Desarrollo de nuevos fármacos, legislación y ensayo clínico.

I. Introducción.

II. Métodos para el desarrollo de medicamentos nuevos: Purificación de medicamentos a partir de

fuentes naturales. Modificación de la estructura química. Sustitución con el objeto de reducir los

costos. Creación “de novo” de medicamentos

nuevos. Explotación de los efectos colaterales de los

medicamentos existentes.

III. Legislación y regulaciones sobre medicamentos.

IV. Regulaciones previas a la salida de un medicamento al mercado. Estudios preclínicos de medicamentos

nuevos.

Evaluación de los efectos clínicos: ensayos clínicos.Estudios fase I.Estudios fase II.Estudios fase III.Controles postmercadeo.Estudios fase IV.

Desarrollo de nuevos fármacos, legislación y ensayo clínico.

Medicamento nuevo.Todo medicamento que no se ha vendido por un tiempo suficiente o en cantidades suficientes para establecer satisfactoriamente su seguridad y efectividad por la legislación pertinente.

Ensayo clínico.Es un estudio prospectivo en el que se compara, en seres humanos, el efecto y valor de una (s) intervención (es) con un control, siendo su principal objetivo el evaluar cual de los dos ( o más) tratamientos es más eficaz.

I. Introducción Primer uso de medicamentos 4,000 años (Culturas babilonia—asiria y egipcia) Acompañado de rituales (magia y sobrenatural) (Concepto enfermedad y TX.)Preparación remedios sacerdotes

Funcionaron: exorcistas. adivinos. curanderos agencia reguladora.

Escritos médicos publicados 2000 años A. C. en E gipto revelan fórmulas de medicamentos y la forma de preparación de remedios.

Hipócrates. (Grecia, siglo IV A.C.) Cambió el concepto de enfermedad. Enfatizó la simplicidad del tratamiento y su independencia de lo irracional y lo sobrenatural.

Galeno. (Siglo segundo D.C.). Creó un sistema de patología y terapéutica que influyó en la medicina y la farmacia occidentales durante 1,500 años.

El reino de BabiloniaBabilonia fue la cuna de una de las primeras grandes civilizaciones de la historia. Se desarrolló en la región bañada por los ríos Tigris y Éufrates que forma parte del denominado Creciente Fértil.

AsiriaAsiria floreció en un territorio cuyo eje era el curso medio del río Tigris, en la región denominada Mesopotamia. Creada hacia el 1368 a.C., se desarrolló hasta el 600 a.C.

Jardines colgantes de BabiloniaEste grabado, pintado a mano por el artista holandés Martin Heemskerck en el siglo XVI, representa los jardines colgantes de Babilonia, una de las siete maravillas del mundo. El rey Nabucodonosor II mandó plantar estos jardines hacia el año 600 a.C.

Ruinas de BabiloniaLa ciudad de Babilonia fue uno de los más importantes centros urbanos durante los milenios II y I a.C. Situada al este del río Éufrates, a 90 km al sur de la actual capital iraquí (Bagdad), su mayor esplendor correspondió al reinado del monarca de la dinastía neobabilonia (caldea) Nabucodonosor II, que tuvo lugar desde el 605 hasta el 562 a.C.

Relieve asirioUnos soldados asirios llevan un carro a la otra orilla del río, mientras que un hombre (arriba a la izquierda) flota sobre una piel inflada. Los relieves de estas características informan sobre interesantes aspectos de la civilización asiria.

Las pirámides egipciasLos egipcios erigieron pirámides entre el año 2700 a.C. y el año 1000 a.C. como tumbas reales. Las pirámides de Gizeh, situadas en la orilla occidental del río Nilo, en las afueras de El Cairo, son el único testimonio de las antiguas siete maravillas del mundo que se conservan hoy día.

