GENTICA DEL CNCER1. ResumenA lo largo de la vida, las clulas pueden ir acumulando mutaciones como consecuencia de la exposicin aagentes qumicos, radiaciones, virus, etc. Si bien la mayora de esas alteraciones genticas, no tienenrepercusiones futuras, a veces estas mutaciones producen alteraciones en la maquinaria gentica queconducen a la clula y a sus descendientes a una proliferacin descontrolada.El cncer es, por tanto, la consecuencia de una proliferacin incontrolada de clulas con anomalas en sumaterial gentico. Las clulas aberrantes que escapan a los mecanismos que tiene el organismo para evitarla enfermedad, no son eliminadas por apoptosis y perpetan las anomalas en su descendencia. Lacarcinognesis es un proceso complejo en el que se piensa que estn implicados numerosos genes. Existendeterminados genes cuya expresin conduce en un momento dado, generalmente a travs de la sntesisenzimtica, a la supervivencia o muerte celular. Los genes cuya expresin promueven la supervivencia y laproliferacin celular se denominan oncogenes, y aquellos que la inhiben e inducen la apoptosis se lesdenominan genes supresores (figura). En la actualidad se conocen decenas de genes diferentes, que estnasociados a tipos tumorales especficos. Aunque los oncogenes son fundamentales en este proceso, slo sehan detectado en un 15-30% de los tumores humanos. Sin embargo, las alteraciones en los genessupresores son muy frecuentes. De hecho el 50% de los tumores muestran alteraciones de p53.El ciclo celular est regulado por factores externos que se unen a receptores celulares especficos, dandolugar a la "transduccin de la seal", mediante la cual se activan determinadas protenas nucleares. Lasmutaciones que modifiquen la expresin de una o ms de estas protenas, alterarn el ciclo celularfavoreciendo la carcinognesis. 2. Oncogenes2.1 Proto-oncogenes Y OncogenesLos proto-oncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y ladiferenciacin celular. Sus protenas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindiblespara su regulacin. En principio, el trmino proto-oncogn puede ser confuso, ya que implica de formaerrnea que estos genes existen con el nico fin de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su uncin es esencial para la regulacin del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionalesen los proto-oncogenes contribuyen a la malignizacin de la estirpe celular, convirtindolos en oncogenes.USMP - MHEMRIOLOGIA HUMANA Y GENETICA BASICASEMINARIO 2014-IRelacin de p53 con genes reguladores de apoptosis y proliferacin celular.

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Estos oncogenes originarn protenas con expresin/funcin alterada que favorecern el crecimiento y/o lainvasividad tumoral.La investigacin de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biologa molecularsobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubri la relacin entre el virus delpapiloma humano y cncer de crvix, VHB y cncer heptico, o VEB y linfoma de Burkitt y el carcinomanasofarngeo, entre otros.Los oncogenes slo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresin de unaprotena dada y esta ejerza su accin promotora. En cambio, en los genes supresores es necesario queestn mutados los dos alelos, de forma que el gen no se exprese de ninguna manera (si uno de los alelospermaneciera inalterado podra producir la protena supresora normal). Este es el motivo por lo que a losprimeros se les conoce como oncogenes dominantes y a los ltimos oncogenes recesivos.2.2 Mecanismos De Activacin OncognicaEl paso/activacin de protooncogn a oncogn se puede producir por diferentes mecanismos:- Translocacin: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un hbrido decromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteracin en la transcripcin del DNA.- Mutaciones puntuales: sustitucin de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemploG:C por A:T.- Amplificacin: las clulas eucariotas estn formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copiasde cada gen. En determinadas circunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces,aumentando su tasa de expresin, dando lugar a la amplificacin del gen. Es uno de los mecanismos mshabitualmente implicados en la carcinognesis.