1 HE-Fisiopatología de la Hematopoyesis

1. FISIOPATOLOGÍA DE LA HEMATOPOYESIS.

Lic. TM Ricardo Rodriguez Torres

CAPACIDAD COORDINACIÓN CELULAR:

• PROLIFERACION: Capacidad de regeneración celular en medida hemostática.

• SUPERVIVENCIA: Capacidad de sobrevida en un tiempo determinado.

• DIFERENCIACIÓN: Capacidad de la célula en autolimitarse para una determinada línea celular.

GENERALIDADES

CAPACIDAD DE COMUNICACIÓN: • EN CONTACTO: Adhesión ; movilidad, etc.• SIN CONTACTO: Citoquinas ; Factores Crecimiento, Quimioquinas,

etc.

HEMATOPOYESIS

• DEFINICION: Fenómenos concatenados que se inician a nivel unicelular con la AUTODUPLICACION a partir de la célula madre pluripotencial.

• Seguidos de DIFERENCIACION y MADURACION• Culminando con la producción de las líneas hematopoyéticos:

Eritroides, mieloides, megacariocítica y linfoide.

MADURACIÓN es la secuencia de fenómenos bioquímicos y morfológicos iniciados por la diferenciación y que confieren capacidad funcional a la célula.

ESQUEMA BÁSICO

Célula madre (pluripotente)

Células

progenitoras

Células diferenciadas

Muerte

Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004

Célula madre (stem cell)

• Célula del embrión o del adulto con la capacidad, en circunstancias determinadas, de dar lugar a células iguales a ella, o a células especializadas que originan los distintos tejidos y órganos.


Célula madre totipotente

Es la que tiene capacidad de originar mesodermo, endodermo y ectodermo: sólo pueden obtenerse de embriones (blastocisto) y de las gonadas de fetos

– Célula madre embrionaria

– Célula germinal fetal


Masa celular interna

Cultivos Celulares

Célula madre adulta • Célula diferenciada presente en tejido

diferenciado, que se renueva y que puede dar lugar a células especializadas: Médula ósea– Sangre– Córnea– Cerebro– Músculo – Pulpa dental– Hígado– Piel– Tubo digestivo– Páncreas

• Célula progenitora o precursora::

da lugar a células especializadasda lugar a células especializadas

Célula madre hematopoyética• CD34+, CD38-, CD

117+

• Alta capacidad regenerativa,

• Criopreservable,

• Regenera (trasplante): eritrocitos, plaquetas, leucocitos, macrófagos tisulares, osteoclastos, células de Langerhans de la piel


CD34+,

CD38-,

c-kit+ (CD117)

CD34+,

CD38-

c-kit+

CD38+,

CD3,

CD4, CD8,…….

ÓRGANOS HEMATOPOYÉTICOS• Saco vitelino: 0-3 meses feto: hematíes nucleados• Hígado: 1 mes vida fetal - nacimiento• Bazo : 2,5 meses vida fetal - nacimiento• Huesos largos: 3,5 meses vida fetal- 25 años• Huesos esponjosos: 3,5 meses vida fetal - resto de la vida• Timo (LT)

Médula ósea

• Roja

• Amarilla (grasa)

• Es uno de los órganos más voluminosos del cuerpo humano.

• Estroma y células sanguíneas– 75% leucocitos– 25% eritrocitos– 1 célula madre/104 células

• Células sanguíneas: 2x1011 / día

• Epitelio intestinal : 1011 / día

• Otras células con alto recambio: epidermis, espermatozoides

Producción celular

Hematopoyesis: Regulación

• Localización célula madre ML: Factores locales “nicho adecuado”. Factores derivados del estroma, factores derivados de los osteoblastos

• Estimulación proliferación: citoquinas– Clásicas (IL1, IL3; IL6)– Específicas: Factores estimuladores de

