02.016 hipotiroidismo

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Concepto

El hipotiroidismo puede ser definido como un síndrome, ca-racterizado por manifestaciones clínicas y bioquímicas de de-ficiencia de hormona tiroidea en los tejidos diana. ParaWiersinga1, al que seguimos en esta revisión, esta deficienciapuede ser causada por una anormalidad de la glándula tiroi-des (hipotiroidismo primario), por insuficiente estimulacióndel tiroides por la hormona estimuladora del tiroides (TSH)o tirotrofina hipofisaria (hipotiroidismo secundario) o, másallá, por una deficiente producción y/o secreción de TRHdesde el hipotálamo –esto es, de la hormona liberadora de ti-rotrofina– y subsiguiente hiposecreción de TSH y de hor-monas tiroideas (hipotiroidismo terciario). Por su origen enestructuras celulares encefálicas, estas dos últimas causas sue-len englobarse en el concepto de hipotiroidismo central. Fi-nalmente, y en contadas ocasiones, la causa del déficit no ra-dica en el tiroides sino en los tejidos diana, que presentanuna marcada resistencia a la acción de la hormona, condiciónque se conoce como síndrome de resistencia a las hormonas ti-roideas.

Por otra parte, la difusión de las técnicas de despistaje dela función tiroidea en la última década ha permitido una me-jor detección de las etapas precoces del déficit, una condicióndenominada hipotiroidismo subclínico. Esta forma incipienteregistra hoy una amplia prevalencia en la población generaly especialmente en la mujer, que explica el gran aumento delhipotiroidismo femenino y la mayor frecuencia de su diag-nóstico sobre la sexta década de la vida. En suma, el términohipotiroidismo puede ser utilizado en un sentido muy am-plio; que incluye desde las formas graves de un mixedema alas sutiles de un hipotiroidismo subclínico, pues sólo quiereindicar una deficiente acción de la hormona tiroidea sobrelos tejidos, con independencia de su causa.

En este trabajo se procederá a una revisión del síndrome,de sus síntomas, sus causas, su diagnóstico y su tratamiento,siempre desde una orientación práctica, que permita al mé-dico no especialista un adecuado planteamiento de la en-fermedad o, en su defecto, el acertado envío del paciente alespecialista. Excelentes revisiones del tema pueden ser en-contradas hoy en la literatura especializada2-7.

Manifestaciones clínicas

Parece acertado considerar primero los síntomas de la enfer-medad y, desde su conocimiento, proceder al diagnóstico

ACTUALIZACIÓN

HipotiroidismoM. de Santiago Corchado

Servicio de Endocrinología. Hospital Universitario La Paz. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid.

PUNTOS CLAVE

Concepto. El hipotiroidismo es un síndrome cuyasmanifestaciones clínicas y analíticas expresanuna deficiencia de hormona tiroidea en los tejidos.Pueden ser definidas cuatro variantes básicas: elhipotiroidismo primario, el central (secundario yterciario), el síndrome de resistencia a lashormonas tiroideas y el subclínico.

Manifestaciones clínicas. Expresan elenlentecimiento físico y mental de los pacientes yde las funciones de sus órganos: debilidad ocansancio, piel pálida, seca, áspera y fría, palabralenta y pérdida de memoria, edema de párpados,frío, estreñimiento, ganancia de peso, son algunosde los síntomas más frecuentes. También edemaperiférico, anorexia, voz ruda, menorragia,sordera, disminución de la sudoración, etc.

Diagnóstico. Las determinaciones de TSH y T4

libre permiten orientar el diagnóstico sindrómico:TSH y T4 libre bajas en el hipotiroidismo central,TSH alta y T4 libre baja en el hipotiroidismoprimario; pero otras variantes analíticas sonposibles. El diagnóstico nosológico distingue loshipotiroidismos por pérdida de tejido tiroideofuncionante (básicamente la tiroiditis crónicaautoinmune y sus tipos, la ablación de tejidotiroideo y sus tipos, y un conjunto de causasraras), por deficiencia de yodo, el de origenperiférico y la reciente incorporación delhipotiroidismo subclínico, con TSH algo elevada yT4 libre normal.

Tratamiento. El mercado farmacéutico españolsirve levotiroxina en dosificaciones muy variadas.La dosis de reemplazo de hasta 1,6 mcg/kgpeso/día se ha de alcanzar de forma paulatina ysin riesgos, considerando la edad y peso delenfermo y el déficit tiroideo estimado, con dosisiniciales de 50-100 mcg diarios. Especial cuidadoexige el tratamiento de ancianos y de pacientescon cardiopatía isquémica concomitante. Encasos graves y de larga evolución puede ser útilañadir hidrocortisona en la fase iniciaal deltratamiento.

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primero etiopatogénico y después nosológico de la misma.En la tabla 1 se contemplan una serie de síntomas del hipo-tiroidismo, pero se ha de decir que el diagnóstico no pendedel reconocimiento de todos y cada uno de estos síntomas–que pueden faltar– pues su presencia varía en relación conla magnitud del déficit y la causa responsable. En general, lossíntomas van apareciendo de manera progresiva, y su inten-sidad depende de la precocidad o del retraso con que se ins-taure el tratamiento. De forma genérica, también se puededecir que el rasgo característico del hipotiroidismo es el en-lentecimiento de la actividad física y mental de los pacientes,y de las funciones de sus órganos.

Por otra parte, se debe recordar que el dato patológicocaracterístico del hipotiroidismo es la acumulación de ácidohialurónico y de otros glucosaminoglicanos en el tejido in-tersticial, por pérdida de los efectos inhibitorios de la hor-mona tiroidea sobre la síntesis de hialuronato, fibronectina ycolágeno por los fibroblastos. Las propiedades hidrofílicas delos glucosaminoglicanos conducen, finalmente, a la instaura-ción del peculiar edema mucinoso denominado mixedemapresente en los tejidos y especialmente en la dermis. Un sig-no patente de este edema es la voz ruda y peculiar del hipo-tiroideo profundo, por infiltración de sus cuerdas vocales, ytambién la macroglosia que es tan característica.