- Mutagnesis por insercin: producida por la insercin del ADN del virus en el genoma del husped.2.3 Tipos De Oncogenes- Retrovirales: En una infeccin retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la clula infectada, previaconversin de su ARN en cadena doble de DNA en el citoplasma. Se ha comprobado que la insercin delprovirus, adems, modifica la expresin de la regin del cromosoma donde se inserta. Si el locus es unproto-oncogn, la insercin puede condicionar cambios en la expresin del mismo, contribuyendo a lacarcinognesis. El virus del sarcoma de Rous es un ejemplo tpico. Este virus posee cuatro genes: gag(codifica antgenos especficos del grupo viral), pol (codifica una polimerasa inversa), env (codificaglucoprotenas de la envuelta viral) y src (tirosn-kinasa). Este ltimo es el causante de la transformacinoncognica y su mecanismo de accin es la activacin de una protenkinasa y la transmisin de seales enla clula. Entre los retrovirus que inducen cncer en humanos estn el HTLV-1 asociado al sndromeleucemia/linfoma de clulas T del adulto, y el HTLV-2 asociado a enfermedades proliferantes malignas declulas T.- Virus ADN: Se integran en el genoma del husped de forma permanente. Pueden expresar de estamanera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y tambin estimular la ciclina A y E. Algunosejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el Ag T del SV-40, y la protena E6 en el HPV. Se han constatadotres tipos de virus con importancia oncognica clnica: los herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en relacin con linfoma Burkitt y el carcinoma nasofarngeo, los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relacin con el hepatocarcinoma los papilomavirus (HPV) en relacin con el carcinoma de cervix , anorrectales, esfago y piel.- Oncogenes detectados por transferencia gnica: Destaca en este grupo la familia de genes Ras: H-ras,K-ras, N-ras. Es el ejemplo tpico de activacin oncognica por mutacin puntual. Estn implicados en latransduccin de seales desde la membrana al ncleo. Relacionados con el cncer de colon y pulmn. Eneste ltimo el K-ras es predictor del pronstico del tumor. Otros genes implicados son neu, met y trk quecodifican receptores de factores de crecimiento, y tambin hst y ks3 que son factores de crecimientofbroblstico.- Oncogenes detectados por anomalas cromosmicas: Pueden producirse por dos tipos de alteracionesen los cromosomas: Translocaciones: la primera en describirse fue la del cromosoma Philadelphia (9,22) (q34,q 11), que estpresente en el 95% de los pacientes con leucemia mieloide crnica. El protooncogn c-abl se trasloca desdeel cromosoma 9, banda q34, hasta el cromosoma 22, banda q11. En el 75% de los linfomas Burkitt se produce tambin una translocacin que contiene el oncogn c-myc allocus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas - t(8,14) (q24.13, q32.33). Otra posibilidad son las translocaciones de los genes de las cadenas ligeras lambda y kappa de los cromosomas 22 y 2,respectivamente, hacia el cromosoma 8. Como resultado, en todos los casos tenemos la disregulacin de c-myc y el aumento de proliferacin celular.

Delecciones: la prdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes tumores. Es el caso de losretinoblastomas en los que se produce deleccin de la banda 14q del cromosoma 13, y del tumor de Wilms(banda 13p, cromosoma 11).- Factores de crecimiento Existe evidencia del comportamiento de determinados factores de crecimiento yreceptores celulares, en circunstancias apropiadas, como oncogenes. Entre ellos estn: Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (FDGF) acta como el oncogn v-sis. Receptor de un factor de crecimiento epidrmico (EGFR) como v-erbB. Receptor para M-CSF y CSF-1 como v-fms. Receptores de crecimiento de la familia de las tirosinquinasas como los oncogenes Neu, met, trk.Al estimularse tanto los receptores como los factores de crecimiento, se incrementan las seales dereplicacin celular.

