1 Avances en Antibioticoterapia en NAR Carlos M Luna Profesor Adjunto de Medicina Interna División...

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Avances en Antibioticoterapia en NAR

Carlos M LunaProfesor Adjunto de Medicina Interna

División Neumonología, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires, Argentina

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Dr. Carlos M. Luna intervino como speaker o como consultor de Pfizer, Wyeth Pharmaceuticals, AstraZeneca, Merk-Sharp & Dohne y Bayer – Schering y recibió un independent research grant de Pfizer.

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A medical breakthrough occurred in 1929 when Scottish bacteriologist Alexander Fleming discovered a toxin in mold that killed staphylococcus bacteria. The discovery of penicillin and the rise of antibiotic drugs changed the nature of medicine. Antibiotics, which actually killed bacteria, were hailed as “miracle drugs”—able to strike at the “root” cause of diseases like tuberculosis, malaria, syphilis, gonorrhea, and strep. They, in turn, pass their resistant genes onto their descendants, eventually producing a population of bacteria that can survive even the strongest drugs. As a consequence, diseases we once thought were eradicated—like tuberculosis, bacterial pneumonia and gonorrhea—have begun to appear again..

Penicillin Discovery

Antibiotics Develop

“Miracle Drugs”

Diseases Eradicated

ResistanceAlexande

rFleming

5

Homo sapiens sapiens:

Bacteria:

350003500000000

6Fridkin SK, et al. Clin Chest Med 1999;20:303

ICU

NON-ICU

Proportion of RESISTANT Isolates Associated with Infection Among ICU and NON-ICU Patients.

7Andrade SS, et al. JAC 2003; 52, 140

Pseudomonas aeruginosa, 5 year Antimicrobial Resistance Increase in Latin America.

39,5

24,8

15

20

25

30

35

40

45

50

1997 (335) 1998 (424) 1999 (371) 2000 (357) 2001 (407)

% R

esis

tan

t

ceftazidime pip/tazo

imipenem meropenem

amikacin ciprofloxacin

AVERAGE

8

Common Pathogens of VAP:

Luna CM et al. Archiv Bronconeumol 2005;41: 439

* 43 Series (3650 episodes) 1984 – 2003, etiology confirmed by blood, BAL or PSB cultures.

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VAP, Initial Inappropriate Therapy

34% 35%

73%

27%

52%

28%22%

54%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

AlvarezLerma

Luna Kollef Rello Ibrahim SanchezNieto

Ruiz SooHoo

10

VAP, Mortality and Appropriateness of Therapy

11

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

Canada United States Latin America Europe W. Pacific

PIP/T CAZ IMP AMK CIP

P. aeruginosa Isolates Resistant to Antibiotics, SENTRY Program, 1997-1999

Diekema DJ et al. Clin Infect Dis 2001;32:S114

12

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%


K. pneumoniae E. coli P. mirabils Salmonella sp

% of Organisms Expresing ESBL Phenotype, SENTRY Program 1997-1999


13

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%


Bloodstream Lung Skin/soft tissue Urine Overall

MRSA Isolates, by Site of Infection, the SENTRY Program, 1997-1999


14Rosenthal V, et al. Am J Infect Control 2008;36:627

From the Medical College of Buenos Aires and Bernal Medical Center, Buenos Aires, Argentina; University of Wisconsin Medical School, Madison, WI; PD Hinduja National Hospital & Medical Research Centre, Mumbai, India; Pontificia Javeriana University and Simón Bolivar ESE Hospital, Bogota, Colombia; Ondokuz Mayis University Medical School, Samsun, Turkey; Mexico’s General Hospital, Mexico City, Mexico; Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), Lima, Peru; Ibn Sina Hospital, Rabat, Morocco; Filip II Special Cardiosurgery Hospital, Skopje, Macedonia; Benjamin Bloom National Children’s Hospital, San Salvador, El Salvador; St. Luke’s Medical Center, Quezon City, Philippines; Joaquín Albarra Domínguez Surgical Training Hospital, Havana, Cuba; National Institute for Public Health of Kosova and Medical School, Prishtina University, Prishtina,Kosova; Clínica Bíblica Hospital, San José, Costa Rica; Hospital Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil; American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon; Aminu Kano Teaching Hospital, Kano, Nigeria; Valparaíso University, Valparaíso, Chile; Paysandú Medical Corporation (COMEPA), Paysandú , Uruguay.