Consideramos a continuación una perspectiva de las ma-nifestaciones clínicas de este síndrome, desglosándolas poraparatos y sistemas.

Metabolismo energético

En el hipotiroidismo se enlentece una amplia variedad deprocesos metabólicos, que reducen las pérdidas energéticas,el consumo de oxígeno y la utiliza-ción de sustratos. La termogénesislentificada, en la medida que redu-ce la producción de calor, explica lacaracterística intolerancia al frío delos hipotiroideos y la disminuciónde su apetito. El aumento del de-pósito de grasa, la retención deagua y sales explican el incrementodel peso que experimentan los en-fermos, aunque no más del 10%.Se produce también un retraso enla absorción de la glucosa y se re-duce la secreción de insulina, tantobasal como en respuesta a la gluco-sa oral e intravenosa y al estímulocon tolbutamida8, situación que re-vierte tras el tratamiento comomuestra la figura 1. A su vez, la sín-tesis y degradación de las proteínas–muy reducida– explica las gravesalteraciones del crecimiento expe-rimentadas por los niños hipotiroi-deos. Paralelamente, los cambiosen el metabolismo de las grasasconducen a una hiperlipidemia de

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perfil aterógeno y reversible altratamiento9. Es frecuente obser-var incremento de colesterol totaly de la fracción colesterol LDL,al cual se suma una modesta ele-vación de colesterol HDL.

Piel y faneras

La piel, además de edematizada,empalidece y se percibe seca,gruesa, áspera y fría (figs. 2 y 3).La sequedad está relacionada conla hipofunción de las glándulas sebáceas y sudoríparas de la piel; y el color amarillento de las pal-mas de las manos y plantas de lospies se explica por el depósito decarotenos. Paralelamente, el ca-bello se hace mate, basto y que-bradizo y se cae, tanto del cuerocabelludo como de la barba, axilay la región genital. Estas manifes-taciones suelen ser menos inten-sas en el hipotiroidismo central(fig. 4).

Sistema nervioso

La hormona tiroidea es esencialpara el desarrollo del cerebro y

TABLA 1Síntomas de hipotiroidismo

Síntomas % decasos

Debilidad 99

Piel seca 97

Piel áspera 97

Aletargamiento 91

Palabra lenta 91

Edema de párpados 90

Sensación de frío 89

Disminución del sudor 89

Piel fría 83

Lengua gruesa 82

Edema de cara 79

Cabello áspero 76

Palidez de piel 67

Deterioro de memoria 66

Estreñimiento 61

Ganancia de peso 59

Pérdida de cabello 57

Palidez de labios 57

Disnea 55

Edema periférico 55

Voz ruda o afonía 52

Anorexia 45

Nerviosismo 35

Menorragia 32

Palpitaciones 31

Sordera 30

Precordialgia 25

Tomada de Means H. The Thyroidand its diseases. 2nd ed.Philadelphia: JB Lippincott, 1948;p. 233.

Minutos

2 5 20 30

Insu

lina

(µU/

ml)

180

160

140

120

100

80

60

40

20

02 5 20 30 2 5 20 30 2 5 20 30

Fig. 1. Respuesta de insulina al estímulo intravenoso de tolbutamida en 4 pacientes con mixedema. La gráfi-ca muestra la potenciación de la liberación de insulina después del tratamiento con tiroxina.



ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (II)

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ello explica el retardo mental y las anormalidades neurológi-cas experimentadas por los pacientes con hipotiroidismocongénito no tratados. Pero también el cerebro adulto exigede la actividad tiroidea, cuyo déficit explica el bajo voltaje delelectroencefalograma (EEG), el tiempo de conducción mo-tora central prolongado y otras anomalías. Esta dependenciajustifica igualmente la aparición de parestesias en casi dostercios de los enfermos y de polineuropatía en un tercio delos mismos. El psiquismo del hipotiroideo profundo se hallaapagado y su memoria reducida; la elaboración de los con-ceptos se hace lenta y su expresión verbal laboriosa. La ex-presión que lo sintetiza es aletargamiento. Pero en casos me-nos intensos –y en personas predispuestas– pueden aflorartristeza, desánimo y otras manifestaciones depresivas, querevierten con el tratamiento.

Aparato locomotor

Mialgias, flojedad, rigidez, calambres e incrementada fatiga-bilidad, constituyen los síntomas más frecuentes, que res-ponden a intensas alteraciones bioquímicas de las fibras mus-culares10. Los síntomas de génesis muscular se asocian conartralgias y rigidez articular. Paralelamente, el hipotiroidis-mo grave implica disminución de la formación y reabsorciónósea, aunque esto tiene escasa traducción en la densidad mi-neral ósea (DMO).

Sistema cardiovascular

El hipotiroidismo induce un incremento de hasta el 50%-60% de la resistencia vascular periférica y disminución delrendimiento cardíaco de hasta un 30%-50%11. Pero esto tie-ne una escasa repercusión sobre la presión arterial, que per-manece inalterada durante bastante tiempo, pues la discretareducción de la sistólica y el incremento de la diastólica sonde origen multifactorial. Clásicos síntomas son la disnea y ladisminuida tolerancia al ejercicio, la bradicardia, los tonoscardíacos apagados y la citada hipertensión diastólica, detec-table sólo en un 20% de los pacientes. Ocasionalmente esposible observar agrandamiento del corazón, ya por efusiónpericárdica ya por cardiomiopatía, en ambos casos reversi-ble. El electrocardiograma (ECG) confirma la bradicardia ymuestra bajo voltaje, ocasionales defectos de conducción ycambios del espacio ST-T no específicos. Merece la pena re-cordar también que pueden aparecer manifestaciones angi-nosas en el 3% de los enfermos, en los cuales la disminuidaexigencia de oxígeno por el hipometabolismo puede propor-cionar cierta protección. Con todo, las alteraciones lipídicasy la hiperhomocistinemia parecen sugerir que la prevalenciade arterioesclerosis cardíaca ha de ser superior12 a la estima-da, sobre todo cuando está presente la hipertensión arterial.

Aparato respiratorio

Respiraciones cortas y apnea del sueño constituyen las dospatologías más frecuentes13. Sin embargo, en un tercio de los

Fig. 2. Edema facial ca-racterístico en un casode hipotiroidismo juvenil.