colonias (CSF)– Hormonas-citoquinas: EPO, trombopoyetina

Microambiente hematopoyético

Regulación Basal

INTERLEUKINA 6

M-SCF

EPO

MG-SCF

G-SCF

ERITROCITOS MEGARACIOCITO

PLAQUETA

MONOCITO NEUTROFILO EOSINOFILO BASOFILO

MACROFAGO

UFC-E M-BFU UFC-E UFC-BUFC-GM

UFC-M UFC-G

UFC-EG

UFC-E

UFC-ML

CONTROL HEMATOPOYESISCONTROL HEMATOPOYESIS

IL-5 IL-3

STEM CELLSSCF

TPO

CELULAS MITOTICAS POST MITOTICAS CIRCULACION

6 – 10 días 6 – 10 h

SangreMEDULA

GM-CSF

FACTOR STEM CELLS

TPO / IL3

G -CSF

FACTORES INTRINSECOS DE REGULACIÓN

PROTEOMICAPROTEOMICA

Genes involucrados en la diferenciación de linaje

• HOX

• GATA

• PAX

REGULACION NEGATIVA

β

CRECIMIENTO

DIFERENCIACIÓN

SUPERVIVENCIA 1

SUPERVIVENCIA 2SUPERVIVENCIA 2

BOX 1

BOX 2

BOX 3

450

517

525

544

626

763

767

881C-myc; Pim-1, oncostantin

M , Id -1

VIAS DE SEÑALIZACION EXTRA E INTRACLONAL EN HEMATOPOYESIS

PATK

RAS

RAF

MAPKs

Factores de transcripción

Nucleoporinas

Factores estimulantes

RECEPTORES FSC

IL

Eritropoyesis

Granulopoyesis

Trombopoyesis

PLURIPOTENTHEMATOPOIETICSTEM-CELL

CD34

MULTIPOTENTSTEM-CELL

CD33CD34CD38

CD33CD34CD38

CD33CD34CD38CD41CD61

CD33CD34CD38CD117

CD33CD34CD36CD38CD71CD117

CD36CD38CD71CD117Glico A

CD36CD71Glico A

CD36CD71Glico A

Glico A

CFU-GM

BFU-E CFU-E ERITROBLASTO NORMOBLASTO RETICULOCITO ERITROCITO

CFU-MMONOBLASTO

PROMONOCITO

CFU-G

MIELOBLASTO PROMIELOCITO MIELOCITO METAMIELOCITOGRANULOCITO

MADURO

CD13CD33CD34CD38HLA-DR

CD13CD33CD34CD38CD64HLA-DR

CD11bCD13CD15CD33CD34CD38CD64HLA-DR

CD11bCD13CD15CD33CD64HLA-DR

CD11bCD13CD14CD15CD33CD64HLA-DR

MONOCITO



CD11bCD13CD15CD33CD64CD38HLA-DR

CD11bCD13CD15CD33

CD11bCD13CD15CD16CD33

CD10CD11bCD13CD15CD16CD33

CD41CD42bCD61

MEGACARIOCITO PLAQUETAS

CD41CD42bCD61CD62P (activated)

BFU-Meg CFU-Meg

CD34CD38HLA-DRCD10

LYMPHOID STEM CELLLYMPHOID DIFFERENTIATION

CD45CD33CD68CD117

MASTOCITO

DENDRITICA

CD45CD68CD21CD35

INMUNOFENOTIPIFICACIÓN EN LA HEMATOPOYESIS

Linfopoyesis B

Maduración: Linfocitos B

10 10 101979a

TDT

2224

19 1919

79a 79a/ 79a/IgM

TDT TDT

22 22 2224 24 2420 20

21

Pre-B Temprano(Pro-B)

Pre-BPre-B tardíoTransicional B Maduro

Fred Behm M.D., Ph.D.

St Jude Children’s Research Hospital

Department of Pathology - Immunopathology Laboratory

Linfopoyesis T/NK

Maduración: Linfocitos T/NK

MEDULA OSEA

- SANGRE - GANGLIO L. - BAZO

Stem Cell

Pro T 2

73 TdT

73

34

TdT

34

2

7

3 TdT 1

5

73

2

TdT

2

7

3 TdT 1

5

4

8

2

7

1 5

8

43

2

7

5

4

3

2

7

5

3

8

2

7

5

3

4

2

7

5

3

8HELPER

CITOTOXICO

2

7

5

27

3

27

3

3

2

7

5

3

ME

DU

LA

TI

MO

CO

RT

EZ

A

CITOTOXICO

LINAJE

LINAJE

Maduración: Linfocitos T

34 34 1a

3

TDT

4 4

8

8 8

3

5

7

2 2

2

5

5

Pro T Pre-TT

CorticalT

Maduro

7 7

TDT

3

7

TDT

3

25

7

4

1a

Maduración: linea Lifoide TMEDULA

OSEA

- SANGRE - GANGLIO L. - BAZO

Stem Cell

Pro T 2

73 TdT

73

34

TdT

34

2

7

3 TdT 1

5

73

2

TdT

2

7

3 TdT 1

5

4

8

2

7

1 5

8

43

2

7

5

4

3

2

7

5

3

8

2

7

5

3

4

2

7

5

3

8HELPER

CITOTOXICO

2

7

5

27

3

27

3

3

2

7

5

3

ME

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CITOTOXICO

(5%)(10%)

LINAJE

LINAJE

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Gracias…

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