03.015 Síndromes mielodisplásicos

Mecanismos etiopatogénicos

Hematopoyesis ineficaz

Uno de los principales mecanismos del fallo medular es el ex-ceso de apoptosis1,2, sobre todo en fases iniciales, lo que con-lleva un rápido recambio con aumento de la proliferaciónpero con aborto intramedular con medula ósea hiper/normo-celular que da lugar a pancitopenia progresiva. Además de lahematopoyesis ineficaz, se producen trastornos en la diferen-ciación celular que inducen a los rasgos displásicos; en todoeste proceso están implicados diversos mecanismos que, ensuma, favorecen el desarrollo de la progresión de la enferme-dad a la fase de leucemia, aunque hay datos que indican queexiste una biología y clínica independiente del desarrollo deleucemia mieloblástica aguda LMA3, en la que la clona tumo-ral escapa de la apoptosis en las fase finales. ¿Está el mecanis-mo de muerte celular programada restringido a cierto grupode células? Avances en la citometría de flujo sugieren altera-ciones en distintos grupos de células4,5. La hematopoyesis enel síndrome mielodisplásico (SMD) presenta un patrón contasas de crecimiento variable según las series, la más afectadaes la seria eritroide, la granulopoyética permanecería normalpero esto también depende del grado de evolución de la en-fermedad, es por tanto la interrelación entre los distintos me-canismos la que promueve la apoptosis, la influencia del mi-croambiente medular, angiogénesis, disfunción del sistemainmune, influencia de factores genéticos y epigenéticos lle-gando hasta el nivel molecular (metilación de ADN, acetila-ción de histonas, reexpresión de genes, etc.) y mutaciones delgen Ras, los que explican la etiopatogenia de la enfermedad.

Sistema inmune

Respecto a la influencia del sistema inmunológico6, se hanobjetivado alteraciones cuali y cuantitativas de las células7 B,T, linfocitos grandes granulares (LGG) y linfocitos naturalkiller (NK) que producirían tanto el desencadenamiento de

la muerte celular programada, como el desarrollo de algunasmanifestaciones clínicas, ya que existe un 10% de asociacióna enfermedades autoinmunes, así como anormalidades en laspruebas inmunológicas8,9: anticuerpos antinucleares (ANA),

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ACTUALIZACIÓN

Síndromesmielodisplásicos

M.T. Cobo Rodríguez, R. de Paz Arias, D. Hernández Maraver y F. Hernández Navarro

Servicio de Hematología. Hospital La Paz. Madrid.

PUNTOS CLAVE

Epidemiología. Los síndromes mielodisplásicos(SMD) son una enfermedad relativamente común,sobre todo en la edad geriátrica, la mayoría de lospacientes son mayores de 60 años, con una edadmedia de aparición a los 70 años, aunque puedeaparecer a cualquier edad, predominando enhombres.

Etiología. La etiología es desconocida. En relacióncon los SMD secundarios existen factoresgenéticos que predisponen a su desarrollo y porotra parte la quimioterapia y radioterapia, quesegún estudios actuales parece existir unaasociación dosis-duración dependiente.

Diagnóstico diferencial. Ante la presencia de anemia normocítica o macrocítica en personas de edad avanzada, hay que descartar en un primer momento déficit carenciales: déficit de vitamina B12, ácido fólico, hierro y/ootros procesos reactivos que puedan producirrasgos dishematopoyéticos (infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), fármacos, citopenias inmunológicas, anemia de enfermedades crónicas, neoplasias, etc.) y tener en cuenta siempre la patología de base asociada: alcoholismo, nefropatía,hepatopatía.

Evaluación clínica. Tras descartar procesosreactivos/carenciales, se realizará un estudiomorfológico e inmunofenotípico de sangre yaspirado de medula ósea, con biopsia si esposible, y complementando con citogenéticaconvencional (cariotipo) y FIHG (hibridación in situmediante fluorescencia).