Fig. 3. Aspecto de la pielen una paciente con mi-xedema del adulto.

Fig. 4. Facies en una paciente con hipotiroidismo de origen central.



pacientes intensamente hipotiroideos se observa un trabajoventilatorio reducido, aunque la hipercapnia y la hipoxia sonrápidamente revertidas por la tiroxina.

Aparato urogenital

La creatinina se eleva en el 10%-20% de los hipotiroideos yla hiponatremia14 está presente en un tercio de los mismos, sibien esta última parece relacionada con el agua corporal to-tal y la ingestión de sodio. Paralelamente, el aclaramiento deagua libre está disminuido, pero con independencia de la hi-ponatremia.

Por parte del sistema reproductor, un rasgo caracterís-tico del hipotiroidismo infantil es el retraso de la madura-ción sexual. Y muy raramente pubertad precoz. En el adul-to, sin embargo, el estudio del semen no revela alteracionesy la reducción de la libido y de la potencia sexual no pare-cen específicas del déficit tiroideo. En la mujer hay altera-ciones de la pulsatilidad de las gonadotrofinas y es frecuen-te la anulación del pico ovulatorio15; es decir, frecuencia deciclos anovulatorios con o sin menorragia. Sólo ocasional-mente se detecta hiperprolactinemia y clínica de ameno-rrea-galactorrea.

Aparato digestivo

Una motilidad disminuida explica el tránsito intestinal lentoy el estreñimiento de los hipotiroideos, aunque su intensidadvaría ampliamente. Por lo demás, cuando circunstancialmen-te se evidencian síntomas de malabsorción hay que pensar enanemia perniciosa o en un esprúe celiaco, que son trastornosfrecuentemente asociados con el hipotiroidismo autoinmu-ne. Ocasionalmente pueden observarse discretas alteracionesenzimáticas que remiten con la tiroxina.

Sistema hematológico

La anemia ocurre en un 30% de los casos, es de intensidadmedia y por lo común normocítica. Pero en un 2%-15%puede ser microcítica y por deficiencia de hierro, bien se-cundaria a alteraciones de la absorción bien por hiperme-norrea. Ocasionalmente, la presencia de anemia macrocíti-ca debe hacer pensar en un déficit de vitamina B12 o deácido fólico, bien por el déficit hormonal, bien por el dañoparietal gástrico a veces asociado a una tiroiditis crónica au-toinmune.

Por otra parte, la hemostasia no suele alterarse de formasignificativa y su expresión clínica es mínima, si bien es posi-ble un alargamiento del tiempo de hemorragia, con adhesi-vidad plaquetaria reducida y caída de las tasas hemáticas delfactor VIII y del factor de von Willebrand, que ocasional-mente podría evidenciarse por equimosis fáciles o por algu-na evidencia de sangrado. Singularmente, la desmopresinaelimina rápidamente estas alteraciones y puede ser de utili-dad en caso de cirugía.

HIPOTIROIDISMO

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Sistema endocrinológico

El bocio, difuso o nodular, es una manifestación específica depatología tiroidea, pero muchas enfermedades del tiroidescursan sin bocio. Se trata de un signo palpable y muchas veces visible de patología tiroidea, que ha de promover sudiagnóstico y la evaluación de la situación hormonal acom-pañante, de normo, hiper o hipofunción tiroidea. Pero el hi-potiroidismo también modula otros tejidos endocrinos. Así,el déficit tiroideo incrementa el tono somatostatinérgico,que resulta en una reducción de factor de crecimiento simi-lar a la insulina (IGF) I sérico que, en la infancia, puede cau-sar marcado retardo del crecimiento. El déficit reduce tam-bién la IGF-II y las proteínas transportadoras IGF-PB1 yIGF-PB3, cambios que revierten con el tratamiento. Unadiscreta hiperprolactinemia es frecuente en la hipotiroideajoven que, obviamente, puede inducir alteraciones mens-truales e incluso amenorrea-galactorrea. Por otra parte, lapresencia de una masa hipofisaria –algo poco frecuente– noimplica necesariamente un hipotiroidismo central, pues lahipersecreción de TSH puede venir acompañada de hiper-plasia e hipertrofia de las células tirotropas de la adenohipó-fisis.

En el hipotiroidismo se produce también una caída de laactividad osteoblástica y osteoclástica, con reducción de la formación de hueso y de la reabsorción ósea, con ciertatendencia a la hipocalcemia y discreta elevación de parathor-mona (PTH) y de la 1-25 di-hidroxivitamina D.

Además, el cortex adrenal reduce la producción de cortisol, pero las tasas de cortisol sérico y de cortisol libreurinario permanecen dentro del rango normal. Con todo,la hipocortisolemia puede aconsejar cambios en el tra-tamiento, como veremos más adelante. Finalmente y por lo que respecta a la médula adrenal, frente a lo que se podría pensar, en el hipotiroidismo prevalece una potenciación noradrenérgica, que se traduce por la ten-dencia a la hipertensión que hemos comentado anterior-mente.

Diagnóstico

El diagnóstico del hipotiroidismo del adulto al que, prefe-rentemente, vamos a aludir, nace de una adecuada valora-ción de la sintomatología, si bien no es raro que la enfer-medad permanezca sin descubrir más tiempo del debido,bien por presentar síntomas y signos poco específicos, bienporque no se repara en ella. Sin embargo, la mayor fre-cuencia de los despistajes tiroideos en la Medicina moder-na, está llevando a la detección precoz de muchos hipoti-roidismos incipientes que, de no ser así, se mantendríanocultos. Una buena anamnesis y una adecuada exploracióndel tiroides pueden sugerir el diagnóstico de un trastornofuncional que, básicamente, sólo exige la confirmación ana-lítica de una tasa baja de tiroxina libre con o sin elevaciónde TSH. Se habrá de iniciar entonces el diagnóstico etioló-gico del trastorno y aún más el encuadramiento nosológicodel mismo.



