MEMORIA Y ENVEJECIMIENTO. MEMORIA Y ENVEJECIMIENTO. DCL Y DEMENCIA,DCL Y DEMENCIA,¿DÓNDE ESTAN LOS LIMITES?

J. Vargas Cruz. C. Asistencial S. Juan de Dios. MÁLAGAJ. Vargas Cruz. C. Asistencial S. Juan de Dios. MÁLAGA

ENVEJECIMIENTO ENVEJECIMIENTO NATURALNATURAL

� Cambios estructurales y en función cambios cognitivos medir

� Acumular conocimiento y habilidades que nos � Acumular conocimiento y habilidades que nos permitan responder de la manera más adaptativa ( eficaz) posible a las demandas constantes del mundo en que vivimos

Ruiz-Vargas JM. Memoria y olvido: Perspectivas evolucionista, cognitiva y neurocognitiva. Madrid: Trota;2002

El declive cognitivo en el El declive cognitivo en el envejecimiento es general o envejecimiento es general o selectivo ?selectivo ?

� De todos los procesos cognitivos la memoria es el que sufre el declive más visible a medida que visible a medida que envejecemos

� Declive no unitario

….representa un proceso normal o ….representa un proceso normal o patológico?patológico?� Historias preclínicas largas y progresivas

� Más del 40% de las personas mayores de 60 años60 años

� Entidad clínica

� Hasta dónde se puede mitigar el declive de la memoria

…cuales son las causas del declive …cuales son las causas del declive de la memoria?de la memoria?� Cascada de cambios neurológicos

� Reducción de los recursos atencionales

Cambios cognitivos

� Reducción de los recursos atencionales

� Reducción de la velocidad de procesamiento

� Déficits en memoria prospectiva

� Recuerdo y reconstrucción del contexto

� Memoria operativa

Disminución del control cognitivo

Ruiz-Vargas JM. Envejecimiento y memoria: ¿cómo y por qué se deteriora la memoria con la edad?. Rev Esp Geriatr Gerontol. 2008;43(5): 268-70

Sobre que cambios neurológicos Sobre que cambios neurológicos asientan estas modificaciones asientan estas modificaciones mnésicasmnésicas??

� Cambios estructurales y funcionales en la corteza prefrontal

� Cambios funcionales en regiones del � Cambios funcionales en regiones del lóbulo temporal medial

� Alteraciones en el volumen total de la sustancia blanca

Cerebro y vejez “normal”Cerebro y vejez “normal”

� No hay perdida de neuronas corticales� Hay pérdida neuronal en los núcleos subcorticales cortico petales

� Disminución notable de las sinapsis, axones y dendritasdendritas

� Falla la neurotransmisión corticopetal, cortico fugal y cortico-cortical

� Se pierde la acción moduladora del hipocampo

� Fallan los oligodendrocitos y la mielinización

Patrón de perdidas asociado a la edad Patrón de estabilidad. “conservado”

� Decremento memoria de recuerdo ( libre como con claves)

� Memoria prospectiva

� Memoria operativa

� Memoria de reconocimiento

� Memoria primaria

� Memoria procedimental

� Conocimiento semántico

� Procesamiento emocional de los eventos y la

Perfil Perfil mnésicomnésico del mayordel mayor

de los eventos y la memoria autobiográfica (remota)

Memoria explicita Memoria implícita

� Episódica verbal y semántica

� Memoria de trabajo (numérica, verbal y espacio)

� Largo plazo involuntaria � No consciente� Procesamiento de las

características físicas o perceptivas de los estímulos

� Áreas cerebrales

Perfil Perfil mnésicomnésico del mayordel mayor

� Áreas cerebrales posteriores parietooccipitales y extraestriadasde la corteza occipital y somatosensorial

S.Ballesteros Jiménez.Memoria implícita en el envejecimiento normal y en la EA: un enfoque desde la neurociencia cognitiva. Rev Esp Geriatr Gerontol. 2009;44(5):235-237

Envejecimiento cerebral de la Envejecimiento cerebral de la poblaciónpoblación

Baltes B,Baltes MM. Successful ageing.Cambridg: University Press, 1993

Gradación del deterioro mentalGradación del deterioro mental

DCL en Atención Primaria. Criterios diagnósticos Drs. Teodoro del Ser Quijano. R Blesa

DCL Petersen y cols

Deterioro Cognitivo LigeroDeterioro Cognitivo Ligero

� El DCl se refiere al estado clínico en el cual un sujeto está cognitivamente afectado en el dominio de la memoria pero no demenciado

� Todo paciente con criterios DCL debería ser aconsejado y seguido ya que presenta un ser aconsejado y seguido ya que presenta un riesgo elevado de EA probable

� El porcentaje de conversión anual es de aproximadamente 12-15% comparado con el 1-2% en el grupo de personas mayores de 65 años no demenciadas