ICU resistance rates from the NNIS (USA) and INICC (Latin America, Asia, Africa and Eastern Europe)

15

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

MRSA CIP RPA

IMP RPA

CAZ RPA

PIP RPA

C3 REnt

Carb REnt

C3R K

NISS INICC

ICU resistance rates from the NNIS (USA) and INICC (Latin America, Asia, Africa and Eastern Europe)

Rosenthal V, et al. Am J Infect Control 2008;36:627

16ATS-IDSA Guidelines. AJRCCM 2005; 171:388-416.

HAP or VAP suspected(All disease severity)

Late-onset or Risk Factorsfor MDR pathogens

NO YES

Limited SpectrumAntibiotherapy

Broad SpectrumAntibiotherapy

for MDR pathogens

Initial Empiric Therapy Choice

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Streptococcus pneumoniae

Haemophilus influenzae

Methicillin-susceptible Staphyloccus aureus (MSSA)Antibiotic-sensitive enteric Gram-negative bacilli (EGNB)

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Enterobacter spp.Proteus spp.Serratia marcescens

CeftriaxoneOR

Levofloxacin, moxifloxacinor ciprofloxacin

ORAmpicillin/sulbactam

ORErtapenem

Initial empiric therapy, no known risk factors MDR pathogens, early onset and any disease severity

Pathogens Antimicrobials

ATS-IDSA Guidelines. AJRCCM 2005; 171:388-416.

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Pathogens listed previously (S. pneumoniae, H. influenzae, MSSA, antibiotic-susceptible EGNB)

PLUS

MDR pathogensP. aeruginosaK. pneumoniae ESBLAcinetobacter spp.MRSA

Anti-pseudomonal cephalosporin (cefepime, ceftazidime) OR

anti-pseudomonal carbapenem (imipenem or meropenem)

OR β-lactam/β-lactamase inhibitor (piperacillin/tazobactam)

PLUSAnti-pseudomonal fluoroquinolone

(ciprofloxacin or levofloxacin) OR aminoglycoside

(amikacin, gentamicin or tobramycin)PLUS

Linezolid or vancomycin (if MRSA risk factors are present or

there is a high incidence locally)

Initial empiric therapy late onset VAP or risk factors for MDR pathogens, any disease severity

Pathogens Antimicrobials



Management Strategy Summary

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Staphylococcus aureus resistente a meticilina


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Vancomicina sigue siendo un tratamiento de primera linea para neumonía por SAMR, PERO se están informando ocasionalmente resistencia y fracaso terapéutico con este antibiótico.

El éxito o fracaso con vancomicina podrían asociarse con genética de la cepa de SAMR, penetración pulmonar, CIM, y farmacocinétic a farmacodinamia.

Análisis retrospectivos sugieren que linezolid tendría mejores resultados comparado con vancomicina en neumonía por SAMR, esto debe validarse en estudios prospectivos.

Nuevos prospectos están en estudio.

Mejorando el tratamiento de la NAV debida a SAMR

Athanassa Z, et al. Eur Respir J 2008; 31: 625.

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Linezolid vs Vancomycin. Two Double-Blind Studies in Patients with MRSA HAP.

0 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 39 52 55Days

Wunderink RG, et al. Chest 2003;124:1789

0 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 39 52 55

23Wunderink RG, et al. Chest 2003;124:1789

Linezolid vs Vancomycin. Two Double-Blind Studies in Patients with MRSA HAP.

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Anti MRSA cefalosporins

Ceftaroline fosamil

Ceftobiprole

Lipoglycopeptides

Telavancin

Dalbavancin

Glicilcycline

Tigecycline

Lipopeptide

Daptomycin

Prospectos antibióticos para SAMR

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Microorganismos gram – negativos problema

BAGN productores

de BLEEAcinetobacter

spp

Pseudomonas aeruginosa

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Estudio retrospectivo, multicéntrico de NAV confirmada bacteriológicamente por métodos broncoscópicos, en 3 UTIs.

61 NAV consecutivas por AB o PA, 30 CAS y 31 SOC. No se hallaron diferencias demográficas,en el APACHE II, desarrollo o empeoramiento de la función renal o mortalidad.