Diagnóstico sindrómico

En la tabla 2 se contempla un listado de causas del hipoti-roidismo que puede facilitar el encuadre del trastorno. Dosgrandes grupos son fácilmente identificables, toda vez queel hipotiroidismo primario no tratado se asocia con eleva-ción de TSH, mientras que el central cursa con tasas sub-normales de TSH y es frecuente, además, que el pacientearrastre manifestaciones de daño hipotalámico o hipofisa-rio. La edad del enfermo, su historial previo, la presenciade bocio o de cirugía del tiroides y el contexto ambiental–sobre todo en casos de deficiencia de yodo– pueden orien-tar la investigación. En el momento actual es la extraordi-naria sensibilidad de la determinación de la TSH –junto ala T4 libre– lo que constituye la piedra angular del diag-nóstico sindrómico de hipotiroidismo, pero no así del diag-nóstico etiológico, de la indagación de la enfermedad res-ponsable del mismo.

En efecto, una vez que el médico dispone de las tasas sé-ricas de TSH y de T4 libre, puede acceder al siguiente diag-nostico diferencial:

TSH normalEn principio habremos de pensar que el sujeto es eutiroideo,pero podría padecer un hipotiroidismo central y convendráexcluir daño hipofisario o central responsable, toda vez queel déficit aislado de TSH es muy infrecuente.


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TSH elevada y T4 libre bajaEstamos ante el patrón bioquímico clásico del hipotiroidis-mo primario.

TSH elevada y T4 libre normalIndicaría un hipotiroidismo subclínico.

TSH elevada y T4 libre tambiénUna combinación rara, que exige su confirmación mediantenuevos análisis. De ser reafirmados, se trataría de descartarun síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas o un raroadenoma hipofisario productor de TSH.

TSH y T4 libre disminuidasEn tal caso nos hallamos ante el patrón clásico del hipotiroi-dismo central. Sin embargo, puesto que es frecuente que laTSH se mantenga largo tiempo suprimida en o tras un hi-pertiroidismo activo, la presencia de una T4 libre baja puedeser coincidente con la sobredosificación de algún medica-mento antitiroideo, administrado como tratamiento del hi-pertiroidismo.

TSH baja y T4 libre normal o elevadaIndica hipertiroidismo, ya sin tratar, ya en pleno tratamien-to, ya representando a un antiguo hipertiroideo con TSHsuprimida, ya hipotiroideo tras el tratamiento previo, y ac-tualmente sobredosificado por tiroxina.

Diagnóstico nosológico

La enfermedad responsable del hipotiroidismo puede sospe-charse de la historia del paciente, de su edad y estado, de laexploración física –particularmente de la palpación del tiroi-des– y del contexto ambiental. Pero los datos hormonales,antes aludidos, pueden facilitar la búsqueda. Si se sospechaun hipotiroidismo central habrán de indagarse los signos o sín-tomas del hipopituitarismo; y será necesario excluir una masahipofisaria. La tabla 2 remite a las causas del hipotiroidismode origen central (tumores como el craneofaringioma, ade-nomas hipofisarios, traumatismo con daño a nivel de sillaturca, infecciones supurativas de la base del cráneo –ya re-sueltas–, infiltraciones de la hipófisis por enfermedades deltipo de la hemocromatosis o de la histiocitosis, cirugía tran-sesfenoidal o transcraneal previa, necrosis postparto, etc.–cada una de las cuales exigirá, obviamente, las exploracionesoportunas y posiblemente una investigación adecuada por elespecialista.

Más frecuente es el hipotiroidismo primario, confirmablepor una TSH elevada o muy elevada. Las etiologías res-ponsables del daño tiroideo primario se agrupan en trescategorías: a) por pérdida de tejido tiroideo funcionante, b)por defectos en la biosíntesis de las hormonas tiroideas y c) por causa periférica, secundaria a una grave enfermedad notiroidea. Consideraremos de forma general los rasgos diag-nósticos de las entidades más importantes.

TABLA 2Causas del hipotiroidismo

Hipotiroidismo central (hipotálamo-hipofisario)

Pérdida de tejido funcionante

Tumores (adenoma hipofisario, craniofaringioma, meningioma, disgerminoma, glioma, metástasis)

Traumatismo ( cirugía, irradiación, daño craneal)

Vascular (necrosis isquémica, hemorragia, interrupción del tallo, aneurisma de carótida interna)

Infecciones (abscesos, tuberculosis, sífilis, toxoplasmosis)

Infiltraciones (sarcoidosis, histiocitosis, hemocromatosis)

Hipofisitis linfocítica crónica

Congénita (hipoplasia hipofisaria, displasia septo-óptica, encefalocele basal)

Defectos funcionales de la biosíntesis y liberación de TSH

Mutaciones del gen del receptor de TSH, de la cadena beta-TSH, o Pit-1

Medicamentos: dopamina, glucocorticoides, supresión de l-tiroxina

Hipotiroidismo primario

Pérdida de tejido tiroideo funcionante

Tiroiditis crónica autoinmune

Hipotiroidismo autoinmune reversible (tiroiditis silente, tiroiditis post-parto y tiroiditis por citocinas)

Cirugía e irradiación externa o por 131I

Enfermedades infiltrativas e infecciosas, tiroiditis subaguda

Disgenesia tiroidea

Defectos funcionales en la biosíntesis y liberación de hormona tiroidea

Defectos congénitos en la biosíntesis de hormona tiroidea

Deficiencia y exceso de yodo

Medicamentos: antitiroideos, litio, sustancias químicas

Hipotiroidismo periférico (extratiroideo)

Resistencia a la hormona tiroidea

Adaptada de Wiersinga WM1. TSH: hormona estimuladora del tiroides.



