas) y de atracción

(netrinas) a distancia, formando parte de los cuatro caminos de la sinaptogénesis.

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- formando brotes dendríticos y facilitando la poda sináptica en las neuronas que no reciben una

activación sostenida, proceso que se lleva a cabo durante el neurodesarrollo embrionario.

- promoviendo la auto-organización celular cortical luego del nacimiento, concomitante con el

aumento transitorio de los receptores NMDA.

Ante la pérdida de inervación pueden producirse cambios regenerativos, entre ellos los de colateralización

y los de poda. Se denomina colateralización o gemación colateral (sprouting) al crecimiento que ocurre a

expensas de axones sanos que provienen de neuronas sanas, y efecto de poda (pruning) cuando provienen

de ramas colaterales de los mismos axones dañados pero que la lesión no llegó a afectar. Es

colateralización homotípica cuando parte de axones del mismo tipo que los dañados; es colateralización

heterotípica cuando provienen de otro axón. Se llama sinaptogénesis reactiva a la formación de nuevas

sinapsis que reemplazan a las perdidas, reservándose el término sinaptogénesis vera a la que se produce

en el proceso embrionario. En realidad, no existe diferencia entre ambas.

La activación de receptores NMDA en las neuronas postsinápticas es necesaria para inducir el

crecimiento axonal. La fosfoproteína GAP-43 (Growth Associated Protein), involucrada en la transmisión

sináptica normal, aumenta su expresión en axones que se elongan.

Como hemos visto anteriormente, se denominan factores de crecimiento o neurotróficos a proteínas de

origen natural capaces de estimular y promover la supervivencia y desarrollo de las células nerviosas. Son

generalmente producidos por el blanco, captados por las terminales presinápticas y transportados

retrógradamente por las neuronas. Resultan imprescindibles para mantener la vida y la expresión

fenotípica de las neuronas.

Las células de la glía son fundamentales para eliminar las terminales axónicas degeneradas. La microglía

es la encargada de la función fagocítica mientras que los astrocitos lo son de los factores tróficos que

estimulan el crecimiento axonal.

Se ha demostrado la existencia de neurogénesis en cerebro adulto de casi todos los vertebrados. De esta

forma, las células progenitoras son capaces de generar tanto neuronas como astrocitos y oligodendrocitos.

Sabemos que la depleción serotoninérgica y la hipofunción tiroidea disminuyen la producción de células

nerviosas en el gyrus dentado.

Todo proceso neuroplástico requiere de la muerte celular programada y regulada genéticamente, que

llamamos apoptosis. Se trata de un proceso activo que requiere síntesis de proteínas y activación

específica de genes. Puede considerarse un suicidio celular, necesario para el mantenimiento de la

homeostasis. Constituye un mecanismo de defensa que elimina células infectadas, dañadas, envejecidas o

con alteraciones genómicas. En el proceso se forma un complejo receptor-ligando, que es la molécula de

reconocimiento de una enzima precursora denominada pro-caspasa 8. Las enzimas activas o caspasas

promueven factores de transcripción, modulando así la expresión de genes pro y anti-apoptóticos, con

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liberación de calcio y depleción de ATP. Existen 13 formas iniciadoras que activan a caspasas efectoras

con acción proteolítica intracelular, una vez activadas estas enzimas es imposible detener el proceso por

producirse lisis de organelas. Es necesario diferenciar apoptosis de necrosis. Esta última es la muerte

celular que depende de agresiones del medio externo, donde la célula no tiene un rol activo y que carece

de eventos celulares coordinados.

La sinapsis tiene, entonces, propiedades plásticas, que pueden expresarse de formas diversas por su

duración y por los mecanismos implicados. Así, la potenciación postetánica es una forma efímera de

plasticidad, regulada por el ión calcio.

La potenciación a largo plazo, verdadero mecanismo de maduración funcional de las sinapsis, se

considera el mejor ejemplo de cambio funcional en la conexión sináptica dependiente de la actividad y

está directamente relacionada con el proceso de memoria. Fue inicialmente descripta en el hipocampo

pero no es exclusiva de esta región. Se lleva a cabo a través de un incremento en las respuestas

postsinápticas (facilitadas por el óxido nítrico) como consecuencia de la continua estimulación en la

presinapsis. Para esto es necesaria una comunicación bidireccional y un estímulo presináptico de carácter

tetanizante, sincrónico y simultáneo. Se produce entonces una activación sostenida, que se debe a un

refuerzo de la interacción de los elementos pre (glutamato) y postsinápticos (número de receptores y/o

refuerzo del acoplamiento).

