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EJE CORTICO-LÍMBICO-

HIPOTÁLAMO-ADIPOSO-GONADAL (C- H-H-A-G)

Siempre supimos que el tejido adiposo

- constituye un depósito de energía sin agua (factor para adecuar el peso corporal)

- actúa como almohadilla para lograr relleno corporal

- cumple una importante función como aislante térmico.

En la actualidad, le atribuimos funciones mucho más importantes e indispensables para la vida propia y

para la perpetuación de la especie.

EL TEJIDO ADIPOSO COMO ORGANO ENDOCRINO

El tejido adiposo debe ser considerado como un tejido endocrino por su producción hormonal y porque

interviene en una delicada regulación neuroendocrina, que se verifica en su variado mosaico de receptores

En relación con esta función PNIE se conoce que el adipocito sintetiza, almacena o modula:

▪ estrógenos (30% en edad adulta, 80% en menopausia)

▪ leptinas

▪ TNF

▪ IGF-I y proteínas ligantes

▪ factor agouti ectópico

▪ adiponectina

▪ receptor del activador peroxisoma proliferante gama

▪ resistina

▪ proteína estimulante de la acilación (ASP)

▪ inhibidor de plasminógeno

▪ angiotensinógeno

▪ metalotioneina

▪ GH

▪ depósito de vitamina D

▪ ácidos grasos libres (AGL)

▪ prostaglandinas: PGI-2 y PGF-2.

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1/ Estrógenos

El tejido adiposo se comporta como un ovario periférico, dado que convierte testosterona y

androstenediona en estradiol y estrona mediante la acción de una aromatasa presente en los fibroblastos.

La formación normal de estrógenos en mujeres premenopáusicas es del 80 % en el ovario y de 30 % en el

adipocito, mientras que en la post menopausia este porcentaje se invierte . Esta acción se encuentra

regulada por la cantidad de masa adiposa. En líneas generales, la adiposis genera hiperestrogenemia y la

adipopenia da hipoestrogenemia determinando así la capacidad reproductiva en la mujer.

A su vez, el adipocito tiene su propio mecanismo de retroalimentación, pudiendo desactivar tanto el

estradiol como la testosterona, limitando de esa forma su acción. El estradiol en su pasaje por el tejido

adiposo puede activarse a estriol o desactivarse a 2-OH estrona, el cual se denomina catecolestrógeno y

no posee función estrogénica. Estos últimos se encuentran aumentados en la pérdida de peso, la dieta

hipograsa, la dieta hiperproteica, las dieta rica en vegetales (repollo, brócoli, etc.), el tabaquismo y con la

predisposición genética y se encuentran disminuidos en: obesidad, en dietas ricas en grasas, en el lupus

eritematoso sistémico y en algunos tratamientos farmacológicos. .

2/ Leptinas o proteínas ob,

Son una de las principales adipohormonas. Tienen funciones múltiples y son segregadas

proporcionalmente con el volumen de la masa adiposa, probablemente por distensión del adipocito.

Producen saciedad y colaboran también en el mantenimiento del equilibrio de la ingesta calórica

Estimulan la oxidación de ácidos grasos, facilitan la incorporación tisular de glucosa y previenen la

acumulación de lípidos en tejidos no adiposos. Las vías por las cuales ejercen su efecto metabólico no

están del todo claras, pero se identifica a la proteinkinasa AMP cíclico dependiente como la mediadora.

Las leptinas estimulan selectivamente la fosforilación y activación de la subunidad α2 de esta

proteinkinasa en el músculo esquelético la cual estimula la oxidación de ácidos graso por la inhibición de

la acetil coenzima A carboxilasa.

Los receptores a leptinas (ob-R) son similares a los receptores a IL-6 / G-CSF y a la familia de

receptores gp 130, dado que utilizan una proteína de tipo STAT 3 como señal de transducción y

activación de transcripción. Se encuentran localizados en el hipotálamo en los núcleos arcuato,

paraventricular hipotalámico, en los plexos coroideos (donde facilitarían el ingreso al SNC) y en

riñón y pulmón.

El principal sitio de acción de las leptinas son las neuronas productoras de propiomelanocortina (POMC)

y del Neuropéptido Y (NPY) en el núcleo arcuato del hipotálamo, donde se encuentran la mayor

expresión de sus receptores.

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De esta manera las proteínas ob regulan negativamente la síntesis de péptidos con acción opuesta,

anabólica, sobre la ingesta y el metabolismo: la melanocortina, y el NP Y.

Por otra parte ejerce un efecto positivo sobre el CRH y el CART (Cocaine and Anphetamine Regulated

Transcript), ambos con acción catabólica.

A nivel hipotalámico, las leptinas provocan la disminución de otros factores PNIE; entre ellos podemos

mencionar a las β-endorfinas, la galanina, la hormona concentradora de melanina (MCH) y el GH-RH.

En resumen en el núcleo arcuato, el ying ("adelgazante") serían las leptinas, el CART y el CRH; y el

yang, ("engordante") el NPY y la MSH. La leptina también se vincula con los endocannabinoides

orexígenos y con la obestatina anorexígena (relacionada a Ghrelina) de reciente descubrimiento.