Tratamiento. Actualmente el único tratamientocurativo es el trasplante de progenitoreshematopoyéticos. No existe un tratamientosatisfactorio para la globalidad de los pacientes yla opción terapéutica se basará en el pronósticoindividual aplicando el IPSS y teniendo en cuentala edad y el estado general.

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factor reumatoide (FR), anticuerpos anticitoplasma de neu-trófilo (ANCA), etc. y otros como hiper/hipogammaglobuli-nemia y prueba de Coombs positivo.

Microambiente medular

En cuanto al microambiente medular, destaca la liberaciónde determinadas citocinas como el factor de necrosis tumo-ral alfa (TNFα) cuyos niveles están aumentados en pacientescon SMD, y normales en medula ósea normal o en estadiosavanzados de la enfermedad; su función es inmunomodula-dora ya que potencia los efectos de interferón gamma IFN-γe induce Fas7. Parece desempeñar un importante papel en laapoptosis, el factor de crecimiento del endotelio vascular(VEGF)10 implicado en la angiogénesis y que favorece laprogresión.

Factores genéticos

Teniendo en cuenta los factores genéticos-epigenéticos, se co-nocen genes supresores de tumores que frenan el crecimientocelular responsable de la normal diferenciación de las células,y que pueden ser silenciados a través de la hipermetilación delADN y deacetilación de las histonas, por tanto las nuevas dia-nas terapéuticas intentarán inhibir este paso y reexpresar estosgenes reestableciendo el proceso de diferenciación normal. Elmás estudiado es la hipermetilación de p15 (aparece en el 68%de las LMA y en el 35% de SMD aumentando la frecuencia dela metilación con la progresión del SMD)11 y de p53 que daría lugar a mutaciones sin sentido. También se ha descritodisfunción en la cadena respiratoria de la mitocondria debidoa mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt), que estánimplicados en la acumulación tóxica de hierro en la matriz mi-tocondrial, dando lugar a deficiencias de la adenosina trifosfa-to (ATP)12, que junto con estas mutaciones influirían en el fe-notipo de la clona mielodisplásica, como los sideroblastos enanillo, además podrían contribuir a la inestabilidad genómicafacilitando los sucesos que inician la clona del SMD y adqui-rir cambios cromosómicos que llevan a escapar del controlapoptótico produciendo la transformación leucémica.

Anemia aplásica y hemoglobinuria paroxísticanocturna

Dos enfermedades presentan estrecha relación con el SMD, laanemia aplásica (AA) y la hemoglobinuria paroxística noctur-na (HPN)13. Es de especial relevancia las similitudes en la etio-patogenia de la AA con el SMD (variante hipocelular y en fa-ses precoces) que hace pensar en un origen común basándoseen mecanismos inmunológicos: la célula T (Th1) produceIFN y TNF, inducen la apoptosis en sus dianas medulares através de la activación del receptor Fas llevando a la destruc-ción del compartimiento hematopoyético.También apoya estahipótesis el que ambas tienen respuesta al tratamiento inmu-nosupresor (globulina antitimocítica [ATG] y ciclosporina)7.

Quimio y radioterapia

Respecto a los SMD secundarios a quimio y radioterapia, lascaracterísticas etiopatogénicas se deben fundamentalmente alas alteraciones cromosómicas (5 y 7), por tanto agente cau-sal y clínica, según los estudios realizados, estarían en rela-ción con la dosis acumulada y el tiempo de exposición14.

Clasificación

En el pasado estos procesos recibían diversas nomenclaturas:“preleucemia”, “anemias refractarias” o “leucemias pauci-blásticas”, aunque existen datos que indican que son biológi-ca y clínicamente independientes de LMA3. En 1982 el gru-po franco-americano-británico (FAB)15 realizó la primeraaproximación basándose en características morfológicas, con5 subtipos: anemia refractaria (AR), AR con sideroblastos enanillo (ARS), AR con exceso de blastos (AREB), AREB entransformación (AREBt) y leucemia mielomonocítica cróni-ca (LMMC).