Fragmento del Libro de los muertos egipcioEl rollo de papiro es el antecesor del libro actual. El Libro de los muertos (c. 1310 a.C.), escrito sobre papiro, era un texto egipcio que contenía oraciones, sortilegios e himnos, cuyos conocimientos serían utilizados por las personas después de muertas para guiar y proteger sus almas en el arriesgado viaje hacia el más allá. Esta parte muestra el juicio final del difunto, en este caso Hu-Nefer el escriba real, delante de Osiris, el dios de la muerte. Los jeroglíficos y las ilustraciones enseñan el ritual en que se pesaba el corazón del difunto antes de serle concedida la vida eterna. Los antiguos egipcios creían que el rollo místico podría asegurar la benevolencia de Osiris, y por ello a menudo lo colocaban junto a los cuerpos momificados en la tumba.

Durante el imperio Romano médicos

Responsables

Manufactura medicamentos

Regulación.

El Imperio de Roma en el 117 d.C.El Imperio de Roma alcanzó su máxima extensión durante el gobierno de Trajano (98-117 d.C.).

El nacimiento de VenusLorenzo de Medici encargó en 1482 a Sandro Botticelli este cuadro conocido como El nacimiento de Venus. La imagen combina los temas astrológicos y la mitología clásica con ciertos elementos cristianos. Su estilo lineal y aéreo ayuda a conseguir el efecto delicado y sutil de la composición.

Influencia Romana religiosa.

Primera farmacopea publicada en Alemania 1546 titulada: Dispensatorium.

Siglos (15, 16, 17) se publicaron varias farmacopeas.Siglo (19) se desarrollaron ciencias:

Patología celular Biología médica Bacteriología Farmacología

Se establecieron las bases para el desarrollo de medicamentos (hasta el día de hoy).

En la actualidad, la mayoría de medicamentos nuevos son desarrollados y producidos por corporaciones internacionales con casas matrices en Suiza, Alemania y EEUU.

Actualmente el proceso desde que un medicamento se sintetiza hasta que se vende dura + 10 años Y cuesta alrededor de 100 millones de dólares.

II. Metodos para el desarrollo de medicamentos nuevos.

1. Purificación de medicamentos a partir de fuentes naturales:Ej. Alcaloides de la cincona (quinina, quinidina).Rawolfia serpentina reserpina.Curare (veneno).Penicillium notatum penicilina.Cultivos fungales estreptomicina. cloranfenicol. neomicina. eritromicina.

Planta vincapervinca (vinca rosea)

Principio activo vinblastina, el cual tiene actividad antileucemica.

Calaguala psoriasis.

2. Modificación de la estructura química.La modificación molecular se usa para obtener medicamentos nuevos. (fin competir)

Otras razones más importantes:Modificación con el objeto de:

a. Mejorar la acción deseable. Ejemplo: procaína lidocaína.

Anestésico local: *Más estable.

*Mayor duración.

b. Alterar absorción, distribución, eliminación. Anticonceptivos hormonales orales mejoró absorción.Distribución tiopental a partir del pentobarbital;El tiopental acción corta, entra y sale fácilmente en cerebro.

Es soluble en lípidos. Tiene 1 átomo de azufre (S) por uno de oxigeno.

c. Mejorar la selectividad de la acción.Metatropina a partir de atropina (agregó grupo metilo).La metatropina es selectivo a nivel periférico que central porque se redujo la capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica.

Codeína dextrometorfan: Mas selectividad como

antitusivo. No es analgésico. No es narcótico.

Penicilina G oxacilina: Absorbida en tracto G.I. No es degradada por la

penicilinasa.

3. Sustitución con el objeto de reducir los costos.La metadona (más económica) en vez de morfina.Introducida II guerra mundial por los alemanes.

4. Creación “de novo “ de medicamentos nuevos.Fluoxetina en vez de antidepresivos triciclicos (imipramina) que producen efectos anticolinergicos como ser temblores, resequedad etc.La fluoxetina no produce efectos anticolinérgicos.

5. Explotación (aprovechamiento) de los efectos colaterales de los medicamentos existentes.Los efectos colaterales de la sulfonamidas condujo al desarrollo de diuréticos (inhibidores de la anhidrasa carbónica y tiazidas) y antidiabéticos (sulfonilureas) o sea agentes no bacterianos.

Venadril (difenhidramina) antialérgico con efecto sedante.

