12

3

6

9

CRONOBIOLOGIA

ANDREA MÁRQUEZ LÓPEZ MATO PABLO BERETTA www.ipbi.com.ar

ANDREA MÁRQUEZ LÓPEZ MATO PABLO BERETTA www.ipbi.com.ar

Es la disciplina que estudia los Es la disciplina que estudia los mecanismosmecanismos

y alteraciones de las y alteraciones de las estructuras estructuras

subyacentes subyacentes a los procesos temporales de a los procesos temporales de

cada organismo bajo diversas situaciones cada organismo bajo diversas situaciones

Halberg et al., 1977Halberg et al., 1977

• RITMO: manifestación de un fenómeno

que se repite en el mismo período temporal.

• PERIODO: intervalo de tiempo en que un ciclo se completa.

• AMPLITUD: rango de valores entre los cuales varía un ritmo.

• FASE: FASE: determinado punto dentro del período.determinado punto dentro del período.

• ACROFASE:ACROFASE: punto máximo.punto máximo.

• NADIR:NADIR: punto mínimo.punto mínimo.

SINCRONIZACION

• Capacidad de los ritmos biológicos para ajustar su período endógeno con el del sincronizador

• Asegura la correspondencia del tiempo biológico con el tiempo geológico

• Sincronización mediante zeitgebers,

dadores de tiempo

ZEITGEBERSZEITGEBERS

• El cambio cíclico ambiental que es capaz de El cambio cíclico ambiental que es capaz de

SINCRONIZAR un ritmo endógenoSINCRONIZAR un ritmo endógeno

Halberg, 1977

• Sincronización con el ambiente y reaccionar a sus Sincronización con el ambiente y reaccionar a sus cambioscambios

• Los osciladores externos son losLos osciladores externos son los

"dadores de tiempo""dadores de tiempo""dadores de tiempo""dadores de tiempo"

• Zeitgebers - Luz (más común y efectivo)

- Temperatura

- Disponibilidad de alimento

- Interacciones sociales

• Zeitstorers - Disruptor químico, físico o psicosocial

que disrupciona ritmos

RITMOS Y SOCIEDAD

Zeitgeber social son las relaciones personales, las exigencias sociales o laborales y las tareas de entrenamiento

Zeitstorers sociales son las perdidas vinculares, los cambios de horarios, los deadlines, los neonatos

Swartz H, Frank E. Interpersonal and social rhythm therapy

Mendlewickz J 2008 Circadian rythms and depression

• Enright (1981): según frecuencia de su oscilación:

1. Ritmos Ultradianos: ciclos que ocurren varias veces en un día, tienen períodos menores a 19 Hs.

2. Ritmos Circadianos: período cercano a las 24 hs, en el intervalo de 19 a 29 Hs.

3. Ritmos Infradianos: período mayor a 29 horas

CLASIFICACION DE RITMOS

RITMOS ULTRADIANOS

CICLO PERIODO

Ondas cerebrales 0,1 seg

Cardíaco 1 seg

Respiratorio (humanos) 5 seg.

Celular 20 min. a hs.

Mareal 12,6 hs.

RITMOS INFRADIANOS

CICLO PERIODO

Estrogénico (roedores) 4-5 días

Semilunar 14,8 días

Menstrual 28 días

Lunar 29,5 días

Anual 365 días

DETERMINACION DE LOS RITMOS BIOLOGICOS

FISIOLOGIA DEL SISTEMA CIRCADIANO

CIRCUITO RETINO-SUPRAQUIASMATICO-PINEAL

• Recepción de luz en fotorreceptores retinianos (en anfibios, reptiles, aves y mamíferos)(en anfibios, reptiles, aves y mamíferos)

• Células ganglionares W (no participan (no participan enen formación formación de imágenes, son sensibles a la intensidad lumínica y de imágenes, son sensibles a la intensidad lumínica y forman parte del tracto óptico)forman parte del tracto óptico)