2.4 Niveles De Actuacin De Los OncogenesLos oncogenes codifican protenas que van a actuar siguiendo el esquema de funcionamiento de los genesnormales de los que derivan, interviniendo en la regulacin de las rutas de sealizacin de la proliferacincelular. Esto es:- Como factores de crecimiento: En condiciones normales stos se unen a receptores en la membranacelular que a su vez interaccionan con quinasas citoplasmticas que transmiten y amplifican un estmulo alinterior de la clula. Un ejemplo es el protooncogn c-sis que codifica el factor de crecimiento derivado de lasplaquetas (PDGF-b) que es un potente agente mitognico del tejido conectivo. Cuando c-sis est mutado seconvierte en el oncogn v-sis, induciendo una proliferacin celular incontrolada.- Como receptores de factores de crecimiento: Son receptores de membrana. Los ms estudiados sonlos receptores con actividad tirosina quinasa, entre ellos la familia del receptor del factor de crecimientoepidrmico (EGF). El gen que codifica el receptor del EGF es el c-erb B2. El receptor normal es una protenatransmembrana con un dominio intracelular que es una tirosina quinasa, que se activa cuando se une el EGFa la porcin exterior del receptor. Esta activacin desencadena una serie de reacciones que culminan en lamitosis. El gen mutado, v-erb B2, produce un receptor que permanece activado sin que exista EGF, por loque la clula es estimulada a crecer y dividirse constantemente de manera incontrolada.- Como transductores citoplasmticos de seales: La transmisin de la seal en el interior de la clulahasta el ncleo, se realiza mediante una serie de reacciones en cascada en las que interaccionan protenas,dando lugar a numerosas fosforilaciones (mediadas por quinasas), defosforilaciones e hidrlisis de GTP. Enesta cascada de reacciones van a intervenir, por tanto, distintas quinasas as como enzimas que generarnsegundos mensajeros (cAMP, cGMP, inositoles fosfatos...). Las quinasas dependientes de ciclinas o CDKsson protenas capaces de fosforilar otras protenas gracias a su actividad quinasa, favoreciendo latransmisin de la seal al ncleo. Numerosas ciclinas (D, E, B, A) se encuentran elevadas en distintas fasesdel ciclo y promueven tambin la progresin del ciclo celular. Niveles elevados de ciclinas y/osobreexpresin de CDKs se han podido demostrar en numerosos tumores humanos. Diversas protenascomo las derivadas de protooncogenes de la familia ras (K-ras, H-ras, N-ras) actan como GTPasasbloqueando el paso de GTP a GDP. Cuando aparecen mutadas estas protenas (v-K-ras por ejemplo) sefavorece el crecimiento celular de forma incontrolada al permitirse la hidrlisis de GTP. Numerosos tipostumorales humanos presentan el gen ras alterado. Otras protenas que amplifican la seal hacia el ncleoson src y abl, cuyo oncogn activado estimula la proliferacin celular incontrolada.- Como factores de transcripcin: Estos actan sobre un segundo grupo de genes involucrados en laproliferacin celular, entre los que se encuentran los oncogenes nucleares c-myc, c-fos y c-jun. Algunosfactores de transcripcin son SRF, SIS y NF-kB, que estn inactivos en las clulas quiescentes y tras laactivacin mitgena se activan unindose a c-fos, c-jun y c-myc. La protena c-myc funciona como un factorde transcripcin que cuando est mutada (v-myc) se expresa sin control induciendo una proliferacinpersistente.

3. Genes SupresoresYa hemos comentado que en la regulacin de la proliferacin celular intervienen genes que estimulan elproceso, denominados protooncogenes, y genes que controlan el ciclo celular evitando el crecimientoexcesivo, a los que denominamos genes supresores.Los genes supresores inhiben el crecimiento celular en condiciones normales. Cuando se produce unamutacin en estos genes, sus protenas no se expresan o dan lugar a protenas no funcionantes, favoreciendo la aparicin del proceso de carcinognesis, al no existir un control de la proliferacin celular.