La principal limitación de esta clasificación es la gran he-terogeneidad pronóstica dentro de un mismo subtipo. Porotra parte el conocimiento de que el cariotipo de las célulasde la médula ósea precede a la evolución de la enfermedad hahecho necesaria la aparición de clasificaciones pronósticas, lamás reconocida es el sistema pronóstico internacional(IPSS)16.

Más recientemente la Organización Mundial de la Salud(OMS)17,18 hace una nueva propuesta de reclasificación de losSMD; incluyendo aspectos no sólo morfológicos sino clíni-cos, biológicos, genéticos e inmunofenotípicos.

Las principales diferencias con la clasificación FAB son(tabla 1):

1. Exclusión de AREBt que pasa a considerarse LMAcon mielodisplasia multilineal.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

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TABLA 1Clasificación de síndromes mielodisplásicos. Diferencias entre franco-americano-británico (FAB) y Organización Mundial de la Salud (OMS)

FAB OMS

AR AR (unilineal)*

Síndrome 5q–**

CRDM

ARS ARS (unilineal)*

CRDM (con sideroblastos en anillo)

AREB AREB-I

AREB-II

AREBt LAM

LMMC SMD/SMP***

Inclasificable

Modificada de Hematology 2002;37.AR: anemia refractaria; ARS: AR con sideroblastos en anillo; CRDM: citopenia refractariacon displasia multilineal; AREB: AR con exceso de blastos; AREBt: AREB en transformación;LMA: leucemia mieloblástica aguda; LMMC: leucemia mielomonocítica crónica; SMD:síndrome mielodisplásico; SMP: síndrome mieloproliferativo.*Requiere ≥ 6 meses de anemia no debida a otras causas.**Mujer, edad media con AR y < 5% blastos en medula, micromegacariocitos ytrombocitosis.***SMD: leucocitos ≤ 13.000/mm3; SMP: leucocitos > 13.000/mm3.



2. Exclusión de la LMMC que pasa a un grupo mixtocon características mieloproliferativas y mielodisplásicas.

3. Exclusión de casos con anomalías citogenéticas carac-terísticas de LMAt(8;21), inversión(16) y t(15;17), alteracio-nes en 11q23 y que independientemente del número de blas-tos pasan a ser LMA.

4. Requisito de que tanto AR con ARS presenten única-mente diseritropoyesis.

5. Reconocimiento de SMD inclasificables, hipocelularesy con mielofibrosis.

6. Reconocimiento de la especificidad del síndrome 5q.7. Reconocimiento del subtipo: citopenia refractaria con

displasia multilineal (CRDM).8. Diferenciación de la AREB en dos categorías (AREB-1

y AREB-2).Pero ésta tampoco es aceptada de forma global, por pre-

sentar ciertas limitaciones19: persiste sin definirse criteriosmínimos esenciales para el diagnóstico, reproducibilidad en-tre distintos observadores y no incorpora cariotipo ni tieneen cuenta las citopenias, no siendo útil para el pronóstico.

Por tanto en el momento actual se acepta una combina-ción entre FAB y OMS para diagnóstico junto con el IPSSpara evaluar pronóstico y decidir la actitud terapéutica16,17

(tabla 2).

Manifestaciones clínicas. Criterios de sospecha e historia natural

La sintomatología en los SMD está determinada por elgrado de citopenias20. La mayor morbilidad se asocia a laanemia (60%-80%), seguido de neutropenia (50%-60%) y

disfunción de los neutrófilos, lo cual lleva al aumento delriesgo de infección. La trombopenia (40%-60%) y trombo-citopatía aparecen en las formas avanzadas con sangradoasociado. Ocasionalmente pueden aparecer fenómenos au-toinmunes7,8 como vasculitis, policondritis recidivante,artritis, anemia hemolítica o trombopenia. Otras veces pue-den observarse adenopatías, hepatomegalia o esplenomega-lia. Esta última junto con la infiltración cutánea y la hiper-trofia gingival son más frecuentes en LMMC. También seha descrito la asociación de SMD y neoplasias linfoides21

(sobre todo discrasias plasmocelulares). Se han descrito ca-sos de infección por virus de la inmunodeficiencia humana(VIH).