La NAV con VM prolongada y tratamiento previo con un carbapenem y/o NAV previa, debería sospecharse AB o PA SOC y colistin podría ser parte del tratamiento empírico inicial para evitar tratamiento inapropiado y fracaso. Este tratamiento fue seguro y efectivo y no afectó a la función renal.

NAV por Acinetobacter spp y P. aeruginosa sensible a carbapenem vs. sensible solo a colistin

Rios FG, et al. Eur Respir J 2007; 30, 307.

27Rios FG, et al. Eur Respir J 2007; 30, 307.




Análisis univariado



Análisis multivariado

Goldstein I, et al. AJRCCM 2002; 166:1375

Amikacina nebulizada modelo animal

Amikacina nebulizada modelo animal

Goldstein I, et al. AJRCCM 2002; 166:1375

Prospective randomized, controlled trial of ADJUNCTIVE aerosolized amikacin 400 mg BID vs. QD vs. placebo, all with adjunctive systemic antibiotics

Goal was to define local concentrations, and look at duration of systemic antibiotic therapy

Use of proprietary Pulmonary Dose Delivery System (Nektar)

Niederman MS, et al. ATS meeting 2007

Aerosolized Amikacin To Reduce Duration of Systemic Antibiotics?

Aspirado traqueal

Aspirado traqueal rutinario y ATB temprano para NAV confirmada por LBA.Objetivo: evaluar si el cultivo cuantitativo del AT de

rutina puede ayudar a predecir el causante de NAV y a seleccionar un tratamiento ATB apropiado.

Métodos: cultivo bi-semanal a 299 pacientes en VM ≥ 48 hs. Se diagnosticó NAV por LBA. Se consideró el AT pre – NAV como patógeno potencial.

Michel F, et al. Chest 2005; 127:589.

Aspirado traqueal rutinario y ATB temprano para NAV confirmada por LBA.

Resultado: Se registraron 75 episodios de probable NAV. La NAV fue confirmada en 41/75 por LBA. El AT identificó al germen en 34 (83%); no se identificó en 7 pero en 5 de ellos el ATB para el germen aislado fue apropiado para el patógeno, solo en 2 fue inapropiado.

P. aeruginosa fue el germen más frecuente (24%), el 60% resistente a ticarcilina. El 38% de los casos de comienzo tardío y el 25% de los de comienzo precoz, fueron debidos a bacterias multi - resistentes.


Aspirado traqueal rutinario y ATB temprano para NAV confirmada por LBA.

El ATB resultó apropiado en 38/40 (95%), mejor criterios de Trouillet (83%) y ATS (68%, p = 0.005).


95%83%

68%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

AT Trouillet ATS

P = 0.005[

P = NS[

Tratamiento Antibiótico en Traqueobronguitis Asociad al Ventilador (TAV)

Nseir S, et al. Critical Care 2008, 12:R62 (doi:10.1186/cc6890)

Estudio prospectivo, aleatorizado, controlado, no – ciego, multicéntrico. Los pacientes fueron asignados al azar (1:1) para recibir o no antibióticos intravenosos por 8 días.

58 pacientes estudiados, 22 sin ATBs y 36 con ATBs, P. aeruginosa identificada en 32%, no hubo diferencia en días en ARM pero el desarrollo de NAV subsecuente 47 vs 13% (p=0.011) y la mortalidad en UTI 47 vs 18% (p=0.047) fueron más frecuentes.

Estudio terminado precozmente, estudio no – ciego, ritmo lento de inclusión, pequeño tamaño muestral (error tipo I ?)

Modelo para Tratamiento Antibiótico en TAV Traqueobronquitis Asociada al Ventilador

Craven D, et al. Chest 2008; (Epub ahead to print).

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ConclusionesEl tratamiento empírico inicial adecuado es la base del éxito en el tratamiento de la NAV.La persistente y creciente resistencia a antibióticos es el mayor problema en la actualidad. Limitado número de nuevos antibióticos; otras formas de administrar viejos antibióticos (inhalatorios; infusión continua) están en marcha.Rol del aspirado traqueal, útil para preveer la etiología de NAV o tratar traqueobronquitis.La prevención, el control de infecciones, limitación en el uso de antibióticos y el desarrollo de tratamientos no-antibióticos son algunas de las vías para intentar mejorar la situación actual a futuro.

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Hospital de Clínicas Facultad de Medicina

Gracias por su Atención

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