RETINA

Corpus callosum

Ventromedial Nucleus

Thalamus

Third ventricle

Pineal gland

PVN

Optic chiasm

SCN

Pituitary

Spinal cord SCN: suprachiasmatic nucleusPVN: paraventricular nucleus

PVNPosterior Nucleus

Anterior NucleusSCN

PVN

Lateral preoptic Nucleus

Median preopticNucleus

NUCLEO SUPRAQUIASMATICO

• Dos regiones, según contenido de péptidos: – Dorsomedial y rostral (vasopresina) – Ventrolateral (VIP)

En todo el NSQ además hay: GABA, glutámico, bombesina, somatostatina,

gastrina, serotonina y NPY

• Luz estimula el 80% de las neuronas del NSQ aumentando su excitabilidad por la activación de receptores: – Glutamatérgicos (AMPA, NMDA) – GABA secundariamente

PINEAL o EPIFISIS

• Forma parte del diencéfalo

• Segrega, entre otros productos indólicos, melatonina quien actúa de señal humoral determinando la extensión de la noche

• El sistema pineal actuaría de traductor químico de estímulos físicos en señales PNIE para permitirnos vivir en consonancia con el ecosistema.

MELATONINA

• Base de los relojes (circadiano y circanual)

• Participa de la adaptación a los cambios estacionales

• Pico máximo de secreción: entre las 2:00 y 6:00 AM (independiente de la fase del sueño)

Salti R, 2000

•Receptores específicos ML-1 NSQ y retina ML-1 NSQ y retina

ML-2 Hipotálamo y corteza cerebral ML-2 Hipotálamo y corteza cerebral

ML-3 PinealML-3 Pineal

Síntesis extrapineal de melatonina Síntesis extrapineal de melatonina (acción solamente local e incierta)(acción solamente local e incierta)

RetinaRetina

Gland. lagrimales Gland. lagrimales

Intestino Intestino

MELATONINA

MELATONINA E INMUNIDADMELATONINA E INMUNIDAD

Alteración de gen CLOCK (innata) da ratones “maniacos”,insomnes con mas tendencia a adicción y a la obesidad.

McClung, ed. electrónica Proceedings of the National Academy of Sciences Universidad de Texas , 2008

Depleción de GSK3 en MEFs (fibroblastos de embrión de ratón) resulta en un significativo retardo de la periodicidad del reloj endógeno, particularmente en el período ciclante de mPer2.

La inhibición de la actividad GSK por el antagonista kenpaullone o por litio como inhibidor directo induce un retardo de fase en

mPer2 similar.

Glycogen synthase kinase 3, circadian rhythms, and bipolar disorder: a molecular link in therapeutic action of lithium Kaladchibachi S; Doble B; Anthopoulos N; J Circadian

Rhythm 5:30; 2007

RITMOS CIRCADIANOS EN HUMANOS

Modified from Czeisler and Khalsa 2000

Time

Urine volume

3

2

1

Cortisol

20

10

0

Core body temperature

37.5

37.0

36.5

36.0

W WS

Thyroid StimulatingHormone 1

3

5

Parathyroid Hormone25

15

Motor activity

16 24 8 16

16

0

32

TEMPERATURA CORPORAL

• Valor máx. entre las 16-18 hs. y un mín. entre las 2-4hs. Valor máx. entre las 16-18 hs. y un mín. entre las 2-4hs.

• La diferencia es de aproximadamente 0,5ºC - 1ºC.La diferencia es de aproximadamente 0,5ºC - 1ºC.• El ciclo de la temperatura esta sincronizado con el de El ciclo de la temperatura esta sincronizado con el de

actividad-reposo: actividad-reposo: el inicio del sueño se da entre 5-6 horas el inicio del sueño se da entre 5-6 horas antes del mínimo de TC, y se acaba unas 2 horas después antes del mínimo de TC, y se acaba unas 2 horas después de haberse iniciado la curva ascendente.de haberse iniciado la curva ascendente.