El SMD14,20 puede ocurrir en personas de cualquieredad pero predomina en adultos mayores de 50 años, edadmediana de 70 años en la mayoría de las series con ligeropredominio en hombres. En los últimos años parece que laincidencia es mayor por el aumento de la esperanza de vidaen los países desarrollados, mejores controles sanitarios ypor otra parte también se ha visto aumento de casos infan-tiles y en pacientes más jóvenes. Debemos sospechar laexistencia de SMD si existe: citopenia de grado variable enuna, dos o las tres series hematopoyéticas y macrocitosiscon cierto grado de anemia, constante presencia de signosmorfológicos dishemopoyéticos (más de 6 meses), celulari-dad medular normal/aumentada, patrón ferrocinético deeritropoyesis ineficaz con aborto intramedular o hemólisisprecoz. El 30%-50% de los pacientes con SMD primariopresentan anomalías cromosómicas, que suelen aumentarsegún progresa la enfermedad a formas leucémicas. Las va-riedades con exceso de blastos y LMMC cursan con culti-vos in vitro de células formadoras de colonias granulomo-

nocíticas (CFC-GM) anómalos,suele existir evidente resistencia atodas las medidas terapéuticas y lamuerte se produce más a menudopor las consecuencias de las cito-penias (infecciones y hemorra-gias) que por la evolución a LMA(una tercera parte de los casos). El5% de los SMD se asocian a sín-dromes mieloproliferativos, un7,5% a síndromes linfoprolife-rativos, y el 13% a carcinomasólido, planteándose esta asocia-ción con posible carácter parane-oplásico.

Por tanto la historia naturalde los SMD se caracteriza por latendencia progresiva a pancitope-nia, que conduce a la muerte porhemorragia e infección en la ma-yoría de los pacientes y evolucióna LMA. La fisiopatología de lahematopoyesis ineficaz no estáclaramente comprendida. La pa-radoja de medula ósea hiper/nor-mocelular acompañado de citope-nias periféricas parece tener su

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

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TABLA 2Criterios franco-americano-británicos (FAB) y de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para eldiagnóstico y clasificación de los síndromes mielodisplásicos (SMD)

Blastos Blastos Sideroblastos Displasias OtrosSP (%) MO (%) en anillo (%)

OMS

AR < 1 < 5 < 15 De serie eritroide aislada

ARS < 1 < 5 ≥ 15 De serie eritroide aislada

CRDM < 1 < 5 Indiferente* Al menos dos líneas hematopoyéticas**

AREB > 1 5-20 Indiferente Indiferente

Tipo I 5-10

Tipo II 11-20

Síndrome 5q– Indiferente 0-5 Indiferente Indiferente

SMD inclasificable Indiferente Indiferente Indiferente Indiferente

FAB

AR < 1 < 5 < 15 Dismielopoyesis

ARS < 1 < 5 ≥ 15 Dismielopoyesis

AREB < 5 5-20 Indiferente Dismielopoyesis

AREBt ≥5 21-30 indiferente Dismielopoyesis ± Bastones deAuer

LMMC < 5 0-20 Indiferente Dismielopoyesis Monocitos SP ≥1 (×109/l)

*Si ≥15% se denomina: citopenia refractaria con displasia multilineal (CRDM)con sideroblastos en anillo.**Se considera displasia en una línea si ≥10% de las células de esa línea presentan displasia.AR: anemia refractaria; ARS: AR con sideroblastos en anillo; CRDM: citopenia refractaria con displasia multilínea; AREB: AR conexceso de blastos; AREBt: AREB en transformación; LMMC: leucemia mielomonocítica crónica; SP: sangre periférica; MO: médulaósea.



origen en el exceso de apoptosis de los progenitores he-matopoyéticos, sobre todo en estadios muy precoces1,2

(factores proapoptóticos: TNFα–Fas) y posteriormentesegún progresa la enfermedad disminuye el grado de apop-tosis (expresión bcl-2, metilación p15, p53). Además el he-cho de existir displasia aislada no se correlaciona con el de-sarrollo posterior de LMA3. Por tanto, esto sugiere quecualquiera de las causas inmediatas que causan displasia y apoptosis da como resultado una hematopoyesis inefi-caz, una expansión clonal de progenitores displásicos queescapan de la apoptosis llevando a LMA, lo cual es par-ticularmente frecuente en SMD avanzados como AREB y AREBt.