III. Legislación y Regulaciones sobre medicamentos. Leyes regulan: producción y uso de medicamentos; varían de un país a otro.

Nuestro país regulado código sanitario aprobó por Decreto No 65-91 del 28 de mayo de 1991. Grupos relacionados:

Compañías farmacéuticas multinacionales (mayor volumen de venta mundial).

Compañías productoras de medicamentos genéricos (nacionales o extranjeros).

Gobiernos. Público consumidor.

Los intereses y necesidades son antagónicos.

Mercado:Latinoamerica 7%EEUU 34%Japón 24%Comunidad europea 25%

Países subdesarrollados: legislación mínima. Falta de incentivo intelectual y de

condiciones industriales y tecnológicas.

Países desarrollados: La legislación excesiva impide el desarrollo

de nuevos medicamentos. La legislación mínima estimula el desarrollo de

nuevos fármacos.

El proceso de desarrollo de medicamentos nuevos y las regulaciones pertinentes.

IV. Regulaciones previas a la salida de un medicamento al mercado.

Estudios preclínicos de medicamentos nuevos. Animales = actividades farmacológicas y toxicológicas.Se realizan en laboratorio = pruebas bioquímicas, fisiológicas, conductuales y farmacológicas.

Búsqueda actividad deseada (efecto terapéutico); necesidad aislar hasta 5 mil sustancias, para introducir 1 principio activo al mercado.

Los estudios preclínicos determinan: a. Acciones farmacológicas de la sustancia. b. Mecanismo de acción. c. Especificidad de su efecto.

d. Toxicidad

Estudios toxicológicos (agudos, subagudos y crónicos)a. Evalúa efectos:

b. Efectos sobre la reproducción. c. Daño genético. d. Potencial carcinogénico.

Se requiere 3 especies ( una especie no roedor.

Se determina la dosis letal mediana aguda (LD50). Determina el espectro = dosis no tóxicas y dosis letales.

Se estudia = absorción, distribución, metabolismo y la eliminación del medicamento.

Evaluación de los efectos clínicos : ensayos clínicos. Fabricante solicitar permiso (FDA) o licencia para continuar estudios clínicos. (aprobación preclinica).

Solicitar permiso para distribuir medicamento a investigadores calificados.

Ensayos clínicos humanos. Dosis, eficacia y seguridad.Solicitud Objetivos de investigación clínica. Nombre del medicamento. Estructura química y origen. Información sobre toxicidad, bioquímica. Contraindicaciones y precauciones. Tratamiento en caso de sobredosis. Método, equipo y lugar de manufactura. Evidencias de potencia, pureza y seguridad. Nombres de investigadores e instituciones.

Estudios fase I. Voluntarios sanos. Dosis inicial = 1/5 o 1/10 de la dosis máxima

tolerada (en mg/Kg) por la especie animal más sensible.

La dosis se aumenta gradualmente hasta alcanzar la dosis efectiva o si se desarrollan efectos colaterales.

Obtener información sobre seguridad y farmacocinética.

Protocolo incluye de 6 y 9 individuos por dosis. Se utiliza placebo y administración doble – ciego.

Se hospitalizan (supervisión intensiva): examen físico, PA, pulso, EKG, encefalograma, pruebas funcionales (hepática, renal, hematológica).

Estudios fase II.

Enfermos. Evalúa = efecto terapéutico, colaterales,

determina rangos de dosis. 2 etapas: temprana y la tardía (compara con otro

medicamento utilizado con propósito similar) Estudios fase III.

mayor número de pacientes (análisis estadístico de la eficacia y seguridad del medicamento)

ensayos clínicos doble—ciego, controlados con distribución al azar.

Muestra: más grande. Solicitar licencia: comercializar el producto.

Estudios fase IV.

Se comercializa por varios años para determinar: Efectos indeseables raros. Toxicidad crónica (cáncer) Interacciones con medicamentos. Usos potenciales nuevos. Esquemas de dosificación más apropiados.

El producto continua con la denominación de medicamento nuevo y sí aparece un efecto indeseable que ponga en riesgo la vida del usuario, entonces se retira del mercado.