Hipotiroidismo por pérdida de tejido tiroideofuncionante

Tiroiditis crónica autoinmuneLa pérdida de tejido tiroideo funcionante –de parénquima ti-roideo– se da por excelencia en la tiroiditis crónica autoinmu-ne (TCA) y en sus distintas variantes. Wiersinga1 distingue laforma bociosa (el hipotiroidismo de Hashimoto), caracteri-zada por una infiltración masiva de linfocitos con formaciónde centros germinales, cambios oxifílicos en los tirocitos–que pasan a ser designados como células de Hurthle o deAzkanazy– y fibrosis; y la forma atrófica (mixedema atrófico)donde la fibrosis es el rasgo dominante y la palpación es ne-gativa. Desde el punto de vista funcional gran parte de losafectados son eutiroideos y sólo un pequeño porcentaje con-duce la fase inicial desarrollando hipertiroidismo, condicióna la que se denomina hashitoxicosis. Así, cuando predominanlos fenómenos autoinmunes de carácter citotóxico –con pre-ferente destrucción de tirocitos– se denomina enfermedad deHashimoto; pero si predomina la síntesis de TSI (inmuno-globulina estimulante del receptor de TSH) resulta en hi-pertiroidismo y entonces sino le denomina enfermedad deGraves. En realidad, ambos trastornos se solapan y puedeninterpretarse como los polos de un amplio espectro de va-riantes de la autoinmunidad tiroidea. A efectos prácticos, a lapresencia de tasas altas de anticuerpos antitiroideos (antimi-crosomales y antiperoxidasa) en asociación con hipotiroidis-mo primario, con o sin bocio, es a lo que llamamos TCA,bien bajo la forma clásica de mujer joven con bocio difuso,anticuerpos positivos e hipotiroidismo (“enfermedad deHashimoto”), bien bajo la forma fibrosa con autoinmunidadtiroidea y marcado hipotiroidismo denominada “mixedemadel adulto”.

El propósito de este trabajo no es tanto revisar la etiopa-togenia de las tiroiditis autoinmunes, sino recordar al lectorlos rasgos básicos de sus diversas formas clínicas con el fin decontribuir a un diagnóstico preciso. En este sentido se hande recordar las tres variantes de TCA, de menor frecuenciapero con identidad propia, que se suman al cuadro clásico.Las tres poseen el rasgo común de ser reversibles de modoespontáneo, singularidad que parece relacionada con la desa-parición de los anticuerpos bloqueadores del receptor deTSH, con la coexistencia de bocio y con una captación in-tensa de yodo por el tiroides, sin que haya sido posible otracosa que especular sobre su identidad por otra parte rara eincluso excepcional pues este comportamiento apenas alcan-za al 5% de todas las TCA, mientras el 95% restante desa-rrolla hipotiroidismo permanente. Una es la tiroiditis silente yotra la tiroiditis postparto. En ambas, la histología muestra unaintensa infiltración por linfocitos, pero sin centros germina-les y sin fibrosis. El cuadro parece representar un ataque autoinmune intenso y agudo, que se expresa mediante un pa-trón de hipertiroidismo transitorio, seguido por un hipoti-roidismo también transitorio en la etapa de recuperación,con una duración de 2-8 semanas en cada caso. Luego, comoes sabido, la mayor parte de estos pacientes revierten al euti-roidismo y permanecen asintomáticos. La tiroiditis postpartosuele aparecer en el primer año después del parto y con unamayor frecuencia entre las pacientes con diabetes tipo 1.

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Pero de forma distinta a la anterior, las mujeres con tiroidi-tis postparto tienen una alto riesgo de recurrencia tras elalumbramiento (40%) y de hipotiroidismo permanente (so-bre 20%-30% a los 5 años), un comportamiento que parececorrelacionar con las mayores tasas de anticuerpos y con laausencia de fase tirotóxica.

Finalmente, se ha de recordar que, tras el uso terapéuti-co de interleucina 2 y de interferón alfa, se ha detectado unaocasional elevación de anticuerpos antitiroideos asociada adisfunción tiroidea, con una expresión clínica similar a la deuna tiroiditis silente, esto es, una tercera variante de TCA, ycon resolución espontánea del proceso tras la supresión deestos tratamientos.

Ablación tiroideaUn segundo ámbito de pérdida de tejido tiroideo funcionan-te es tras la cirugía, sobre todo después de la tiroidectomíatotal, donde los pacientes desarrollan un hipotiroidismo in-tenso en un mes más o menos. Aquí el proceso diagnósticoqueda establecido desde el primer momento y es de destacar,a este respecto, la alta tasa de hipotiroidismo tras tiroidecto-mía subtotal por hipertiroidismo de Graves (40% a los 10años) y por bocio nodular tóxico (sobre 15%), e igualmentetras la administración de radioyodo por hipertiroidismo. En elhipertiroidismo autoinmune por enfermedad de Graves, latasa acumulativa de hipotiroidismo tras 131I alcanza al 70%de los pacientes al cabo de 10 años, aunque el mayor núme-ro de hipotiroidismos se instaura en los primeros años. Sinembargo, en el bocio nodular tóxico esta tasa es mucho me-nor, del orden de 6%-13%; aunque en el bocio nodular notóxico (para reducir su tamaño) el efecto acumulativo alcan-za al 58% a los 8 años. Este alto coste clínico del radioyodo–al menos, siempre que una patología autoinmune está invo-lucrada– debe ser dado a conocer a los que optan por estostratamientos, sin duda beneficiosos pero no exentos de ries-go. Por otra parte, dentro de este grupo también se han deincluir los hipotiroidismos secundarios a radiación externa, a ra-dioterapia del cuello como tratamiento de los linfomas porejemplo donde la secuela del hipotiroidismo llega a ser dehasta un 50%. Sin embargo, cuando la radioterapia externaes utilizada en otros tipos de cáncer de cabeza y cuello, elriesgo de hipotiroidismo postradiación alcanza solo al 15%de los pacientes y a los tres años; aunque ciertamente en un40% de los mismos hace su aparición, más o menos tarde, unhipotiroidismo subclínico.

Por fin, cabe recordar que, tras una irradiación corporaltotal por trasplante de médula –por leucemia u otra causa–uno de cada cuatro enfermos trasplantados desarrolla hipoti-roidismo subclínico, aunque en la mitad de los casos el tras-torno es transitorio.

Otras causasExiste finalmente un puzzle de etiologías raras del hipotiroi-dismo, donde el déficit hormonal forma parte de un amplioconjunto de deficiencias orgánicas, y cuyo fundamento no esotro que un fenómeno de infiltración por el agente respon-sable del daño. Este es el caso de la hemocromatosis, de lacistinosis y de la amiloidosis generalizada, entre otras rarasetiologías.