El ión calcio es el segundo mensajero que media todas las formas de plasticidad sináptica. Cuando ingresa

calcio por el canal del receptor NMDA, éste puede producir tres reacciones. Una de ellas es la formación

del complejo calcio-calmodulina; las otras implican la estimulación de la tirosin- kinasa y de proteín

kinasas. La activación de protein kinasas es responsable, por un lado, de mantener transitoriamente el

estado de respuesta incrementada y, por otro, de activar procesos de transcripción/traducción que

conducen a la estabilización del cambio sináptico. El resultado final de estos tres procesos es la

estimulación de la eNOS. Una vez sintetizado el ON, éste difunde a la primera neurona fortaleciendo el

“disparo o firing” presináptico.

El ión calcio es el responsable de activar a distintas proteín-kinasas. La proteín-kinasa II (PK-II) es

activada por el calcio y por la calmodulina, mientras que la proteín-kinasa C (PK-C) lo es por el calcio y

el DAG. Recordemos que la acción de fosfolipasas sobre la membrana celular produce DAG e IP3, y que

este último, a su vez, incrementa la concentración citoplasmática de calcio. Las fosfolipasas pueden ser

activadas no sólo por los receptores metabotrópicos glutamatérgicos sino también por acetilcolinérgicos,

dopaminérgicos y noradrenérgicos, entre otros. También se conoce la participación de la proteín-kinasa

A (PK-A), que es AMP-c dependiente, en las fases más tardías de la PLP, necesitando la participación

modulatoria de distintos receptores metabotrópicos. La PK-A sería entonces la responsable de la

activación génica con la consecuente síntesis de proteínas. Este proceso se lleva a cabo por fosforilación

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de la proteína CREB (Cyclic AMP Responsive Element Binding protein), que actúa promoviendo la

expresión de proto-oncogenes o genes de respuesta inmediata. Los productos de proto-oncogenes

constituyen factores de transcripción para otros genes estructurales, que genera una segunda oleada de

síntesis proteica, más tardía.

Estas modificaciones moleculares conducen a cambios funcionales primero y morfológicos luego, donde

participan tanto moléculas de adhesión como proteínas presinápticas. La sinaptogénesis podría ser la base

de las fases más tardías (días o semanas) de la PLP.

Dado que la memoria es un fenómeno neuroplástico, la PLP es responsable de los procesos que

determinan la fijación, el almacenamiento y la evocación de la memoria, fundamentalmente a nivel del

hipocampo. Las bases moleculares de la PLP incluyen el aumento del número y de la afinidad de los

receptores postsinápticos, el aumento del flujo a través de los mismos, el aumento de la liberación del

neurotransmisor desde la presinapsis y el facilitamiento de lo anterior por un neurotransmisor retrógrado

del tipo del óxido nítrico, que desde la postsinapsis produzca una facilitación en la presinapsis. También

podrían actuar a este nivel la adenosina, el BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), el monóxido de

carbono, el PAF (Factor Activador de Plaquetas) y el ácido araquidónico.

Nuevamente dejemos constancia que la PLP puede ser modulada también, por neurotransmisores no

glutamatérgicos con efectos metabotrópicos, ejerciendo sus efectos a través de la PK-A.

BIBLIOGRAFÍA SUPLEMENTARIA SUGERIDA

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New York. 1994

� Boullosa O, Illa G, Vieitez A Introducción a la Neurotrasmisión. Correlatos

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� Boullosa O, Lopez Mato A, Cetkovich Bakmas, M.: Serotonina. Neurobiología .

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� Lopez-Mato A.: Disfunción serotoninergica en los trastornos de ansiedad. Tiene correlato

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� Zieher LM, y col: Psiconeurofarmacología clínica y sus bases neurocientíficas. Colección de

farmacología: 3ª edición. Librería Ursino. Buenos Aires, Argentina. 2003