Criterios diagnósticos y diagnósticodiferencial

El diagnóstico, que debe establecerse según los criteriosFAB-OMS junto con IPSS para establecer el pronóstico, esfundamentalmente morfológico22 por una parte, basándoseen variados rasgos displásicos en sangre y medula ósea juntocon una valoración cuanti-cualitativa de los mismos y un de-tallado conocimiento clínico, pero actualmente hay que te-ner en cuenta aspectos moleculares, inmunológicos, inmu-nofenotípicos (citometría de flujo) y citogenéticos23 comonos marcan las nuevas clasificaciones15-17.

Criterios morfológicos

Desde un punto de vista morfológico y según Woessner yFlorensa22, se debe prestar máxima atención a las dismorfiasque ofrezcan una mínima variación entre distintos observa-dores y que tienen un alto valor significativo como son: gra-nulocitos hiposegmentados, eritroblastos PAS (ácido peryó-dico de Schiff) positivos, micromegacariocitos, sideroblastosen anillo y los granulocitos en los que coexiste hiposegmen-tación y déficit de granulación, esto último de forma aisladadebe ser interpretado con cuidado ya que médulas grasas otinciones defectuosas podrían dar desgranulación. Tambiénsería de utilidad la biopsia para diferenciar formas: hipoplá-sicas y fibrosis, ALIP (abnormal localization of inmature pre-cursors) con presencia de agregados de células progenitorasmieloides en situación central en lugar de paratrabecular. Lacapacidad in vitro de formación de colonias de progenitoreshematopoyéticos está disminuida/ausente, a excepción de laLMMC.

Criterios citogenéticos

Respecto a los datos citogenéticos parece que, según las se-ries, se objetivan alteraciones cromosómicas en un 30%-50% de los SMD, las más frecuentes son las monosomías odeleciones en los cromosomas 5 y 7 y la trisomía 8; otras al-teraciones implican a 1q, 3q21-26, 11q, 12p y 17p. La pre-valencia de alteraciones es mayor en las variedades con exce-so de blastos, AREB y AREBt (61% y 70% respectivamente)


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según la serie del grupo cooperativo español de citogenéticahematológica (GCECGH)24.

Es importante el estudio del cariotipo en los SMD com-plementario a la citología para el establecimiento de nuevasentidades citológico-citogenéticas y por las implicacionesclínicas y terapéuticas que ello conlleva; por otra parte lastécnicas de biología molecular, arrays de expresión25, han de-terminado una baja expresión de genes como CDK1A, TTP,MAD, Catepsina H, U-PAR, EXIL, MCL-1 y la elevada ex-presión de FLT326, destacando la baja expresión de genes re-lacionados con la apoptosis. Se espera que con estos estudiosse establezcan terapias más específicas.

Criterios inmunofenotípicos

Finalmente dentro de la citometría de flujo, los estudios in-munofenotípicos en pacientes con SMD son escasos, la ma-yor parte de las investigaciones van dirigidas al estudio deprecursores blásticos (CD34+) cuando el paciente sufre evo-lución leucémica, se ha demostrado un aumento variable deantígenos de inmadurez acompañándose de disminución de la expresión de marcadores característicos del granuloci-to. En el momento actual el inmunofenotipo nos ayudaría enpacientes con morfología y citogenéticas dudosas y a unamejor clasificación de los SMD.

Diagnóstico diferencial

Respecto al diagnóstico diferencial22,27 diversas enfermeda-des extrahematológicas: infección por el VIH, otros virus,carcinomas y patologías por déficit carenciales, otras, etc.pueden cursar con mielodisplasia, difícil de distinguir de laobservada en los SMD auténticos.

