ALTERACIONES CROMOSOMICAS

ESTRUCTURALES

Mg. MARÍA CRUZ BRICEÑOAREA DE GENETICA Y BIOLOGIA CELULAR

DPTO. DE MORFOLOGIA HUMANA

FAC DE MEDICINA UNT

EL DESTINO DE UN MILLON CIGOTOS HUMANOS IMPLANTADOS

La estabilidad del número y morfología de los cromosomas

es fundamental para el desenvolvimiento armonioso de un

organismo resultando un individuo física y

psicológicamente normal

Como los cromosomas contienen genes, cualquier cambio

en su estructura o número pueden alterar la expresión

génica, produciendo un individuo fenotípicamente inviable

/anormal.

15%

0.5%

ALTERACIONES CROMOSOMICAS

ESTRUCTURALES

• Cambio cromosómico que resulta de la

ruptura y/o fusión de segmentos

cromosómicos que alteran la el número

y/o orden de los genes

TEORIAS• T. De la ruptura y Unión (Sax et al 1940,Lea y Catcheside, 1942)

– Corte completo---extremos abiertos a partir de los

cuales se generan las Acs: son roturas primarias

– 90% se restituyen

– 10% Uniones ilegitimas o perdidas

• T. del intercambio (Ravell 1955)

– Lesiones inestables que decaen, hacen contacto y

generan intercambio

– Son roturas secundarias generadas por fallo en el

intercambio y no por unión directa rotura primarias

preexistentes

• Teoría Molecular (Chadwich1978y Leenhouts 1998, Resnick 1976)

– Toma en cuenta la complejidad de los

cromosomas, la arquitectura nuclear, y los

mecanismos moleculares en el

mantenimiento y reparación

– Propone que una ruptura en la doble cadena

puede generar una segunda ruptura de la

doble cadena en una región no dañada como

resultados del proceso de reparación por

recombinación

Agente inductor

• Agentes mutagénicos: Físicos, Químicos

Biológicos

• Agentes:

– S- dependientes: Ej. UV

• Aberraciones de tipo cromatídica y requieren del

paso por la fase S para procesar la lesión y

convertirla en una aberración visible

– S- independientes: R. inonizantes, Bleomicina, etc

• Aberraciones de tipo cromosómicas: si la célula ha

sido expuesta antes de la fase S

• Aberraciones de tipo cromatídicas: al tratar a las

células una vez que el DNA ha replicado

ORIGEN DE LAS ALTERACIONES CROMOSOMICAS

ESTRUCTURALESEl primer suceso en el reordenamiento

cromosómico es una rotura del DNA

Las roturas son potencialmente letales, a menos

que sean reparadas

Si los extremos rotos se vuelven a unir por el

mismo sitio, se restaura la ordenación original.

Si se unen extremos producidos en dos sitios

distintos, se produce una reordemaniento

cromosómico distinta a la original

Las reordenaciones recuperables son aquellas que

incluyen: telómero , centrómero

- Cromosomas acéntricosNo se heredan

- Cromosoma dicéntrico-puentes cromatimico

- Cromosomas sin telomero—no replican bien

Posible productos estables de 2 rupturas un cromosoma.

MECANISMOS GENERALES

UN CROMOSOMA

AFECTADO

DOS CROMOSOMAS

AFECTADOS

UNA

ROTURA

Deleción terminal

(cicatrización por adición de

telómero)

-

DOS

ROTURAS

Deleción intersticial; inversión Translocación recíproca

Cromosoma anular Translocación robertsoniana

Duplicación o deleción por

intercambio desigual de

cromátidas hermanas

Duplicación y deleción por

recombinación desigual

TRE

ROTURAS

Varios reordenamientos, por

ejemplo inversiones con

deleción, inserción

intracromosómica

Inserción intracromosómica

(directa o invertida

ORIGEN DE LOS REARREGLOS CROMOSÓMICOS

ORIGEN DE LOS REARREGLOS CROMOSOMICOS

ALTERACIONES CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES

• TIPOS :

ALTERACIONES EN EL NÚMEROS DE GENES

Deleciones desequilibradas

Duplicaciones ”

Cromosoma en anillo

ALTERACIONES QUE CAMBIAN LA LOCALIZACIÓN

DE LOS GENES

Inversiones equilibrada

Translocaciones ”

Isocromosomas

Nomenclatura

DELECION (del)