SUEÑOREM

Guidelines for Community Noise (World Health Organization)

SUEÑOE

tapa

s de

l sue

ño * * * * * * 0WR1234

oh

m x

10

–4 Temperatura de la piel (oC)353331

292725

1 2 3 4 5 6 7 8 910 Sueño (horas)

Erlik et al., J Am Med Assoc 1981

FRECUENCIA CARDIACA

• Depende del tipo de actividad que se realice.• máximo a la tarde (16-17 hs.) y un mínimo entre

las 2-4hs.

CORTISOLCORTISOL

• Nivel mínimo de cortisol al acabar el día, coincidiendo con el Nivel mínimo de cortisol al acabar el día, coincidiendo con el ir a dormir. ir a dormir.

• Durante la noche, hay un ascenso gradual (coincidiendo Durante la noche, hay un ascenso gradual (coincidiendo con el sueño, pero sin relación con las etapas del mismo). con el sueño, pero sin relación con las etapas del mismo).

• La máxima concentración es matinal. La máxima concentración es matinal.       

HORMONA TIROIDEA

• Secreción pulsátil con picos de poca amplitud.

• Niveles de TRH son bajos durante el día y aumentan hacia la noche.

• A pesar del aumento nocturno del factor estimulador, los niveles de T3 y T4 circulantes

son bajos por disminución de las proteínas plasmáticas transportadoras.

PROLACTINA• Aumenta su secreción a los 60-90 minutos de iniciado el

sueño. Seguido por episodios secretorios de gran amplitud.• Concentraciones máximas alrededor de 5 a 7 AM.• Nadir entre las 10 hs. y las primeras horas de la tarde. • La ingesta y otras situaciones físicas como la succión

aumentan su secreción. • El stress incrementa su secreción pero si es crónico puede

ocasionar pérdida de ritmicidad.

HORMONA DE CRECIMIENTO

• Pico máximo en el primer ciclo de sueño de ondas lentas, aprox. a los 50-60 min. iniciado el sueño nocturno.

• Pasado este período, desciende rápidamente y durante el resto de la noche y del día no se produce liberación de HC.   

HORMONAS SEXUALES

• FSH y LH tienen un ritmo de secreción pulsátil que varía a lo largo del ciclo menstrual en respuesta a las hormonas gonadales circulantes.

• LHRH cambia su ritmo secretorio en la pubertad: pasa de una secreción fásica predominantemente nocturna, premenárquica, a una secreción tónica diurna-nocturna en adulto.

RITMO CIRCADIANO DE NEUROGENESIS

6 am 6 pmnoon midnight 6 am noon

Neu

roge

nes

is

NeurogenesisHipocampal

Aprendizaje Y

Memoria

Aimone JB et al. Trends in Cognitive Sci. 2010; Holmes MM et al. J Neurosci Res. 2004. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

DESORDENES PRIMARIOS CIRCADIANOS Y DEL HUMOR COMPARTEN ALGUNOS RIESGOS

GENETICOS

Courtet Eur Psychiatry 2007, Gallego & Virshup Nature Reviews Molecular Biology 2007

VARIACIONES EN RITMOS CIRCADIANOS

• DEPRESIÓN• FASPS• Alondra• Normal• Búho • DSPS• SAD• MANIA????????????????

20

40

60

80

100

6 9 12 15 18 21 24 3 6 9

Sleep

Melatonina plasmática (pg/mL)

Time

Controles sanos

Depresivos

Souetre et al., Am J Psychiatry 1988; 145:1133-7; Psychiatry Res 1989; 28:263-78

RITMOS CIRCADIANOS ACHATADOS Y DESFASADOS EN DEPRESIVOS

DLMODLMO

PADPAD MSMS

DLMO = Dim light melatonin onsetPAD = Phase Angle DifferenceMS = Mid Sleep

DLMO = Dim light melatonin onsetPAD = Phase Angle DifferenceMS = Mid Sleep

RITMOS CIRCADIANOS en DEPRESIÓN

6 am 6 pmnoon midnight 6 am noon

Mel

aton

in (p

g/m

l) 100

20

40

60

80

Body

Te

mpe

ratu

re (°

C)37.2

36.436.6

36.8

37.0

Corti

sol (

ng/m

l) 220

20

70

120

170

sanos

Depresivos

Souȇtre E et al. Psychiatry Res. 1989.