Para que estos genes supresores adquieran su capacidad oncognica, necesitan sufrir mutacionesindependientes en ambos alelos, de manera que pierdan completamente su capacidad funcional. Comoconsecuencia, el crecimiento celular queda sin regulacin, producindose una proliferacin descontroladaque puede conducir a la formacin de tumores. Es decir, la alteracin se manifiesta con carcter recesivo.Tambin puede ser heredada esta alteracin en la lnea germinal, lo que explicara el carcter hereditario dedeterminados tumores, cuya frecuencia es elevada en una misma familia. En este caso, uno de los alelos yase hereda alterado, por lo que slo se necesita una mutacin en el otro alelo, para que se manifieste laenfermedad.Los mecanismos por los cuales se puede alterar la expresin de los genes supresores son similares a losdescritos para los oncogenes.Son numerosos los genes oncosupresores estudiados, entre los ms conocidos tenemos p53,retinoblastoma (RB), DCC, MCC, APC, NF1, NF2 y WT-1.

3.1 Gen Del RetinoblastomaFue el primer gen en el que se descubri su relacin con el cncer. Este gen se encuentra en el cromosoma13 banda q14. Codifica una protena nuclear, pRB, cuya funcin es la de bloquear el ciclo celular ante unalesin del DNA. pRB se une al factor de transcripcin E2F, impidiendo la progresin del ciclo celular. Laactividad de pRB es dependiente de fosforilacin/defosforilacin, de manera que quinasas y ciclinas queactiven su fosforilacin van a inhibir su funcin, mientras que los que inducen su defosforilacin van afavorecer su accin de bloqueo del ciclo celular. Entre los activadores de la fosforilacin de pRB estn loscomplejos ciclina D-CDK4/6 y ciclina E-CDK2.Si se produce una mutacin en el gen RB (por mutacin puntual, por deleccin, por sustitucin) sefavorecer la proliferacin incontrolada de la clula. No slo la mutacin provoca este efecto, sino que enpresencia de infeccin viral por HPV, ste produce una protena, E7, que se une a la protena del gen RBbloqueando su unin a E2F, impidiendo tambin la detencin del ciclo celular en casos de alteracin delDNA. De esta manera, la clula continuar proliferando de manera incontrolada con un DNA alterado.La alteracin de la funcin de pRB la podemos encontrar en pacientes con retinoblastoma, osteosarcoma,tumores de vejiga, prstata, mama, microctico de pulmn, crvix y algunas leucemias. El porcentaje esdiferente segn la localizacin tumoral, lo que nos indica que en algunos tumores en los que est presentecasi en el 100% de los casos (retinoblastomas y microcticos) su papel es primordial, mientras que en otrosen los que slo aparece en un 30% (mama, vejiga) la alteracin de la funcin de pRB es slo parte delcomplejo proceso de carcinognesis.

3.2 Gen P53Se trata de un gen supresor que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 banda 13, y codifica unaprotena nuclear de 53 Kd. La funcin del P53 en estado normal es la de regulacin del ciclo celular ante undao del DNA, por lo que se le ha denominado "guardin del genoma". Cuando el DNA se daa, el P53 seacumula en el ncleo, y es capaz de detener el ciclo celular en G1 (check point) antes que se duplique elDNA e iniciar su reparacin. P53 va a inducir la sntesis de protenas inhibidoras de los complejos ciclina-CDKs, bloqueando el ciclo celular. Si se repara la lesin el ciclo contina, pero si no se repara se induce laapoptosis de la clula mediante la expresin de genes como bax. La alteracin de la protena P53 produceinestabilidad genmica, siendo las clulas incapaces de evitar la proliferacin o activar la apoptosis, cuandoest comprometida la integridad del ADN, de manera que son capaces de acumular las mutaciones paracompletar la carcinognesis (figura).Las mutaciones del P53 se encuentran en aproximadamente la mitad de los tumores humanos malignos.Son fundamentalmente mutaciones por sustitucin, en las que se cambia un aminocido. El P53 aparecemutado en el 70% de los carcinomas colorrectales, el 50% de los carcinomas de pulmn y el 40% de loscarcinomas de mama. Es signo de mal pronstico y se suele relacionar con diseminacin y metstasis.La prdida de funcin de P53 tambin puede ser por delecciones como en los sarcomas, o por inactivacinde la protena como en el carcinoma de cervix. En este ltimo, los virus HPV 16 y 18 producen la protenaE6, que promueve la proteolisis de la protena P53 con prdida de la funcin de la misma.Mutaciones de la lnea germinal en P53 pueden dar lugar a consecuencias espectaculares como el sndromede Li-Fraumeni, en el que los individuos de una familia pueden padecer diversos sarcomas, tumorescerebrales, leucemias y carcinomas suprarrenocorticales, entre otros tumores. Tiene una herenciaautosmica dominante. En este sndrome un alelo est inactivado en la lnea germinal, por lo que slorequiere una mutacin somtica en el alelo restante para que aparezca un tumor.