• DELECION TERMINAL

Perdida de un segmentos del brazo

corto de cromosoma 5

Ejm. Síndrome de “Cri du chat”

Nomenclatura:

46, XX, 5p-

46, XX, del(5)(p14-p15)

46, XX, del(5)(pter - p14::p15- qter)

Su efecto depende de la cantidad y

calidad del material perdido

•DELECION INTERSTICIAL

Microdelecion o del. Submicroscopicas: Se observa con ayuda de la alta

resolución citogenética de la prometafase

Ej: S. Angelman

S. Prader Willi

Fragmento

acéntrico

Resulta cuando se producen dos rupturas, originando:

Fragmento acéntrico inestable

Deleción cromosómica

Deleciones encontradas en diferentes tipos de tumores

sólidos

El número de Banda indica los puntos de quiebre. (After Jorge Yunis.)

DUPLICACION (dup)

MECANISMOS:

Por error en la duplicación del ADN

Como producto de reorganización

cromosómica de tipo estructural(ver más adelante inversiones y translocaciones)

Proceso entrecruzamiento erróneo

Origen de duplicación

Generación de duplicaciones por apareamiento asimétrico en el

crossing-over en una duplicación homocigota

Ejm.

46,XY, 2p+

46,XY, dup(2p)(p23 p14)

46,XY, dup(2p)(pter p23::p14 qter)

Configuraciones meioticas que pueden adoptar los segmentos duplicados

Consecuencias• Las duplicaciones no suelen ser deletéreas

• Son fuente de nuevo material genético

• Son base para nuevos cambios evolutivos:

Familias génicas con un origen evolutivo común

Ejm. Genes de Hemoglobina Diferentes locus

A y G son duplicaciones del gen globínico d

Ejm. Genes de Hemoglobina Diferentes locus

A y G son duplicaciones del gen globínico d

Hemoglobinas: Lepore y Kenya que

surgen por deleción que resulta de un

crossing-over desigual en las regiones

génicas γ, β y δ

CROMOSOMA EN ANILLO (r)

Ejm. 46, XY, r(2)(p21q31)

46, XY, r(2)(p21- q31)

Cromosoma en anillo

(inestable)

Segmentos perdidos

SÍNDROME DEL ANILLO EN UNA PACIENTE CON

MOSAICO DEL CROMOSOMA 4 EN ANILLO

Hipoplasia malar

Cariotipo: 46, XX r(4)p16;q35 / 46,XX.

ISOCROMOSOMA (i)

46, X, i(xq)

45,X, i(X)(qter cen qter)

TRANSLOCACIONES

Ejm.

46,XX, t (9;22)

46, X, dic (Y)(q12)

46, X, dic (Y) (pter q12::q12 qter)

Se nombra:

- Con una t

- Paréntesis con el número de los 2

cromosomas

- Paréntesis indicando los puntos de ruptura

Origen:

CLASES:

• ROBERTSONIANA O FUSION

CENTRICA

• RECIPROCA

• NO RECIPROCA

TRANSLOCACIONES

TRANSLOCACION RECIPROCA: Cromosomas: 21 y X

El alelo DMD+ se torna no funcional debido a translocación, y la inactivación

del cromosoma X se hace también no funcional

TRANSLOCACION RECIPROCA

DMD=Distrofia muscular de Duchenne

TRANSLOCACION RECIPROCALinfoma de Burkitt's.

Cromosoma 8: oncogen c-myc

Cromosoma 14 :gen de Ig H

Ejm. 46,XY, rcp(8;14)

46,XY, t(8;14)(q21;q31)

46,XY, t(8;14)(8pter 8q21::14q31 14qter; 14pter 14q31::8q21 8qter)

El linfoma de Burkitt (BL) también

está relacionado con la

inmunosupresión en sujetos con

SIDA

TRANSLOCACION RECIPROCA

Translocación Heterocigota intercambio reciproco de 5p y 11q

46,XX, t (5;11) (5p15; 11q23).

Linfoma folicular: Translocación cromosómica

14: gen de proteína cadena pesada de Ig

18: que codifica proteína Bcl2, un regulador negativo de apoptosis

Producto: proteína Bcl2- anticuerpo.