RITMO ANIMICO EN DESORDENES AFECTIVOS

Adapted from Murray 2007

Mood scoreMood score

Time of day

0.4

0.2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.88:15 11:15 14:15 17:15 20:15

HealthyDepressed

Mood scoreMood score30

28

26

24

22

208 10 12 14 16 18 22 24

Time of day

Low depressionHigh depression

rs= – 0.61, P=0.01

SEVERIDAD DE LA DEPRESIÓN CORRELACIONA CON LA SEVERIDAD

DE LA ALTERACION DE FASEH

AM-D

Sco

re

0

5

10

15

20

25

Severity of Phase Delay

Emens J et al. Psychiatry Res. 2009; Lewy AJ et al. J Biol Rhythms. 1999.

Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

DEPRESION: RUPTURA RELOJ CIRCADIANO

Depresión

• Cambios de fase• Cambios

neurogénesis• Alteración temperatura• Alteración melatonina• Alteración cortisol

Bechtold DA et al. Trends in Pharmacological Sci. 2010; Tardito D et al. Medicographia. 2010. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego.

PACIENTES N=286

115

30

45

2274

Hipersecreción con inversión o aplanamiento del ritmo

Valores normales con tendencia a aplanamiento

Hipersecreción discreta con ritmo normal

Hiposecreción

Valores normales

EJE HPA, RITMOS CIRCADIANOS Y SUBTIPOS DE DEPRESIÓN

Lopez Mato A, Beretta P, Maresca T, Congress on circadian Rhythms. ISPNE. Berlin 2010Lopez Mato A, Beretta P, Maresca T, Congress on circadian Rhythms. ISPNE. Berlin 2010

115115

Total:286Total:286

EJE HPA, RITMOS CIRCADIANOS Y SUBTIPOS DE DEPRESION

•Hiperactividad del eje HHA con perdida del ritmo: mayor inhibición, más síntomas psicóticos, agresión y suicidio.

•Hipoactividad adrenal: PTSD o eventos atípicos.

•Ansiedad puede aumentar secreción de cortisol

•DST alterada en subgrupo pequeño y con depresión grave

Lopez Mato A, Beretta P, Maresca T, Congress on Circadian Rhythms. ISPNE. Berlin 2010Lopez Mato A, Beretta P, Maresca T, Congress on Circadian Rhythms. ISPNE. Berlin 2010

DEPRESION ESTACIONAL

• Atrasa el pico de secreción de varias hormonasAtrasa el pico de secreción de varias hormonas• Disminución umbral de secreción de melatoninaDisminución umbral de secreción de melatonina• Menor respuesta de melatonina a la estimulación Menor respuesta de melatonina a la estimulación

lumínica, sobretodo en invierno lumínica, sobretodo en invierno • Mayor sensibilidad serotoninérgicaMayor sensibilidad serotoninérgica

SomaticdiseaseSomaticdisease

Traumatic “Life events” Traumatic “Life events”

Psychosocial environment Psychosocial environment

Genetic circadian profile

Depression

SCN SCN

Social circadian profile

Circadian rhythm disturbance Circadian rhythm disturbance

Altered Zeitgeber- function

Altered Zeitgeber- function

Depresion Hajak et al. 2009

MT1, MT2, 5-HT2C

receptors

Nueva conceptualización de la Depresión

TRASTORNOS DE ANSIEDAD

• Severos problemas para dormir Severos problemas para dormir • La PSG muestra, en forma poco específica:La PSG muestra, en forma poco específica:

- Latencia de sueño prolongada - Latencia de sueño prolongada

- Eficiencia de sueño disminuida- Eficiencia de sueño disminuida

- Múltiples despertares nocturnos - Múltiples despertares nocturnos

- Disminución del sueño lento- Disminución del sueño lento

ATAQUES DE PANICO

• Pueden ocurrir durante la noche Pueden ocurrir durante la noche (PSG para (PSG para diferenciación de otras crisis como las epilepsias y diferenciación de otras crisis como las epilepsias y las parasomnias)las parasomnias)

• Ocurren habitualmente durante la etapa 2 Ocurren habitualmente durante la etapa 2 NoREM, o en la transición 2 y 3.NoREM, o en la transición 2 y 3.