Los mecanismos de ingesta y saciedad son complejos existiendo más de una decena de mediadores para

estimular o inhibir la ingesta. En la segunda parte de estas entregas dedicaremos un apartado a trastornos

de la alimentación donde nos explayaremos sobre ello.

El valor normal de leptinas se encuentra aumentado en todas las formas experimentales de obesidad, tanto

en animales como en seres humanos y está en relación directa con el Body Mass Index (BMI ) o Índice de

Masa Corporal (IMC). La administración de leptinas disminuye la ingesta de calorías, aumenta el gasto

energético, el metabolismo basal y la actividad física, produce pérdida de peso y disminuye la masa

adiposa, la glucemia y la insulinemia.

Lo hasta aquí expuesto parecería contradictorio para comprender la obesidad humana. Si los pacientes

obesos tienen más adipocitos y producen más leptinas. ¿Por qué siguen teniendo sobrepeso? Lo

explicaremos al final al hablar de las alteraciones del eje.

La hiperleptinemia (no funcionante como diremos luego) es responsable, en parte de la insulinoresistencia

del obeso. Tiene, además una acción simpática central mediada por la TRH, que favorece el incremento

de la presión arterial, sobre todo en los estados hiperleptinémicos (obesos) con predisposición a la HTA.

Tiene efecto angiogénico y de agregación plaquetaria; aumenta la producción del inhibidor del activador

tisular del plasminógeno, lo cual favorece los procesos tromboembólicos; estimula la lipólisis e inhibe la

lipogénesis y participa en el sistema de señales de acción de la insulina.

Por otra parte, tiene propiedades inmunoactivas que acompañan su efecto anorexígeno, pero que

promueven consecuencias proinflamatorias.

Las leptinas, por otra parte, ejercen un fuerte efecto sobre el eje gonadal, aumentando la secreción de

gonadotrofinas y el tamaño de las gónadas (en roedores aceleran la pubertad y restablecen la función

gonadal en ratones hipogonadales por ayuno).

Durante la pubertad se produce un pico sérico de leptinas por el aumento de tejido graso. A través de un

feedback hipotalámico, las leptinas estimulan a la hormona liberadora de gonadotrofinas (LHRH)

influyendo sobre la reproducción. Ésta influencia se constata en el hecho de que se requieren 12 Kg. de

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masa adiposa (equivalente al 22 % del peso corporal total) en la pubertad para dar comienzo a su

desarrollo. Ésta misma cifra es la necesaria para mantener los 9 meses de embarazo y 3 meses de

lactancia.

3/ Factor Agouti

Es un factor anormal que recibe su nombre de las mulitas del norte argentino (acutí en guaraní) que se

caracterizan por ser obesas, tener tendencia a desarrollar tumores y presentar bandas amarillas en su

pelaje (feomelanina). El efecto sobre el peso y en la decoloración del pelaje se debe a una acción

antagonista de la MSH-α sobre el receptor MC4.

La versión normal de este factor es el agouti related peptide.

La proteína AGRP (Agouti Related Peptide) también compite con los receptores hipotalámicos MC4,

inhibiendo la acción anorexiedfgena de las melanocortinas o MSH, lo que conduce a la hiperfagia. Se

expresa con altos niveles en el núcleo arcuato en la mismas neuronas que expresan NPY (neuronas

AGRP/NPY). Esta co-expresión en la misma neurona supone un incremento del feed-back de la leptina:

Aunque el neuropéptido Y es la molécula orexígena más potente, el AGRP tiene una duración mucho más

persistente.

El gen de la hAGRP (humana), se ha clonado recientemente y su expresión en el hombre está limitada al

tejido adiposo. Estudios en ratones transgénicos agouti (aP2-agouti), diabéticos y ligeramente obesos,

hacen suponer que su acción se efectúa en el mismo adipocito activando directamente la vía del PPAR-γ .

Los niveles circulantes de AGRP se hallan incrementados en los obesos por lo que puede jugar un papel

en la patogenia de la obesidad humana.

4/ Adiponectina Es también llamada Adypocyte complement-related protein o adipo Q.

Muestra similitud con el factor C1q del complemento.

Su secreción está modulada por la insulina, por lo que se cree que depende de factores nutricionales.

Su función más importante es disminuir la unión de los monocitos a las células endoteliales, fenómeno

siempre presente en la aterosclerosis, por lo cual su disminución en el plasma puede ser un indicador de

macroangiopatía, en especial en el diabético.

También tiene acción de modulación sobre estímulos inflamatorios e inhibe la adhesión de monocitos y

macrófagos. Podría ser preventiva de la formación de ateromas endoteliales.

Juega un rol importante en la resistencia insulínica. Aumenta la liberación de la grasa y su oxidación Es

liberada a la circulación general y su concentración plasmática esta disminuida en diabetes tipo II y en

obesidad.