Tiroiditis subaguda de De Quervain. Mucho menos raraes la secuela de un hipotiroidismo leve tras una tiroiditis su-baguda de De Quervain, enfermedad de posible origen víri-co, grave pero autolimitada y de fácil abordaje si se diagnos-tica precozmente, por lo común orientada a la curación. Elclínico debe saber distinguirla de otras formas de tiroiditistambién de apariencia subaguda, pero menos importantes,como la tiroiditis silente. El antecedente de faringitis agudao de un proceso vírico, el dolor local y el proceso febril, laausencia de captación en la gammagrafia tiroidea y, sobretodo, la gran elevación de la velocidad de sedimentación, sonextraordinariamente orientadores y signos cuasi patognomó-nicos de la enfermedad, aunque se puede llevar a cabo unapunción del tiroides para citología con aguja fina y bajo con-trol ecográfico, que podría contribuir al diagnóstico.

Tiroiditis supurativa. Sólo una tiroiditis supurativa podríaen algún momento confundir al médico, hasta que los signosde la supuración se hicieran patentes. El clínico debe saberque la enfermedad cursa frecuentemente con hipertiroidis-mo –al menos en las primeras semanas– disfunción que esconsecuencia del proceso inflamatorio, que impulsa al medioexterno las hormonas sintetizadas por la glándula. Tras unperíodo de pocas semanas es previsible la aparición de un hi-potiroidismo transitorio en un buen número de los afecta-dos, pero su consolidación como permanente es sumamenterara. Por otra parte, aunque la disfunción hormonal tiroideapodría ser abordada con algún antitiroideo de síntesis, si lle-gara el caso, se trata de un planteamiento que no parece ne-cesario y que de hecho no suele ser aplicado.

Tiroiditis esclerosante de Riedel. Una tiroiditis rara, casiexcepcional, es la denominada tiroiditis esclerosante o strumade Riedel, cuadro de etiología desconocida, caracterizada poruna intensa y progresiva fibrosis tiroidea, que reemplaza alparénquima y se acaba por extender a los tejidos vecinos,músculos vasos y nervios, y aun a otros órganos, de la queexisten algunas evidencias que sugieren un origen autoinmu-ne. El cuadro cursa frecuentemente con eutiroidismo, peroen los casos de fibrosis densa y difusa puede incoarse un hi-potiroidismo. Su diagnóstico no parece fácil y aconseja la in-tervención de un especialista pues, además de coexistir conanticuerpos antitiroideos en un cierto número de pacientes,la clínica puede sugerir un tiroiditis silente o incluso, por surápida extensión, un carcinoma o un linfoma del tiroides. Seha postulado el uso de glucocorticoides y la supresión con ti-roxina, si bien lo único que permanece claro es el tratamien-to sustitutivo con hormona tiroidea si el hipotiroidismo que-da implantado. La indicación quirúrgica de este raro bociopuede plantearse, ciertamente, pero es contemplada en otrocapítulo de esta Unidad Temática.

Hipotiroidismo congénito. El hipotiroidismo congénito cons-tituye finalmente un capítulo significado en la etiología delhipotiroidismo, también atribuible a pérdida de masa tiroi-dea funcionante; y los enfermos adultos en tratamiento poresta patología pueden ser enviados al internista o especialistade Atención Primaria. Junto a la resistencia a las hormonastiroideas, constituyen parcelas más vinculadas al mundo de la


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Pediatría, destacando la aplasia o hipoplasia tiroidea entre lasformas primarias, y algunas alteraciones centrales como lahipoplasia hipofisaria y la displasia septo-óptica entre otras.

Hipotiroidismo por deficiencia de yodo

Constituye, por fin, la segunda gran etiología de los hipoti-roidismos, pero por su singularidad es contemplada en otrotrabajo de esta Unidad Temática. Sí conviene hacer alusiónaquí a algunas formas de hipotiroidismo (en su mayoría tran-sitorias) que tienen lugar precisamente por lo contrario, estoes, inducidas por una ingesta desproporcionada de yodo. Enla actualidad, un cuadro de relativa presencia en las consultasde Endocrinología es el hipotiroidismo inducido por amiodaro-na, antiarrítmico de utilización en Cardiología. En síntesis,el mecanismo de estos hipotiroidismos secundarios a dietasricas en yodo o al uso habitual de determinados medicamen-tos –de antisépticos tópicos o medios de contraste radiográ-fico, etc.– responde a la incapacidad de determinadas glán-dulas para superar la inhibición de la organificación del yodoinducida por el consumo excesivo de yodo exógeno. Es de-cir, del efecto Wolff-Chaicoff que se produce cuando la in-gestión de este oligoelemento supera los 500-1.000 mcg dia-rios, cantidad que provoca una radical inhibición de suorganificación. En efecto, tras varias semanas con excesivaingesta de yodo el tiroides compensa el déficit de producciónde hormona tiroidea escapando del efecto inhibitorio. Sólodeterminadas glándulas –bien afectadas por un daño autoin-mune, bien secundario a la administración de 131I– se mues-tran incapaces de hacerlo, y acaban por aflorar las manifesta-ciones del hipotiroidismo16. En nuestro medio, loshipotiroidismos inducidos por amiodarona no son infre-cuentes, pero en áreas con alto consumo de yodo su propor-ción puede doblarse y aun triplicarse.

Por otro lado, la cuestión del hipotiroidismo inducidopor medicamentos nos lleva al recuerdo de las interferenciasde algunas medicaciones sobre la síntesis, transporte y meta-bolización de las hormonas tiroideas. Como muestra la tabla3, algunos fármacos pueden inducir hipotiroidismo –obvia-mente transitorio– por interferir sobre el metabolismo in-tratiroideo del iodo, como es el caso de los tiuracilos y losimidazoles, del litio, de determinadas citocinas y del yodocontenido en algunos productos de elaboración industrialcomo los flavonoides y el resorcinol. Especialmente próximoal internista ha de ser el control de los pacientes en trata-miento con litio durante largo tiempo, responsable, según al-gunos, de hipotiroidismo subclínico en el casi 20% de loscasos y de otro tanto de verdaderos hipotiroidismos, algunosasociados con bocio.