Hay diseritropoyesis adquiridas en: déficit de hierro, dé-ficit de vitamina B12 y de ácido fólico, alcoholismo agudo, ci-rrosis hepática, nefropatía, infección por VIH, paludismo,intoxicaciones (benzol, plomo, arsénico, etc.) medicamentos(cloranfenicol, citostáticos, etc.).

Existe un grupo de anemias que pueden cursar con unadiseritropoyesis morfológica muy llamativa y que debemosdistinguir del SMD y son: anemias diseritropoyéticas (ADCI, II y III), anemia sideroblástica hereditaria y el síndromemultisistémico de Pearson. Respecto a los SMD secundariosy pediátricos, de forma somera cabe destacar que el SMD pe-diátrico28 es de difícil clasificación, se asocia a otros trastor-nos genéticos (síndrome de Down, trisomía 8, neurofibro-matosis tipo 1), el subtipo ARS es raro y hay que buscarenfermedad mitocondrial y que es fundamental la citogené-tica para el diagnóstico (monosomía 7, implicación en SMDtipo adulto).

Síndromes mielodisplásicos secundarios

En los SMD secundarios destacan las siguientes caracterís-ticas: historia de exposición previa a alquilantes, inhibidoresde topoisomerasa II, irradiación y benzol. Predomina la



anemia y la trombopenia frente a leucopenia, la médula espobre en el 25%-50% de los pacientes con fibrosis reticulí-nica en el 15%-80% casos, tiene características similares aAREB pero con menos del 5% de blastos, es de difícil clasi-ficación según criterios FAB, existe un cariotipo anormal enel 76%-97% con anomalías múltiples, y 90% alteración enlos cromosomas 5 y 7. La evolución a LMA es del 55%-84%, con fenotipo LMA trilineal. La supervivencia mediaes menor de 1 año y presenta gran resistencia terapéutica,por lo que en pacientes jóvenes se debe plantear la opciónde alotrasplante.

Pronóstico

Dado que el SMD tiene una gran heterogeneidad, tantodesde el punto de vista clínico como para su clasificación, laestratificación del riesgo es difícil de establecer. Por tanto esnecesario un sistema integrado que incluya clínica, factorescitogenéticos, inmunofenotípicos, etc. De esta necesidadsurge el IPSS16 (tabla 3), que incluye porcentaje de blastos enmédula ósea, citogenética y número de citopenias. Combi-nando estos datos se establecen 4 grupos de riesgo con su-pervivencia y riesgo de transformación leucémica que per-mite un pronóstico individualizado. Actualmente surgennuevos factores pronósticos23 por el mejor conocimiento dela etiopatogenia.

Los SMD secundarios a radiaciones y quimioterapia tie-nen muy mal pronóstico porque asocian citogenética adver-sa (cromosomas 5 y 7), mielofibrosis, ALIP e inmunofenoti-po inmaduro.

Con un moderado grado de variabilidad AREB YAREBt tienen peor pronóstico, con un rango en la mediade supervivencia de 5 a 12 meses, en comparación con ARy ARS con una media de 3 a 6 años. El riesgo de transfor-mación leucémica según las series va del 40% al 50% enpacientes con AREB/AREBt de alto riesgo y del 5% al15% en AR/ARS de bajo riesgo. Por otra parte cabe desta-car que AREB tipo II (> 10% de blastos) tiene peor pro-nóstico que AREB tipo I (< 10%). El síndrome 5q- tienebuen pronóstico y no se leucemiza. En conjunto pareceque la mediana de supervivencia actuarial es de 18 meses yel riesgo acumulativo de evolución a LMA es del 35% a los5años23.