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Nuevamente encontramos en la adiponectina la paradoja ya referida con respecto a las leptinas; de que en

la obesidad, a pesar de la mayor cantidad de tejido graso, hay disminución de la producción de esta

hormona o insensibilidad a la acción de otras

5/ IL 6, FNT alfa, FNT beta, FCC o IGF

La producción de estos factores le confiere al adipocito propiedades inmunológicas

La IL 6 tiene una estrecha relación con el índice de masa corporal (IMC) Un tercio de ella se produce en

el tejido adiposo, y la grasa visceral sintetiza 3 veces más la cantidad que la subcutánea. Es producida no

solo por el adipocito sino también por células inmunes, el estroma vascular, el endotelio y los monocitos

del tejido adiposo. El hecho de provenir, en mayor medida, de la grasa visceral es importante en sus

efectos. Disminuye la producción de lipoproteína-lipasa (LPL) con la consecuencia de una menor

hidrólisis de triglicéridos (TG) y de quilomicrones (QM) a sus productos glicerol y ácidos grasos libres

(AGL) y la disminución de secreción hepática de triglicéridos. Contribuye, así, a la hipertrigliciridemia

de los obesos y a las complicaciones de la enfermedad. La Il 6 está aumentada en la resistencia insulínica.

Es además un mediador inflamatorio, y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT alfa) es capaz de aumentar

su producción hasta 60 veces.

El FNTalfa es producido por los macrófagos de la circulación y del tejido adiposo (más en el subcutáneo

que en el visceral). La cantidad total producida está muy bien relacionada con la adiposidad corporal y la

hiperinsulinemia. Los TG y los AGL son inductores de la expresión de su RNAm. Tiene 2 tipos de

receptores de superficie celular: el p-60, relacionado con las señales de insulina y el transporte de glucosa,

y el p-80, vinculado con la insulinorresistencia y la cantidad plasmática de TG. Se encuentra incrementado

en el obeso, y especialmente en los estados de insulinorresistencia. Es capaz, además, de suprimir la LPL a

nivel del RNAm y proteico. Es también un inhibidor de la diferenciación celular de los preadipocitos, y al

estar aumentado en el adipocito hipertrófico tiene una función importante en la transformación de células

del estroma vascular en células grasas.

El FNT beta tiene su expresión aumentada en el obeso por estímulo del FNT alfa. El FNT beta estimula

la proliferación preadipocitaria, lo que contribuye a la elevada celularidad del tejido graso del obeso.

6/ GH

Es antilipogénica por inducción del PPAR gama (con acción similar a las IGF) Actúa en la diferenciación

del preadipocito. Disminuye con los estrógenos y con la administración oral suplementaria de los mismos

(no se modifica por la absorción transdérmica de los mismos)

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7/ Angiotensinógeno

Es primeramente producido por el hígado, pero su RNAm se expresa en el tejido adiposo.

Es el sustrato del sistema renina- angiotensina, al ser capaz de convertirse en angiotensina I, precursor de

la angiotensina II. El angiotensinógeno puede ser transformado a angiotensina en el mismo tejido adiposo,

la que estimula la producción de prostaciclina que participa directamente en la diferenciación del

adipocito y por tanto en la hiperplasia del tejido graso. La angiotensina también aumenta la síntesis de

dos enzimas claves en la lipogénesis.

Su expresión aumenta en la obesidad y, a diferencia de la producida en el hígado, su síntesis está mediada

por el estado nutricional (a mayor peso, mayor producción).

Está más aumentado en el tejido adiposo visceral. Juega un rol en el aporte sanguíneo e interviene en el

aporte de ácidos grasos desde el adipocito.

8/ Adipsina

Es una proteasa sérica que no es más que el complemento D, enzima iniciadora y velocidad limitadora

de la vía alternativa del complemento, producida por el tejido adiposo.

Todas las demás proteínas de la vía alternativa (C-3 y B, además de la D) pueden ser activadas

indirectamente en el tejido adiposo por la acción de las citoquinas y la adipsina. Se encuentra elevada

en la obesidad con un sistema regulatorio dependiente del incremento de la insulina y los

glucocorticoides.

Esta vía alternativa del complemento (que no necesita de anticuerpos para su activación, como la vía

clásica) participa en el proceso inflamatorio desencadenado en diferentes circunstancias y es, además,

capaz de activar el factor C-3, común a ambas vías, lo que favorece la acción proinflamatoria de

monocitos neutrófilos y macrófagos.

9/ Proteína estimulante de la acilación (ASP)

Es otra proteína similar a la activación del complemento. Es el resultado de la unión del residuo terminal

de arginina del factor C-3ª por las carboxipeptidasas. Como el C-3ª es un producto final del complemento

del cual el factor D forma parte, se le llama vía adipsin-ASP. Su función es la captación y esterificación

de los ácidos grasos hidrolizados de los triglicéridos por LPL en el estado posprandrial y también la de

regular la incorporación de ácidos grasos al adipocito y su liberación de los depósitos como triglicéridos.