Si existe un gen susceptible en el futuro de ser tratado con terapia gnica, se es el P53. Al no encontrarse el gen o estar mutado simplemente se tendra que introducir ese fragmento en las clulas del organismo,para que pueda realizar su funcin como regulador negativo de la proliferacin. Adems sirve como"dosmetro molecular" al observarse su mutacin tras la actuacin persistente de carcingenos.3.3 Genes De Susceptibilidad De Desarrollar Cncer De Mama Y OvarioEntre un 5-10% de estos tumores se originan por mutaciones hereditarias en dos genes:- BRCA-1: se localiza en el cromosoma 17q. Se conocen hasta 63 mutaciones germinales que conllevan unriesgo elevado de padecer cncer de mama y tambin de ovario, sobre todo en relacin con edad precoz(45%) y con historia familiar (90% de los casos). No se detectan en cnceres de mama espordicos. En losvarones aumenta ligeramente la incidencia de cncer de prstata.- BRCA-2: localizado en el cromosoma 13q. Presenta mutaciones en el 40% de los cnceres de mama deaparicin precoz. Su presencia, por tanto, confiere un riesgo elevado de padecer cncer de mama, aunquetiene menos relacin con el cncer de ovario que la alteracin de BRCA-1.La inhibicin de la expresin de dichos genes en lneas celulares sugiere su papel como genes supresoresde tumores.3.4 Gen Del Tumor De WilmsEste tumor peditrico afecta a 1/10.000 nios. Existen dos tipos:- WT-1: se asocia a aniridia, retraso mental y anomalas genitourinarias. El gen responsable se encuentra enel cromosoma 11p13 y presenta mutaciones en sus dos alelos.- WT-2: presenta anomalas en el cromosoma 11p15 y da lugar al llamado sndrome de Becwith-Weidemann, que no tienen ninguno de los sntomas previos.Ambos genes se lesionan por delecciones.3.5 Poliposis Colnica AdenomatosaEs una enfermedad que ocurre en 1/10.000 personas. El gen responsable es el APC, que se encuentrasituado en el cromosoma 5q21. Presenta mutaciones, como delecciones, sustituciones de aminocidos yprdidas de heterozigotidad (LOH). Este gen se expresa en distintos tejidos, pero slo produce tumores decolon. Se utiliza como marcador de riesgo para cncer de colon familiar.3.6 Gen Mcc (mutated In Colon Cancer)Es un gen que se encuentra tambin en el cromosoma 5q21. Se han observado mutaciones en este gen enel cncer de colon espordico.3.7 Gen Dcc (deleted In Colon Cancer)Este gen se encuentra en la banda 18q21. La protena que codifica el DCC tiene propiedades de adhesincelular, por lo que al estar alterado se aumenta su capacidad de adhesin y/o invasin. En un 70% de loscarcinomas colorrectales aparecen prdidas allicas en la banda 18q21, asocindose en estos casos a una mayor tasa de metstasis y menor esperanza de vida. En estos casos se emplea una quimioterapia msagresiva

Al tratarse de una deleccin del gen estos pacientes seran candidatos a terapia gnicaincorporando la regin de DNA que falta.3.8 Oncogenes Asociados A NeurofibromatosisEn algunos casos el descubrimiento de genes relacionados con algn cncer ha servido para conocer elcontrol normal del crecimiento celular. Un buen ejemplo es la neurofibromatosis tipo 1 o Enfermedad de VonRecklinghausen.Se pudo descubrir as un gen en el cromosoma 17 q, que cuando mutaba produca un fenotipo clnico demanchas caf con leche, neurofibromas, ndulos de Lisch en el iris (hamartomas) y predisposicin para losneurofibrosarcomas, feocromocitoma y gliomas. La transmisin es autosmica dominante. El genresponsable se denomin NF-1 y su protena, la neurofibromina, es un regulador negativo del proto-oncognras. La neurofibromina es una protena activadora de la GTPasa que normalmente acta convirtiendo rasdesde su forma activa (unida a GTP) a su forma inactiva (unida a GDP). Cuando est alterada su funcin, seproduce un crecimiento celular