Criterios originales de DCLCriterios originales de DCL

� Quejas de fallos de memoria, preferiblemente corroboradas por un informador

� Deterioro de la memoria evidenciado � Deterioro de la memoria evidenciado mediante test psicométrico de acuerdo a su grupo de referencia ( edad, nivel cultural)(1)

� Sin afectación cognitiva significativa (2)

� Actividades de la vida diaria conservadas

� No demenciado

Afectación cognitiva

Criterios DCL

DCL

Memoria afectada

DCL mnesico DCL no mnesico

Solo Dominio

mnesico

Sólo un dominio no

mnesico

DCL mnesico

dominio simple

DCLmnesico

multiple

dominio

DCL no m de

dominio

simple

DCL no m de

multiple dominio

Petersen J Int Med, 2004. Petersen et al 2009.

degenerativa vasculares psiquiátricas Patología médica

Clasific

ación clínica

DCL

Dominio simple

AD Depresión

Subtipos clínicos de DCLSubtipos clínicos de DCLClasific

ación clínica

DCLmnésico

Múltiple dominio

AD VaD Depresión

DCLNo

mnésico

DominioSimple

DFT

Múltiple dominio

DCL VaD

Petersen et al 2009

PredictoresPredictores de progresión del DCLde progresión del DCL

� Severidad clínica� Portador ApoE ε 4� Criterios de atrofia en RNM� Imagen modelo de EA mediante 18-FDG � Imagen modelo de EA mediante 18-FDG PET ( hipometabolismo temporoparietal)

� Imágenes positivas de depósito amiloidemediante PET marcado con complejo Pittsburg B ( PIB)

� Marcadores compatible con EA en LCR

Severidad clínica.Severidad clínica.[REV NEUROL 2010;50:653-660] PMID: 20514637 - Original - Fecha de publicación: 01/06/2010J.C. Reyes-Figueroa, M. Rosich-Estragó, E. Bordas-Buera, A.M. Gaviria-Gómez, E. Vilella-Cuadrada, A. Labad-AlquézarSíntomas psicológicos y conductuales como factores de progresión a demencia tipo Alzheimer en el deterioro cognitivo leve

Conclusiones: La presencia de SPC en el DCL se asocia con la progresión a DTA, tanto en presencia como en ausencia del alelo épsilon 4 del gen ApoE.

Los SPCD asociados independientemente con el diagnóstico de EA fueron los delirios, apatía, desinhibición y las conductas motoras sin finalidad. El número de síntomas presentó una relación lineal positiva con el diagnóstico de EA y DCL

Criterios NINCDSCriterios NINCDS--ADRDAADRDADuboisDubois et al. et al. LancetLancet NeurolNeurol 2007;6(8):7342007;6(8):734--746746

Criterios diagnóstico

� A. Presencia de deterioro de la memoria episódica significativa y temprana que incluye las siguientes características:

� Cambio gradual y progresivo en la función de la memoria reportada por pacientes o informantes durante más de 6 meses meses

� Evidencia objetiva de memoria episódica alterada significativamente en pruebas: estas generalmente consisten en recordar el déficit que no mejoran significativamente o no se normalizan con pruebas de reconocimiento y después de que la codificación efectiva de la información ha sido previamente controlada

� La alteración de la memoria episódica puede ser aislada o asociada con otros cambios cognitivos al comienzo de la EA o en la progresión de la EA

Características de soporteB. Presencia de atrofia del lóbulo temporal medial

• Pérdida de volumen del hipocampo, corteza entorhinal cortex, amigdalaevidenciada en la RNM con valoración cualitativa utilizando escoring visual (referenciado como el normal para la población y edad) o volumetría cuantitativa de regiones de interés (referenciado como el normal para la población y edad)

C. Biomarcadores anormales en líquido cefaloraquideo

• Concentraciones baja de amiloide β1–42, concentraciones aumentadas de tau • Concentraciones baja de amiloide β1–42, concentraciones aumentadas de tau total, o concentraciones aumentadas de fosfo-tau, o combinaciones de los tres • Otros marcadores validados que pueden ser descubiertos en el futuro

D. Patrón específico en neuroimágenes funcionales con PET

• Reducido metabolismo de la glucosa en regiones parieto- temporal bilateral • Otros ligandos validados, incluyendo aquellos que son predecibles y que podrían surgir como el complejo Pittsburg B o FDDNP

E. Mutación autosómica dominante de EA en familiares inmediatos

Dubois et al. Lancet Neurol 2007;6(8):734-746

BiomarcadoresBiomarcadores de EAde EA

� RNM: atrofia temporal medial generalizada

� FDG PET: hipometabolismo bilateral del lóbulo parietallóbulo parietal

� Cantidad de depósito amiloide en cerebro

� LCR: disminución de amiloide; aumento total de tau y fosfo-tau

RNMRNM

� Las mediciones más sensibles para detectar alteraciones tempranas son las medidas de atrofia en lóbulo temporal (corteza temporal lateral y cíngulo (corteza temporal lateral y cíngulo anterior, hipocampo) (1)

� Atrofia de corteza entorrinal da una precisión del 93%. (S: 0,90 y E: 0,95)

� Patrón atrofia: imagen coronal volumetrica ponderada en T1.