Es decir, posee acción lipogénica sobre TG, estimulada por insulina.

Aunque la adipsina está aumentada en el obeso, el producto ASP no sufre un aumento proporcional, lo

que ha llevado a pensar que esta cumple un papel limitante en la velocidad de la reesterificación de

ácidos grasos y del crecimiento del adipocito. En forma general, hay una disminución de ASP, de la

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actividad de la diacyglycerol acyltransferasa, de la síntesis de triglicéridos y de la esterificación, lo que

lleva a un aumento de los AGL.

Necesita, también, de adiponectina para actuar Esta junto con la adipsina, como ya dijimos, se presentan

alteradas en niños obesos, y presenta predisposición genética; lo cual se asocia con obesidad, diabetes y

enfermedad cardiovascular en adultos.

10/ Inhibidor del activador del plasminógeno I

En el proceso fibrinolítico encargado de la eliminación y/o limitación del coágulo, participa el

plasminógeno, precursor de la plasmina, que es la enzima proteolítica de este sistema, y el activador

tisular del plasminógeno, que estimula este proceso.

El inhibidor se produce en el endotelio vascular con almacenamiento plasmático y plaquetario y actúa

sobre al factor Xa y sobre el complejo factor VIIa/factor tisular de forma irreversible e independiente del

calcio. El endotelio del tejido graso lo produce y almacena.

La acción del ITP-1 distorsiona el proceso fribrinolítico normal, lo que favorece la tromboembolia.

La producción del ITP-1 es estimulada por el factor de necrosis tumoral alpha, beta (FNT A y B) la

interlekina-1, la insulina y la leptina. Existe una estrecha relación entre la grasa abdominal y el aumento

del ITP-1. Este aumento forma parte del diagnóstico del síndrome de resistencia a la insulina.

La mayor síntesis de ITP-I en obesos hiperinsulinémicos, junto a la hiperfibrinogenonemia son los

principales responsables de la hipercoagulabilidad y mayor riesgo de eventos cardiovasculares en obesos,

lo cual se ve potenciado por la mayor agregación plaquetaria inducida por la hiperleptinemia.

11/ Receptor del activador peroxisoma proliferante gamma

Actúa en la diferenciación y maduración de adipocitos y en la sensibilidad a la insulina, con dos

isoformas: PPARbeta y PPARgamma, que deben actuar sincrónicamente para lograr la máxima

acumulación lipídica y la diferenciación durante la adipogénesis. Los ratones transgénicos sin PPAR

gama carecen de tejido adiposo

12/ Resistina

La resistina, también llamada factor segregado de adipocito (ADSF o Adipocyte Secreted Factor), es una

proteína (hallada en ratón) con rol potencial en la diferenciación y en la insulinoresistencia Su gen se

expresa solo en células grasas, aunque puede expresarse patológicamente en forma ectópica. El

C/EBPalpha se asocia al promotor de resistina solo en adipocitos adultos.

Está aumentada en la obesidad y los AC antiresistina mejoran los niveles de glucemia.

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La droga hipoglucemiante rosiglitazone que es una thiazolidinediona, reduce la expresión de resistina

13/ Metalotioneina

Es una enzima que interviene en el mecanismo oxidativo, regulando los niveles de Cobre y Zinc.

Participa del desarrollo y funcionamiento del sistema inmune.

También participa de la función hipocampal como factor coadyuvante en la neurogénesis.

14/ IGF- I

Este factor de crecimiento celular (insulin-like growth factor) produce proliferación de diferentes células.

Es el mediador de la hormona del crecimiento. Sabemos ya que se produce en varios órganos, incluido el

tejido adiposo.

15/ Vitamina D.

El calcio intracelular juega un rol fundamental en la lipogénesis adipocitaria y la vitamina D lo aumenta

(aumento de lipogénesis y disminución de lipólisis).

Algunos experimentos en ratones transgénicos (con exceso de proteína agouti) demuestran que la

supresión de la de vitamina D, consecuente al aumento del calcio dietario facilita la perdida de peso. Es

temprano para extrapolar esto a humanos pero por ello se aconsejan dietas ricas en calcio en la actualidad

como coadyuvante de los tratamientos nutricionales.

16/ Ácidos grasos libres (AGL)

Los AGL son responsables del 30 al 50 % de la secreción basal de insulina y potencian también la

liberación de insulina dependiente de la glucosa.

Los AGL inhiben además la captación de glucosa dependiente de la insulina a nivel del sistema de

transporte, fosforilación o ambos, así como la síntesis de glucógeno dependiente de insulina y su

oxidación.

La liberación de AGL en la mayoría de los obesos está aumentada. Este aumento da graves consecuencias

por su mecanismo competitivo con la glucosa, que lleva a que el músculo utilice preferentemente los

ácidos grasos cuando estos están elevados, con una disminución de la oxidación de la glucosa.

Al antagonizar también a nivel hepático la acción de la insulina, favorecen un estado de resistencia que

lleva a un incremento en la síntesis de glucosa endógena.

El resultado final es la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, y la insulinorresistencia.