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Estrategia terapéutica

En la última década se ha producido de una evolución en elentendimiento de la historia natural29, manifestaciones clíni-cas y en algunos de los mecanismos moleculares que subya-cen a la hematopoyesis ineficaz y a la transformación leucé-mica del SMD. Además los objetivos actuales son prolongarla supervivencia y disminuir la morbilidad asociada a las ci-topenias y por tanto mejorar la calidad de vida30. Gracias alIPSS, FAB y OMS se especifican subgrupos con distintas ca-racterísticas citogenéticas, moleculares y disfunción inmuno-lógica. Debido a esta patogénesis multifactorial y la hetero-geneidad de los estadios, junto con la edad avanzada aldiagnóstico, se hace muy complejo establecer el tratamientoadecuado. Hasta ahora el tratamiento ha sido principalmen-te sintomático, intentando una mejora hematológica, con so-porte transfusional; pero el mejor conocimiento de la fisio-patología hace que aparezcan nuevas armas terapéuticas:fármacos que actúan modulando la apoptosis, inhibidores dela metilación del ADN, antiangiogénicos y el papel del tras-plante de progenitores hematopoyéticos (sobre todo el papelde acondicionamiento no mieloablativo).

Entre las opciones terapéuticas tenemos31:

Tratamiento de soporte/sintomático

Transfusión (sangre y plaquetas) y quelantes del hierro.

Tratamiento de baja intensidad

Para mejorar la respuesta hematológica, que incluye fárma-cos modificadores de la respuesta biológica o quimioterapiade baja intensidad junto con tratamiento de soporte. Desta-camos:

Tratamiento de la anemia: G-CSF ± EpoParece que la asociación de factor estimulante de colonias degranulocitos (G-CSF)+ eritropoyetina (Epo) es mejor queEpo sola, por efecto sinérgico sobre todo en pacientes con si-deroblastos en anillo o Epo sérica < 500 mU/ml. La darbe-poetín, que es una forma modificada de Epo, permite dismi-nuir la frecuencia de administración y también parece haberdemostrado eficacia.

Tratamiento de latrombocitopeniaEstudios en fases I/II dan relevan-cia a interleucina-11 (IL11) (a dosisbajas) y respuestas ocasionales a da-nazol.

Quimioterapia de baja intensidadBasada en 5-azatidina: AzaC, inhi-bidor de la metiltransferasa, que enestudios fase III indican disminu-ción del riesgo de leucemia y mejo-

TABLA 3Índice pronóstico internacional (IPSS)

Puntos 0 0,5 1 1,5 2 Puntuación Grupo de riesgo

Blastos en MO (0%) < 5 5-10 11-20 21-30 0 Bajo

Cariotipo* Bueno Intermedio Pobre 0,5-1 Intermedio 1

Citopenias** 0 ó 1 2 ó 3 1-2 Intrmedio 2

2,5-3,5 Alto

MO: médula ósea.*Bueno: normal, del(5q) aislada, del(20q) aislada, –Y aislada; Intermedio: otra anomalía aislada, dos anomalías; Pobre: anomalíasmuy complejas (> 2), anomalías del cromosoma 7.**Citopenias: hemoglobina < 10 g/dl, plaqutas < 100 × 109/l, neutrófilos < 1,8 × 109/l.Índice Pronóstico Internacional. Modificada de Greenberg P, et al. Blood 1997;89:2079.



ran en la supervivencia. También DAC: decitabina ± inhibi-dor de la deacetilación de las histonas.

Terapia inmunosupresoraATG y ciclosporina7 sobre todo para variantes hipoplásicascon citofenotipo normal y clon de HPN con HLA-DR2.

OtrosAnti-TNF, agentes antiangiogénicos (talidomida y sus nue-vos análogos y anti-VEGF), anti-ras (inhibidores de la far-nesyltransferasa) y trióxido de arsénico, inhibidores de la ti-rosín kinasa (imatinib) son fármacos que aún están en fase deensayo clínico pero que tienen su base en la modificación dela respuesta biológica y que pueden tener resultados satisfac-torios; otros sin embargo presentan limitada eficacia (ami-fostina, interferón, retinoides, análogos de vitamina D, etc.).