descontrolado, ya que ras queda en posicin de encendido (activa). Lamutacin que se ha observado en NF1, es una mutacin dominante acompaada de la prdida del alelo quequeda, similar a la observada en RB y algunos casos de P53. Si se produce la mutacin en ambos alelos delgen la clula comienza su crecimiento descontrolado.En la neurofibromatosis tipo 2 o bilateral del acstico, el gen responsable es el NF-2. Este gen se localiza enel cromosoma 22, y parece estar relacionado con la unin de protenas de membrana, siendo su funcinoncosupresora. En el 50% de los casos su alteracin se produce debido a la aparicin de nuevasmutaciones. Esta enfermedad tiene una transmisin autosmica dominante, con un 95% de probabilidad dedesarrollar schwannomas bilaterales acsticos.Hormonas Y CncerLa primera evidencia cientfica que relacionaba cncer con hormonas fue obtenida por el cirujano escocsGeorge Betason en 1898, cuando demostr que algunos cnceres inoperables detenan su progresin trasla ovariectoma quirrgica (Beatson, 1898). Pero es preciso constatar que el trmino hormona no seraintroducido hasta 1921 por Bayliss y Starling para la Secretina, y que el trmino estrgeno sera introducidoen 1935, por lo que Beaston se refiri nicamente a la dependencia ovrica del cncer de mama.Ahora sabemos que los cnceres relacionados con hormonas "clsicas", las segregadas por rganosespecializados y que alcanzan sus clulas diana a travs de la sangre, constituyen una lista creciente:estrgenos en mama y endometrio; andrgenos en prstata; gonadotropinas en ovario y testculo;tiroestimulante en tiroides.Pero el concepto de hormona tambin ha evolucionado. Para la Endocrine Society, hormona es todocompuesto producido por clulas del organismo capaz de modificar la actividad de otras clulas distantes.Esta definicin incluye a los factores de crecimiento y las molculas implicadas en la respuesta celular a lasmismas, cuyos mecanismos de accin no difieren de algunas hormonas clsicas. Si se utiliza estainterpretacin amplia del concepto de hormona, seguramente no habr ningn tipo de cncer que de algunaforma no est relacionado con las hormonas.Aqu nos referiremos nicamente a los cnceres dependientes de un grupo hormonal concreto, losestrgenos, y a su capacidad carcinognica sobre el epitelio mamario.Evidencias De Carcinognesis Por EstrgenosExisten varios tipos de evidencia de que los estrgenos son carcingenos:- Evidencia experimental: en 1938 LaCassagne demostr que era posible inducir carcinognesis mamaria enratn macho mediante estradiol. Desde entonces se ha acumulado una impresionante cantidad de datosconfirmatorios.- Evidencia epidemiolgica: las mujeres tratadas por con un estrgeno potente, el dietilestilbestrol,desarrollaron cncer de endometrio con mucha mayor frecuencia que las no tratadas. La concentracinelevada de estrgenos en sangre de participantes en una cohorte bien conocida de enfermeras tuvieroncncer de mama al cabo de los aos con una frecuencia significativamente ms alta que las deconcentracin normal de estradiol- Evidencia clnica: la supresin de la produccin de estrgenos -mediante ovariectoma quirrgica,supresin de la secrecin con anlogos de LH-RH o con inhibidores de aromatasa- o el bloqueo de suaccin intracelular -mediante antiestrgenos- son tratamientos efectivos en la detencin de la evolucin delcncer de mama dependiente de estrgenos.- Los estrgenos como carcingenos La capacidad carcinognica de los estrgenos est relacionada con su potencial para la induccin deproliferacin celular en varias estirpes celulares. Esta capacidad es espectacular en el epitelio endometrial, donde inyeccin de mnimas cantidades de estradiol -que producen concentraciones de 10 M - sonsuficientes para poner en marcha la maquinaria molecular de divisin celular.