El incremento de los AGL está asociado también con el proceso inflamatorio visto en la aterosclerosis, ya

que estos activan las vías de los factores de transcripción que intervienen en los mecanismos de la

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inflamación a nivel endotelial, así como producen aumento de protein kinasa C involucradas en los

mecanismos de lipotoxicidad.

17/ Prostaglandinas: PGI-2 y PGF-2.

Son proinflamatorias y favorecedoras de la formación de la coagulación. Se almacenan en

tejido graso.

Revisadas ya las importantes propiedades endócrinas de los adipocitos, revisaremos

brevemente la diferenciación de los mismos y luego las funciones tradicionalmente

estudiadas del tejido adiposo como productor, deposito y proveedor de energía

PROCESOS DE LA DIFERENCIACION DE ADIPOCITOS

La diferenciación de los adipocitos es un proceso complejo en el que los preadipocitos deben interrumpir

su crecimiento y salir del ciclo celular antes de su conversión terminal a adipocitos maduros. Este proceso

de diferenciación es por cambios cronológicos en la expresión de numerosos genes (se van adquiriendo

aquellos genes característicos de los adipocitos, al mismo tiempo que se van reprimiendo genes que son

inhibitorios para la adipogénesis o que son innecesarios para la función del adipocito maduro). Todos

estos cambios conducen finalmente a la adquisición del fenotipo del adipocito adulto.

Aunque los fenómenos moleculares implicados en la diferenciación de los adipocitos no son totalmente

conocidos, se ha sugerido un modelo que incluye varias etapas:

1- inhibición del crecimiento (los preadipocitos 3T3-L1 sufren inhibición por contacto y cesan su

crecimiento, comenzando a exhibir algunos de los marcadores tempranos de la diferenciación)

2- expansión clonal (se producen varias rondas de replicación de DNA y duplicación celular, que es

esencial para completar la diferenciación terminal en adipocitos maduros)

3- cambios tempranos en la expresión de genes (activación transcripcional coordinada de genes

específicos del adipocito, acompañada de cambios bioquímicos y morfológicos que conducen a la

adquisición del fenotipo del adipocito). La expresión de lipoprotein lipasa (LPL) ha sido considerada a

menudo como un signo temprano de la diferenciación adipocitaria. La expresión de LPL ocurre, sin

embargo, de manera espontánea al alcanzar la confluencia y es independiente de los inductores de la

diferenciación. Esta circunstancia sugiere que LPL puede reflejar la etapa de cese del crecimiento más

que ser un marcador temprano del proceso de diferenciación. El PPAR (que ya vimos más arriba) es el

principal mediador de este proceso, al expresarse junto a proteínas transcripcionales tipo C/EBP. Su

coexpresión en fibroblastos tiene un efecto sinérgico sobre el proceso de conversión de adipocitos.

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Los eventos tardíos incluyen el incremento de la lipogénesis de novo (sobre la que hablaremos más

abajo), observándose un incremento en la expresión de actividad de enzimas implicados en esta ruta tales

como la sintasa de ácidos grasos y la glicerol 3-fosfato deshidrogenasa. Durante esta etapa aumenta

considerablemente la sensibilidad a la insulina, debido a un gran aumento en el N° de receptores de

insulina y de transportadores de glucosa dependientes de insulina (GLUT4).

La diferenciación de los adipocitos conlleva una pérdida de receptores adrenérgicos b1, mientras que se

produce un incremento de los b2 y b3, resultando un incremento total en el N° de receptores adrenérgicos.

Los factores que modulan la diferenciación de los adipocitos son complejos, controversiales en su

expresión, no del todo estudiados y exceden los objetivos de esta entrega, pero puede consultarse en la

bibliografía sugerida al final de la misma.

EL TEJIDO ADIPOSO COMO ÓRGANO DE ALMACENAMIENTO

Lipogénesis

El tejido adiposo blanco es el mayor reservorio energético del organismo.

La energía es almacenada en las células grasas en forma de triglicéridos. La principal fuente de

triglicéridos (TG) para los adipocitos procede de los quilomicrones y las VLDL circulantes. Los

triglicéridos de estas lipoproteínas son hidrolizados hasta ácidos grasos libres y monoglicerol por la

lipoproteínlipasa (LPL) que se encuentra en la pared de los capilares del tejido adiposo. Estos ácidos

grasos (AG) libres son captados por los adipocitos a través de procesos de transporte activo mediado por

proteínas transportadoras específicas de ácidos grasos. Una vez en el interior de la célula, los ácidos

grasos son re-esterificados para formar triglicéridos. Los ácidos grasos plasmáticos que circulan unidos a

albúmina también pueden ser captados y re-esterificados por los adipocitos.

El término lipogénesis de novo designa específicamente la formación de AG a partir de algún precursor

derivado del adipocito, por ejemplo glicerol. En humanos, el almacenamiento de AG en el tejido adiposo

depende prácticamente de la liberación de los mismos desde las lipoproteínas por acción de la LPL. Sin

embargo, se ha observado que pacientes con deficiencia de LPL son capaces de acumular triglicéridos en

el tejido adiposo, lo que hace pensar en la implicación de otros mecanismos tales como la lipogénesis de

novo u otras rutas alternativas como el sistema adipsina/ASP.