Finalmente hay que tener en cuenta que se tratan de en-sayos clínicos con probables respuestas prometedoras, perohasta el momento sólo Epo ha demostrado eficacia32.

Tratamiento de alta intensidad

Altera la historia natural, con objeto de mejorar la supervi-vencia y disminuir la evolución a LMA. Incluye quimiotera-pia intensiva similar a la utilizadaen la inducción de LMA, con peo-res respuestas que la LMA de novo yel papel del trasplante.

Trasplante alogénicoActualmente el trasplante alogéni-co convencional es el único trata-miento curativo, con una tasa derecaída baja respecto al autotras-plante del 28% al 48% respectiva-mente, pero la edad al diagnósticode los pacientes y la alta tasa demortalidad relacionada con el tras-plante (MRT) (39%-54%), ademásde enfermedad injerto contra hués-ped (EICH) que se ve incrementa-da en frecuencia y gravedad con laedad, hacen que su indicación que-de restringida a pacientes seleccio-nados (edad menor de 60 años, ySMD de alto riesgo con donantefamiliar HLA idéntico principal-mente). En otros estudios se ha vis-to que trasplantar a subtipos debajo riesgo (en AR disminuye laprogresión a LMA) no mejora lasupervivencia, por lenta progresióna LMA en la historia natural de laenfermedad y por la mortalidad re-lacionada con el trasplante; es portanto fundamental establecer unacorrecta estratificación del riesgo(citogenética, morfología) para es-


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tablecer pacientes de alto riesgo que puedan beneficiarse detrasplante; precoz a pesar de las complicaciones33.

Trasplante con acondicionamiento no mieloablativoReduciría la toxicidad a expensas de conseguir efecto inmu-nológico del injerto contra el huésped. Parece mostrar bue-nos resultados aunque hay poco seguimiento y los estudiosson heterogéneos (incluyen distintos estadios y patologíasmieloides y linfoides). En el trabajo de Martino et al34, con37 pacientes con patología mieloide, se ha objetivado, conuna media de seguimiento de 297 días, una supervivencia li-bre de progresión (SLP) del 66% y una supervivencia librede enfermedad (SLE) del 58% (sobre todo en el grupo quedesarrolló “injerto contra leucemia”).

Los resultados del trasplante alogénico no emparenta-do35 han resultado menos exitosos que para los emparentadoscon una SLE a los 2 años del 29% y 54% de MRT aunquela tasa de recaída era sólo del 14%. Los principales proble-mas de este tipo de trasplante eran fallo de injerto y EICH.

AutotrasplanteRespecto al autotrasplante, está como alternativa en pacien-tes en remisión completa tras quimioterapia de inducción ala remisión, pero tiene un riesgo relativamente alto de reca-ídas (54%) (fig. 1).

EdadEstado general

TPH-Convencional

-No mieloablativoTratar

como altoriesgo

Progresión

Tratamientode baja intensidad

QT tipo LMATratamientode soporte

¿TPH autólogo?¿TPH no

mieloablativo?


QT tipo LMASoporte ± esperar y ver

¿Alo-TPH nomieloablativo?

Tratamientode soporte


> 60 añosMEG

SMD

IPSSSMD

Bajo/intermedio 1SMD

Intermedio 2/alto

≤ 60 añosBEG

≤ 60 añosBEG

> 60 añosMEG

HLAcompatible

HLAincompatible

< 45 años↓

¿TPH DNE?¿Auto TPH?

> 45 añosQT inducción

a remisión¿Auto-TPH?

Fig. 1. Algoritmo terapéutico de síndrome mielodisplásico (SMD). IPSS: índice pronóstico internacional (altoriesgo IPSS > 1, bajo riesgo IPSS ≤ 1.); MEG: mal estado general; BEG: buen estado general; QT: quimiotera-pia; LMA: leucemia mieloblástica aguda; TPH: trasplante de progenitores hematopoyéticos; DNE: donante noemparentado.



Bibliografía

• Importante •• Muy importante

✔ Metaanálisis

✔ Ensayo clínico controlado

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03.015 Síndromes mielodisplásicos

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