Pero es evidente que induccin de proliferacin no es equivalente a induccin de carcinognesis. De hecho, las clulas epitelialesmamarias -entre otras- se pasan toda la vida dividindose y entrando en apoptosis, sin que por ello seproduzcan necesariamente tumores.El epitelio mamario tambin responde a los estrgenos, que provocan la entrada de algunas clulas en elciclo de divisin celular. Esta diferencia de respuesta es seguramente debida a la desigual distribucin de losreceptores de estrgenos (RE) en ambos tejidos. Los RE son intermediarios necesarios en la accinestrognica, pero varan ampliamente entre tejidos, e incluso entre clulas epiteliales del mismo tejido. Laabundancia de RE asegura una mejor respuesta a los estrgenos en endometrio que en mama. Adems, losestrgenos seguramente encuentran ya sintetizados en el epitelio endometrial otros elementos importantespara el funcionamiento de la maquinaria de divisin celular.Desde los aos 70 sabemos que los cnceres de mama que son dependientes de estrgenos secaracterizan por tener una concentracin elevada de RE. Esta concentracin es significativamente mselevada que en el epitelio mamario normal. Esta certeza conlleva a otra: seguramente los cnceres demama dependientes de estrgenos se desarrollaron en clulas del epitelio mamario con mayorconcentracin de RE. Es posible que en condiciones de baja estrogenicidad -despus de la menopausia elnivel plasmtico de estrgenos es muy bajo- algunas clulas del epitelio mamario mejor dotadas de REadquieran ventaja proliferativa, o al menos de supervivencia en un medio pobre en estrgenos. Tambin esposible que las clulas que tengan mayor capacidad endgena de producir estradiol tengan ventajaproliferativa.En fin, uno puede imaginar que la coincidencia de varios factores que otorguen individualmente mnimasventajas sobre las clulas circundantes, pero que en conjunto les proporcione la ventaja suficiente paraproliferar ms rpidamente.Con todo, proliferar rpidamente impulsadas por el estradiol es lo que hacen las clulas endometrialesnormales. Pero el cncer de endometrio es una enfermedad bastante ms rara que el de mama. Esto noslleva a concluir que hace falta que ocurran otras cosas en las clulas mamarias en divisin rpida impulsadapor el estradiol para que se malignicen.Los cnceres de mama dependientes de estrgenos acumulan un conjunto bastante amplio de alteracionesgenticas y desregulaciones funcionales cuando consideramos a diferentes pacientes. No obstante, estasalteraciones y disfunciones no siguen un patrn comn; ms bien parece que se acumulan aleatoriamenteen el tumor de cada paciente.Por lo que hasta hoy sabemos, la malignizacin de las clulas mamarias tiene lugar como consecuencia dela proliferacin rpida impulsada por el estradiol. En tales condiciones, a las alteraciones genticas inducidaspor agentes externos presentes en todas las clulas del organismo, se acumulan otras alteracionesgenticas debidas a fallos en la duplicacin del ADN y en la correccin de dichos errores. Todas estasalteraciones inducidas y espontneas acaban por afectar a importantes genes reguladores. La consecuenteaparicin de disfunciones gnicas y desregulaciones de procesos celulares bsicos da lugar a la aparicinde clulas malignas que escapan al control de los genes supresores. Estos principios son actualmenteaceptados como los fundamentos de la carcinognesis mamaria dependiente de estrgenos.