Lipólisis

Durante la lipólisis, los TG almacenados en el tejido adiposo son hidrolizados hasta AG y glicerol. El

paso limitante de la lipólisis está controlado por la lipasa sensible a hormonas (HSL). Esta enzima cataliza

la hidrólisis de TG hasta monoglicélidos. Finalmente, éstos son degradados por la monoacilglicerol

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lipasa. La HSL está sujeta a una intensa regulación. Así la HSL se activa por fosforilación controlada por

la proteínquinasa A, la cual está asimismo activada por la vía del AMPcíclico (AMPc). La lipólisis se

verá estimulada por todas aquellas hormonas que al unirse a su receptor provoquen la activación de

proteínas G estimulantes y, por tanto, la estimulación de la adenilatociclasa y la formación de AMPc,

como ocurre por la unión de catecolaminas a los receptores b-adrenérgicos. Por el contrario, la lipólisis va

a ser inhibida por aquellas hormonas cuyo receptor se encuentra asociado a la adenilato ciclasa a través de

proteínas G inhibitorias. Esto provoca una menor producción de AMPc y una menor activación de la

proteínquinasa A y por tanto de la HSL. Es lo que ocurre tras la activación por catecolaminas de

receptores a2-adrenérgicos y receptores de adenosina.

Las catecolaminas tienen, por tanto, un efecto dual sobre la lipólisis y, por ello, su efecto lipolítico neto

depende del balance entre receptores a y b adrenérgicos. Otras hormonas inhibidoras de la lipólisis es la

insulina, a través de receptores que están asociados a la fosfatidilinositol quinasa 3 (PIK-3), cuya

activación provoca la de la fosfodiesterasa III (PDE III) que cataliza la inactivación de AMPc a 5AMP.

Además parece existir un ritmo basal de lipólisis que es independiente de hormonas.

METABOLISMO Y DISTRIBUCION DEL TEJIDO ADIPOSO

La mayor o menor acumulación de grasa en algunas zonas del organismo viene determinada por las

variaciones regionales en el balance entre los procesos de movilización y almacenamiento lipolítico.

Las mujeres suelen presentar una acumulación preferentemente periférica de la grasa y los hombres

suelen presentar una distribución central o abdominal. Este proceso parece ser debido a que en las

mujeres están más acentuados que en el hombre los procesos que favorecen la movilización lipídica en los

depósitos de grasa viscerales y los que facilitan el almacenamiento de lípidos en los tejidos periféricos

subcutáneos grasos.

También en situaciones de obesidad se observan sujetos con obesidad periférica y sujetos con obesidad

abdominal. Es esta última la que está relacionada con el desarrollo de complicaciones metabólicas y

cardiovasculares, causadas porque las diferencias regionales en la lipólisis son más marcadas en personas

con obesidad abdominal, presentando una menor respuesta lipolítica a catecolaminas en la grasa

subcutánea abdominal y una estimulación de la actividad lipolítica en la grasa visceral. El incremento en

ácidos grasos libres derivado del aumento en el tamaño de la grasa visceral parece ser el responsable de

las alteraciones metabólicas hepáticas, que conducen finalmente a hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia,

resistencia a la insulina, etc.

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EL TEJIDO ADIPOSO COMO ORGANO INFLAMATORIO

La obesidad, como ya dijimos, se caracteriza por un incremento en la producción de TNF-a en tejido

adiposo. Este aumento local del TNF-a interfiere directamente con la correcta señalización de la insulina

e induce desensibilización.

En pacientes obesos hay , además, una elevación sistémica de diversos marcadores de inflamación. La

resistencia a la insulina no sólo se acompaña de elevación de la proteína C reactiva (PCR) sino también

de aumento de la IL 6, de la glicoproteína ácida a 1 y de la proteína sérica amiloide A (SAA), todas ellas

expresadas en el adipocito. Además, con excepción de la PCR, la expresión de estas proteínas aumenta

en los estados de resistencia a la insulina.

Otros reactantes de fase aguda producidos por el adipocito son el PTX-3, miembro de la familia de la

pentraxina y muy relacionado con la PCR, y la lipocalina 24p3 cuyo papel en la inmunidad innata se

reconoció en forma reciente (excede el objetivo de este apartado la descripción de las mismas).

Llamativamente, el adipocito también expresa el factor antagonista del receptor de IL-1, con propiedades

antiinflamatorias.

La evidencia en conjunto indica que las células adiposas tienen capacidad inflamatoria igual o superior

a los macófagos. Así, el incremento de los factores liberados por el adipocito puede reflejarse en

inflamación sistémica.