Hipotiroidismo periférico

El tercer bloque etiológico es el denominado hipotiroidismoperiférico, un raro cuadro que se engloba dentro del deno-minado síndrome de resistencia a las hormonas tiroideas, en sumayoría de carácter hereditario, cuyo rasgo básico es la ele-vación conjunta de T4 libre y T3 libre y de TSH, en pacientes



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en su mayoría asintomáticos y eutiroideos. Por el contrario,un pequeño número de enfermos puede exhibir manifesta-ciones de hipertiroidismo y otras diversas alteraciones, espe-cialmente en niños. La ausencia de supresión de TSH se ex-plica por una alteración de los receptores de la hormonatiroidea, con grados diversos de refractariedad a la acción dela hormona, que desencadena una hiperestimulación del ejehipotálamo-hipófisis-tiroides. La complejidad de su aborda-je y la necesidad de investigaciones especiales aconsejan laremisión de los pacientes sospechosos a un servicio de En-docrinología.

Hipotirodisimo subclínico

El hipotiroidismo subclínico es una entidad de reciente ad-quisición, llena de interés por su frecuencia y por constituirel quicio de una calidad de vida mejor, la transición paraunos dañosa y para otros desapercibida entre la normofun-ción y la deficiencia hormonal tiroidea. Se le define comouna concentración sérica de TSH alta (≤ 20 mU/l) en pre-sencia de tasas normales de T4 libre y de T3, condición queaflora más frecuentemente en la mujer y en la población se-nil. El término “subclínico” alude a la ausencia de los sínto-mas clásicos del hipotiroidismo. Pero tras una observaciónmás detenida es frecuente que el paciente informe al médicode cierto grado de cansancio que no sabe interpretar, de ga-nancia de peso e incluso de tendencia depresiva y de discre-to daño cognitivo, bien como pérdida de memoria, dificulta-des de concentración o escaso rendimiento en el trabajo.Algunos autores han descrito una prolongación del tiempode relajación del tendón de Aquiles, alargamiento del inter-valo sistólico y contractilidad levemente alterada del miocar-

dio, a lo cual podría sumarse un incremento del colesteroltotal y de la fracción colesterol LDL; y también la positivi-dad con títulos bajos de los anticuerpos antitiroideos, quepueden faltar en muchos casos. El médico de Atención Pri-maria es seguramente el primer receptor de estos enfermos yquizá el más indicado promotor del despistaje del hipotiroi-dismo subclínico, especialmente en mujeres y gente mayor,teniendo en cuenta que se ha calculado que un 10% de la po-blación mayor de 60 años padecería este trastorno. Un du-doso bocio, el discreto engrosamiento de un lóbulo tiroideo,una ocasional y rara oftalmopatía, el antecedente de irradia-ción con 131I o de tiroidectomía parcial hasta entonces virgende tratamiento, una joven con irregularidades menstruales ydificultades para conseguir el embarazo son, en fin, rasgosclínicos que pueden sugerir una forma subclínica de hipoti-roidismo. Por otra parte, se discute si el hipotiroidismo sub-clínico debe ser tratado. También qué tasa de elevación deTSH puede desempeñar un papel determinante para esta de-cisión; evidentemente una carga para el enfermo, puesto queimplica el tratamiento de por vida. En el medio hospitalariouna respuesta claramente elevada de TSH tras el estímulocon TRH inclina al tratamiento, y sobre todo la presencia desíntomas que desaparecen tras el uso de dosis bajas de tiroxi-na. La razón principal para incoar el tratamiento es el riesgode hipotiroidismo abierto, franco, pues la ausencia de sínto-mas no es soporte razonable para el tratamiento. Y tambiénel riesgo de iniciar un proceso aterógeno cardiovascular. Unreciente panel de consenso ha sugerido el tratamiento conlevotiroxina siempre que la TSH sea mayor de 10 mU/l yaconseja el tratamiento de los hipotiroidismos secundarios aenfermedad de Graves, bocio nodular y otros, especialmen-te en enfermos vasculares y gente mayor. En mi experiencia,la presencia de síntomas que pueden serle atribuidos y unafranca positividad de los anticuerpos antitiroideos justificatambién –y de modo independiente– el ensayo terapéuticocon 50 mcg de tiroxina y su mantenimiento si ésta se revelaeficaz.

Tratamiento

La mayoría de los hipotiroideos precisan tratamiento depor vida, pero un escaso número experimenta un hipotiroi-dismo reversible, intuible desde su diagnóstico, en cuyo casola administración de tiroxina se prevé para solo 3-4 meses. Eltratamiento se lleva a cabo con levotiroxina sódica por víaoral, que el mercado farmacéutico español sirve en dosifica-ciones de 25,50,75, 100, 125 y 150 mcg o por vía intraveno-sa en los excepcionales casos de coma mixedematoso (tabla4). Tras su ingestión, esta sal sódica experimenta una absor-ción del 80% de la dosis, siendo mejor absorbida en ayunas.Como se sabe, la acción tiroidea en los tejidos es desarrolla-da por la T3, hormona sintetizada en su mayor parte en lostejidos tras la desiodinación de la T4. Pues bien, se calculaque sólo el 25% de la dosis de tiroxina exógena se transformaen T3, tasa que viene a representar el 80% de la T3 circulan-te en un hipotiroideo. Como la vida media de la tiroxina esde una semana en sujetos con dosis diaria, la omisión de unadosis por descuido es poco relevante.

TABLA 3Situaciones que requieren un ajuste de la dosis de tiroxina en el hipotiroidismo

Requerimientos de dosis incrementados

Absorción intestinal de T4 disminuida

Malabsorción (por ejemplo, enfermedad celíaca), síndrome de intestino corto

Suplementos dietéticos de fibra

Medicamentos: agentes que secuestran ácidos biliares (por ejemplo, colestipol, colestiramina, sucralfato, hidróxido de aluminio y sulfato ferroso

Necesidades de T4 incrementadas

Ganancia de peso

Embarazo

Aclaramiento de T4 incrementado

Fenobarbital, fenitoina, carbamacepina y rifampicina

Mecanismo desconocido

Amiodarona, sertralina, cloroquina

Incumplimiento

Requerimientos de dosis disminuidos

Necesidades de T4 disminuidas

Pérdida de peso

Andrógenos

Aclaramiento de T4 disminuido

Edad senil

Adaptada de Wiersinga WM1.