(1) Hall et al. Alzheimer´s-Dementia 2008;4:271-279Bell-Mc Ginty, et al., 2002

PETPET

� Hipometabolismo biparietal y cingular con PET con glucosa marcada, 18-FDG PET

� Con PIB (Pittsburg Compound B) se acumula en corteza de asociación frontal acumula en corteza de asociación frontal y temporoparietal, nucleo caudado y en corteza del cíngulo anterior y posterior

WolK et al., Ann Neurol 2008 en DCL y PIB

[REV NEUROL 2010;50:193-200] PMID: 20198590 - Original - Fecha de publicación: 16/02/2010

•Elevación de tau y la disminución de B-amiloide en el DCL predice el desarrollo de la EA subsecuente con alta sensibilidad y especificidad

Hansson et al.Lancet Neurology 2006

Que hay sobre tau y B Que hay sobre tau y B amiloideamiloide en en LCR como LCR como biomarcadorbiomarcador

16/02/2010

J.A. Monge-Argilés, J. Sánchez-Payá, C. Muñoz-Ruiz, A. Pampliega-Pérez, J. Montoya-Gutiérrez, C. Leiva-Santana

•Biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con deterioro cognitivo leve: metaanálisis de su capacidad predictiva para el diagnóstico de la enfermedad de AlzheimerConclusiones: La alteración aislada de los niveles de T-tau o P-tau en el líquido cefalorraquídeo es muy sensible para diferenciar entre los pacientes con DCL que van a desarrollar EA de los que van a permanecer estables. La normalidad de los tres biomarcadoreses muy fiable para descartar la evolución a EA en pacientes con DCL. (S 82% y E 87%)

Diagnosis-Independent Alzheimer Disease Biomarker Signature in Cognitively Normal Elderly PeopleGeert De Meyer, PhD; Fred Shapiro, MLS; Hugo Vanderstichele, PhD; Eugeen Vanmechelen, PhD; SebastiaanEngelborghs, MD, PhD; Peter Paul De Deyn, MD, PhD; Els Coart, PhD; Oskar Hansson, MD; Lennart Minthon, MD; Henrik Zetterberg, MD, PhD; Kaj Blennow, MD, PhD; Leslie Shaw, PhD; John Q. Trojanowski, MD, PhD; for the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative

Arch Neurol. 2010;67(8):949-956. doi:10.1001/archneurol.2010.179

Criterios para EA prodrómicaCriterios para EA prodrómica1. Deterioro de la memoria según el juicio clínico y

preferentemente corroborado por un informador2. Alteración significativa de la memoria episódica (

1,5 DE)3. Ausencia de causas médicas y psiquiátricas que

expliquen el deficit de memoriaexpliquen el deficit de memoria4. Ausencia de demencia5. A o BA) Alteración de las AVD complejas referidas por un

informador y medidas por un cuestionario de AVDB) Alteración cognitiva en otra área cognitiva diferente de la memoria 8 1,5 DE) con preservación de las AVD

Características clínicas del paciente Características clínicas del paciente en fase prodrómica o en fase prodrómica o predemenciapredemencia� Amnesia episódica mayor 2 DE de CTR

� Deficit de memoria semántica

� Ausencia de afasia, apraxia, agnosia o Sdedisejecutivodisejecutivo

Tests predictores de demencia a 1 año: T@M Y TMT-A

El 85% con alteración basal en T@M y fluencia semántica fueron conversores a demencia

Molinuevo Guix et al

Criterios diagnósticos de EA Criterios diagnósticos de EA prodrómicaprodrómica� Deficit de memoria episódica

� Alteración de un biomarcador en LCR

Innogenetics® (inotest® ß Amiloid (1-42) Innogenetics® (inotest® ß Amiloid (1-42) e innotest ® Tau Ag:

- ß 42- amiloide menor 500 pg/ml

- Tau-t mayor o igual 350 pg/ ml

Molinuevo Guix et al

conclusionesconclusiones� La mayoría de los sujetos con la forma DCL amnésico en última instancia progresan hacia EA probable

� Usando biomarcadores en los ensayos clínicos se puede mejorar la precisión diagnóstica y reducir la heterogeneidaddiagnóstica y reducir la heterogeneidad

� Actualmente es posible el diagnóstico de EA en fase prodrómica

� Los biomarcadores pueden proporcionar información adicional sobre el efecto de la terapia con medicamentos.

Centro Asistencial S. Juan de Dios. Málaga.