Aunque puede ser fácil relacionar la función de adipocitos, macrófagos e hígado resulta mucho más

complejo comprender e integrar la respuesta inmune innata con la homeostasis energética. Sin embargo,

es posible que en especies filogenéticamente primitivas una única célula sirviera como elemento de

integración de la respuesta inmunológica y de la función metabólica (en algunos insectos, el cuerpo graso

actúa como reservorio de energía, asume las funciones hepáticas esenciales y coordina la respuesta

inmunológica innata.) En organismos más complejos los adipocitos y las células del estroma cercano

(macrófagos y otras) se influyen recíprocamente.

En este sentido, se estudia la acción antiinflamatoria de los fármacos hipoglucemiantes tipo

tiazolidinedionas (TZD).

Por otra parte la microvasculatura del tejido adiposo es bastante única. Dado el enorme potencial de

crecimiento del tejido, la vascularización también es extremadamente flexible. Se cree que la

neovascularización es un fenómeno crucial en el crecimiento del tejido adiposo y que el tratamiento con

un factor inhibidor de angiogénesis se acompaña de reducción del peso y de pérdida de tejido graso en

varios modelos murinos de obesidad.

Un tema crucial que no debemos dejar de tocar es la relación entre el tejido graso y el cáncer.

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Los estudios epidemiológicos revelaron que la obesidad es uno de los principales factores de riesgo de

patología oncológica. La comunicación entre las células cancerígenas y las células adyacentes del estroma

es un fenómeno cada vez más estudiado y parece ser de particular importancia en tejidos ricos en células

adiposas. Los cánceres que surgen de las células epiteliales ductales dependen en forma crítica del medio

rico en adipocitos para su supervivencia y crecimiento. En líneas celulares de cáncer de mama,

dependiente y no dependiente de estrógenos, la célula adiposa promueve proliferación celular y mayor

potencial de invasión, sobrevida y angiogénesis. Es probable que algunas proteínas producidas por la

célula adiposa intervengan en forma crítica en la aparición de algunas neoplasias (Por ejemplo se

comprobó un incremento sustancial en el riesgo de cáncer de mama en mujeres obesas posmenopáusicas).

ESTUDIO FUNCIONAL DEL EJE

Se infiere por el cálculo del índice de masa corporal (IMC o BMI) y por las técnicas de medición de la

proporción de grasa de tejido subcutáneo. También puede estudiarse el metabolismo basal de una persona.

Las leptinas y otras sutancias pueden medirse en plasma.

APLICACIONES CLINICAS DE LAS ALTERACIONES DEL EJE

Las alteraciones patológicas de la cantidad o calidad del tejido adiposo se vinculan recíprocamente con

los trastornos de alimentación entre los cuales citamos: anorexia, bulimia y obesidad. (que serán

abordados en la segunda parte de estas entregas)

Si bien la obesidad se refiere a un exceso de masa grasa corporal, toda definición de la misma resulta

arbitraria, dado que el peso en la población general forma una curva continua entre los no obesos y los

obesos. El IMC es una de las formas más frecuentes de efectuar su la valoración. Este se define como el

peso en kilogramos dividido por la altura en metros cuadrados y se considera que un IMC de 25 se

encuentra en el límite superior de lo normal, entre 25 y 29.9 es considerado sobrepeso y por encima de 30

obesidad marcada. Estos valores permiten evaluar el riesgo de padecer enfermedades asociadas al exceso

de peso como enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial, diabetes, hiperlipemias, etc.

La obesidad es siempre un disbalance crónico entre la energía que ingresa respecto a la que se consume.

De acuerdo a la zona de mayor acumulación grasa se puede diferenciar una forma ginecoide (tipo pera)

que se relaciona con el sexo femenino y una forma androide (tipo manzana) propia del sexo masculino; o

bien una distribución centrífuga en oposición a la centrípeta.

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Respecto a esta última, en los últimos años se ha observado que mujeres sometidas a stress desarrollan

una obesidad centrípeta con acúmulo de grasa abdominal perivisceral. Este hecho fue dilucidado

recientemente al describirse una anomalía en la enzima 11 beta deshidrogenasa de los hidroxiesteroides

tipo I (11 beta HSD-1) que sería responsable de esta modalidad de gordura. Durante el stress el exceso de

glucocorticoides y el aumento de la concentración de esta enzima, que amplifica la acción de los mismos

formarían parte del proceso generador de este tipo de obesidad. Hemos descripto humorísticamente este

fenómeno como un Cushing de epiplón, equiparable a la depresión como un Cushing hipotalámico.

Obviamente esta alteración no se limita al género femenino y está enzima está siendo blanco de estudio

para los tratamientos que intentan controlar la obesidad.

Respecto a la leptina está muy estudiado sus disbalances en distintos estados fisiológicos y patológicos.

Se detecta disminución de las leptinas circulantes en el ayuno prolongado, en la pérdida de peso, por

estimulación adrenérgica y por lipectomía. Esta última produce aumento del apetito, provocando a su vez

un aumento de tejido graso que se distribuirá en otro sitio.

En casos de malnutrición se produce una disminución de la masa adiposa, con la consecuente

disminución de leptinas que, por acción sobre el hipotálamo, se traduce en un hipogonadismo

hipoadiposo hipoleptinémico (recordemos la relación descripta entre leptinas y estímulo gonadal).