Bloquea cualquier señal de autodestrucción para la apoptosis

TRANSLOCACION RECIPROCA

22: gen c-abl codifica proteína Tirosina Kinasa citoplasmática

9: gen bcr1, codifica una tirosina quinasa

Producto hibrido: Bcr1-Abl que carece de control por represión que si lo

presenta c-abl-

(Adapted from J. D. Watson, M. Gilman, J. Witkowski, and M. Zoller, Recombinant DNA, 2d ed. Copyright © 1992 by

James D. Watson, Michael Gilman, Jan Witkowski, and Mark Zoller.)

TRANSLOCACION RECIPROCALeucemia Mieloide crónica: cromosoma Philadelphia: t 9;22

Patrones de segregación

en translocación reciproca

heterocigota

TRANSLOCACION RECIPROCA

SEGREGACION

MEIOTICA

Resultados de meiosis en portadores de translocación

reciproca balanceada

TRANSLOCACION ROBERTSONIANA

45, XX, t (14q;21q)

Origen:

TRANSLOCACION ROBERTSONIANASEGREGACION MEIOTICA

46, XX, rob(14;21)

46, XX, t(14;21)(p11;q11)

46, XX, t(14;21)(14qter 14p11::21q11 21qter)

Implica dos rupturas y uniones, previo giro de 180°

Mayormente se presentan en forma heterocigota

TIPOS DE INVERSIONES

46, XY, inv (2) (p13p24)

46,XY, inv (2) (pter p24::p13 p24::p13 qter)

INVERSION (inv)

Inv. ParacéntricaComportamiento meiotico es

característico

• Forma bucles

• Reducen la frecuencia de

recombinación dentro y fuera

del bucle

• Cromosomas recombinantes

inestables

• Dicentricos, acentricos

• Reduce la fertilidad por la

formación de gametos

desequibrados o deficientes

en sus cromosomas

Segregación meiótica

Cromosoma dicéntrico:

• Contiene dos centrómeros

• 45, xx, dic(13;13)(q14;q32)

• 45,dic(13,13)(13pter-13q14::13q32-13qter)

Inversion pericentricasegregación meiotica

Sobrevivencia de descendientes

depende de :

•Tamaño

•Cromosoma involucrado

SIMBOLO Y

ABREBIATURAS

MAS COMUNES

USADOS EN LA

NOMENCLATURA

CITOGENETICA

SIMBOLO DESCRIPCION SIMBOLO DESCRIPCION

ace Fragmento acéntrico p Brazo corto

Cen Centromero pat Origen paterno

chi Quimera q Brazo largo

( : ) Ruptura r Cromosoma en anillo ( ring)

( :: ) Ruptura y unión rcp Translocación recíproca

cs Cromosoma( rec Cromosoma recombinante

ct Cromátida rob Translocación robertsoniana

del Deleción S Satélite

der Cromosoma derivado sce Intercambio de ct hermanas

dic Cromosoma dicéntrico T Translocación

dup Duplicación tan Translocación en tándem

end Endoreplicación ter Terminal o de los extremos

f Fragmento ter rea Rearreglo terminal

fra Sitio frágil p ter Extremo del brazo corto

g Gap q ter Extremo del brazo largo

h Constricción secundaria tri Tricéntrico

I Isocromosoma tr Triradial

ins Inserción var Región cromosómica variable

inv Inversión ( ? ) Identificación no precisada o dudosa

Inv (p-q+)

o (p+q-)

Inversión pericentrica ( - ) Cromosoma perdido o disminución del tamaño

de un segmento

Mar Marcador cromosómico de origen

desconocido

( + ) Cromosoma adicional o aumento del tamaño de

un cromosoma

mat Origen materno ( / ) Separa las líneas celulares en un mosaicismo

mos Mosaico o mixoploidia

Tomado de ISCN 1985 ( An

Internacional

Syxstem for HumanCytogenetic

nomenclatura

Aplicaciones

• Son indicadores de la exposición a

agentes mutagénicos

• Juegan un papel importante en el cáncer

Activación de los protooncogenes

Inactivación genes supresores de tumoresEj Síndrome de inestabilidad cromosómica.

Ataxia telegiectasia

Anemia de Fanconi Presentan>frecuencia

S. de Bloom alteraciones cromosómicas

• Son indicadores en el diagnostico, tratamiento

y pronostico de las personas

Estudio de los mecanismo de las AC

• Existe una relación entre la frecuencia de

alteraciones cromosómicas y el riesgo de

desarrollar cáncer

• Algunos estudios indican que constituyen

un paso intermedio en el camino hacia el

cáncer de forma independiente a la

exposición de los agentes cancerígenos