Tras la instauración del tratamiento la desaparición delas manifestaciones clínicas del hipotiroidismo es paulatina,aunque en los casos floridos la normalización puede llevarsemanas –e incluso meses–, pero la corrección de los trastor-nos suele ser completa. La dosis a administrar puede orien-tarse considerando la edad, el peso del paciente y las tasas dehormona tiroidea. Así, en el hipotiroidismo leve y en gentejoven sin cardiopatía, la dosis inicial puede ser de 50 a 100mcg diarios; en tanto que, en los casos francos, estas mismasdosis han de contemplar la edad del enfermo y, sobre todo,la presencia o no de cardiopatía isquémica.

En los pacientes ancianos y con cardiopatía, el trata-miento se ha de iniciar con dosis de 25 mcg o, eventual-mente, de 50 mcg diarios, para comprobar la tolerancia delfármaco (pues estos miocardios están acostumbrados a so-portar tasas metabólicas y consumos de oxigeno bajos), e irelevando la dosis siempre de forma paulatina, permitiendo almúsculo cardiaco una adaptación gradual. En mi experien-cia, una pauta prudente puede consistir en mantener la dosisinicial unas 2-3 semanas, confirmar sin prisas la buena tole-rancia de la hormona, e iniciar luego, con la monitorizaciónde T4 libre y TSH, un paulatino incremento de la dosis, sinprisas, hasta alcanzar, si es posible, la dosis de reemplazo, queviene a ser de hasta 1,6 mcg/kg de peso/día17. No importapues el tiempo que se tarde y no es un desacierto esperar 1-2 meses hasta conseguir una buena compensación. Es sabido,por otra parte, que un 2% de los pacientes portadores de car-diopatía isquémica bien ajustados con levotiroxina experi-mentan alguna vez un ángor, aunque, en contraposición, un38% de los mismos experimenta mejoría o queda sin sínto-mas anginosos tras la hormona.

En general, el reemplazo de la función tiroidea en unadulto con peso normal está sobre los 125 mcg diarios de ti-roxina sódica, en coherencia con la producción de los 100mcg. diarios de tiroxina por los sujetos sanos. Sin embargo,la experiencia demuestra que cada enfermo es un caso y quela dosis debe ser individualizada. El ajuste de la dosis final hade hacerse, por otra parte, contemplando la tasa inicial deTSH (que pondera el grado de hipotiroidismo), el peso delpaciente y la tolerancia del fármaco, pero no es predecible.La desaparición de los síntomas, el bienestar del paciente, lanormalización del ritmo cardíaco y de las tasas de T4 y TSH,son buenos marcadores de normofunción tiroidea. En algu-nos casos –y sobre todo en gente joven y con buena toleran-cia a la hormona– la experiencia demuestra que se sientenmejor con dosis más altas de levotiroxina, incluso con TSH


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suprimida, siempre que T3 esté dentro del rango normal ylos valores de TSH no desciendan por debajo de 0,2 µU/l. Atenor de esto, es importante saber que las dosis de levotiro-xina que suprimen la TSH por abajo de 0,1 µU/l corren elriesgo de desencadenar fibrilación auricular, constituyendoun riesgo grave que no debe correrse en pacientes mayoresde 65 años o con antecedentes de enfermedad cardíaca is-quémica.

También es bueno saber que el embarazo incrementadiscretamente las necesidades de tiroxina, hecho que pareceestar en relación con el aumento de masa magra y el incre-mento sérico de la globulina ligadora de T4 durante la gesta-ción. Wiersinga1 mantiene que, en hipotiroideas bien ajusta-das antes del embarazo, la TSH se eleva a partir de las cuatrosemanas de gestación, siendo necesario incrementar en 50 µgla dosis habitual de tiroxina para normalizar la TSH, y acon-sejable los controles trimestrales durante la gestación. Y esinteresante recordar tambien que la administración de tiro-xina a un hipotiroideo con insuficiencia suprarrenal o largotiempo sin tratar (y por tanto con moderado déficit de corti-sol) aconseja añadir hidrocortisona en dosis de 10-20 mg dia-rios y mantener esta dosis durante 2-3 semanas, o hacer pre-ceder el tratamiento con hidrocortisona una semana antes deinstaurar la tiroxina. En el caso de los medicamentos que in-terfieren sobre las necesidades de T4, el mecanismo de talesinflujos está escasamente estudiado, aunque cada vez se vasabiendo más sobre ello. Así, en tratamientos prolongadoscon tuberculostáticos o antiepilépticos, se ha confirmado laestimulación de algunas oxigenasas que potencian su oxida-ción hepática, con incremento del aclaramiento de T4. En elcaso de la amiodarona, se sabe que este fármaco interfiere latransformación periférica de T4 en T3. La pérdida de peso,por el contrario, puede reducir las necesidades de levotiroxi-na, e igualmente las edades avanzadas por reducción de lamasa magra. En pacientes hipotiroideos tratados con andró-genos por cáncer de mama, la caída del binding de T4 séricareduce paralelamente las necesidades de tiroxina en un 25%a 50%, lo que ha de tenerse en cuenta para evitar un despla-zamiento hacia el hipertiroidismo.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis

✔ Ensayo clínico controlado

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TABLA 4Preparaciones de tiroxina disponibles en el mercado farmacéutico

Nombrecomercial Preparado hormonal Dosificaciones Laboratorio

Levothroid® Levotiroxina sódica (DCI) 50 comp. de 50 y 100 mcg Aventis Pharma

Levothroid® Levotiroxina sódica (DCI) Vial de 500 mcg Aventis Pharmainyectable

Dexnon® Levotiroxina sódica 100 comp. de 100 mcg GSK

Eutirox ® Levotiroxina sódica (DCI) 84 comp. de 25, 50, 75 Merck100, 125, 150 y 175 mcg

Fuente: Catálogo de Especialidades farmacéuticas 2003.



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