En la anorexia nerviosa los valores de leptinas disminuyen a 3.6 +/- 1.6 ng/ml, (para un valor normal de

12.0 +/- 6.9 ng/ml). La amenorrea asociada ocurre cuando los niveles descienden por debajo de 1.85

ng/ml. Este hipogonadismo por disminución de leptinas puede encontrarse en casos de amenorrea

atlética, en la hiperdelgadez profesional, como consecuencia de enfermedades sistémicas y en la

anorexia nerviosa. El ayuno prolongado también puede provocar un hipogonadismo debido a la

disminución de las concentraciones de leptinas.

Se detecta, en cambio, aumento de leptina circulante en obesos humanos y animales (aunque ya dijimos,

que son no funcionantes), en la mujer más que en el hombre, con la edad, tras la administración crónica

de insulina, con la ingesta de calorías, durante la noche (posee ritmo circadiano propio), tras la

administración de glucocorticoides y por inyección cerebral de neuropéptido Y.

Ya dijimos que el aumento de tejido graso en el obeso da aumento sérico de leptinas pero no le sirven

para dar saciedad ni disminución de peso. La respuesta a esta relación paradojal entre aumento sérico de

leptinas y obesidad sólo puede entenderse si primero nos referimos a modelos de obesidad experimental

en animales de laboratorio Un déficit congénito de leptinas en ratones de laboratorio tipo ob/ob constituye

un síndrome caracterizado por obesidad central, hiperfagia marcada, inmovilidad e infertilidad. Este

síndrome retrograda con la administración de leptinas exógenas., prueba irrefutable de la carencia

endógena de leptinas en este modelo experimental de roedores. En el síndrome db/db, en cambio, los

niveles de leptinas circulantes son normales, pero un error en la proteína STAT, en la parte citosólica del

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receptor leptínico, anula la acción de las mismas. Se trata de ratones obesos y sedentarios que colocados

en circulación parabiótica no remiten en sus características. Lo que ocurre en estos últimos nos permite

crear un modelo que explica la obesidad en humanos. En la obesidad no existe una disminución en la

secreción de leptinas, sino una alteración por bloqueo de su efecto. Se trata de sujetos leptino-resistentes.

Como resultado el hipotálamo no recibe el mensaje leptínico que debiera frenar al neuropéptido Y (que ya

dijimos es un péptido con alta capacidad orexígena) con el consiguiente aumento de la ingesta calórica.

Aún así la leptinoresistencia no es suficiente para comprender la etiopatogenia de la obesidad. El

componente genético de la obesidad es de naturaleza poligénica. Se han descubierto al menos 24

alteraciones genéticas relacionadas con la obesidad en todos los cromosomas. La heredabilidad de los

fenotipos de la obesidad va de un 10 a un 50%.

Por un lado se postula, como vimos, la alteración postranscripcional del receptor de leptinas. Por otro, la

mutación del receptor B3 adrenérgico se asocia a obesidad abdominal y resistencia insulínica puesto que

también participa en la termogénesis y en la lipólisis. Los individuos con mutación de este receptor,

tienen con mayor frecuencia el síndrome de resistencia insulínica, caracterizado por aumento del IMC,

obesidad abdominal, hiperinsulinemia, aumento de presión arterial, y un comienzo más precoz de

diabetes

La mutación de la lipoproteinlipasa, enzima que hidroliza los triglicéridos a ácidos grasos en la

circulación, se asocia fuertemente a hipertrigliceridemia, bajos niveles de HDL, y ateroesclerosis

prematura. Polimorfismos o mutaciones de las proteínas desacoplantes UCP 1 y 2 responsables de la

termogénesis, también se asocian a diabetes y obesidad. En el 3% de los sujetos obesos se ha encontrado

mutaciones heterozigotas del gen del receptor de melanocortina-4 .

Por último la mutación del receptor activado por proliferados peroximales gamma 2 (PPAR gamma 2)

acelera la diferenciación adipocitaria conduciendo a la obesidad con alta carga hereditaria.

CONCLUSIONES

El tejido adiposo, no puede considerarse ya como una almohadilla protectora y aislante sino que se ha

constituido en un órgano endocrino indispensable. Todas las funciones hormonales en relación con eje

gonadal y a los mecanismos de regulación de la ingesta y la saciedad, lo hacen imprescindible para

mantener la vida propia y la de la especie. Su reconocimiento y su estudio se hace imperativo en todas las

situaciones patológicas, en las cuales pueda estar alterado. Más aún en la mujer donde los requerimientos

metabólicos, que se traducirán en mayor o menor necesidad de grasa corporal varían a lo largo de su vida

reproductiva. Resulta entonces, que la grasa no es una capa pesada y pasada de moda que haya que

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ocultar sino la más íntima y elegante de nuestras prendas interiores, ya que nos vincula con la

diferenciación de género, la alimentación, la sexualidad y la procreación.

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