TOC

• Depende de la presencia de depresión comórbidaDepende de la presencia de depresión comórbida

Biol Psych 2010, 67Biol Psych 2010, 67

ALCOHOLISMOALCOHOLISMO

• Marcada alteración del ritmo circadiano Marcada alteración del ritmo circadiano • Ingesta antes de acostarse: incremento del sueño Ingesta antes de acostarse: incremento del sueño

delta en la primera mitad de la noche y aumento delta en la primera mitad de la noche y aumento REM y de los despertares en la segunda mitad. REM y de los despertares en la segunda mitad.

• Uso crónico de alcohol conduce a una Uso crónico de alcohol conduce a una disminución del tiempo total de sueño y disminución del tiempo total de sueño y fragmentaciónfragmentación

• Abstinencia alcohólica: sueño corto, fragmentado Abstinencia alcohólica: sueño corto, fragmentado y con significativa reducción sueño deltay con significativa reducción sueño delta

• Reducción de la latencia REM Reducción de la latencia REM (depresión sintomática o (depresión sintomática o tóxica?).tóxica?).

ESQUIZOFRENIAESQUIZOFRENIA

• Alteraciones del sueño ya descriptas por BleulerAlteraciones del sueño ya descriptas por Bleuler• La similitud de ensueños con las alucinaciones La similitud de ensueños con las alucinaciones

genera la teoría de que la SQZ podría ser un genera la teoría de que la SQZ podría ser un estado de intrusión del REM en la vigilia estado de intrusión del REM en la vigilia

• La disminución del sueño lento (etapas 3-4 La disminución del sueño lento (etapas 3-4 NoREM) es el hallazgo más consistente NoREM) es el hallazgo más consistente

• Alargamiento de la latencia REM Alargamiento de la latencia REM • La secreción de melatonina es menor de nocheLa secreción de melatonina es menor de noche

DEMENCIAS

• Insomnio y las alteraciones del ritmo Insomnio y las alteraciones del ritmo circadiano son graves y precoces circadiano son graves y precoces

• El sueño se torna fragmentado, con El sueño se torna fragmentado, con despertares frecuentesdespertares frecuentes

• Dificultad en la conciliación y despertar Dificultad en la conciliación y despertar temprano en la mañanatemprano en la mañana

DEMENCIAS

• La PSG muestra :La PSG muestra : -- eficiencia de sueño muy disminuida eficiencia de sueño muy disminuida -- aumento del número y duración de despertaresaumento del número y duración de despertares -- disminución de las etapas 3-4 NoREM disminución de las etapas 3-4 NoREM (sueño delta) (sueño delta)

- disminución del porcentaje sueño REM en las - disminución del porcentaje sueño REM en las etapas tardías etapas tardías

- latencia REM no se afecta - latencia REM no se afecta (Dx. diferencial con la (Dx. diferencial con la depresión involutiva, el síndrome de delirio y confusión depresión involutiva, el síndrome de delirio y confusión crepuscular -sundowning- ).crepuscular -sundowning- ).

Más allá de la depresión …

• Angor : más de 7 AM a 12 AM,

• Crisis de asma: mas de 1 AM a 6 AM

• Picos hipertensión: mas de 1 a 6 PM

• Rinitis alérgica: mas de 6 a 12 AM,

• Jaquecas: mas de 6 a 11 AM

• Dolores artríticos:mas de 6 a 12 AM

• Comienzo t. parto: mas de 0 a 6 AM  Smolensky y Lamberg

Mas aca y mas alla ….

• Alterar ritmos circadianos predispone a la depresión

• Y a otras enfermedades ritmopáticas

• Pero sobre todo al síndrome metabólico

Tomado de Cardinali, Medem

Tomado de Cardinali, Medem

CRONOPATOLOGIA Y TERAPEUTICA

• La cronopatología nos permitirá mejores aproximaciones diagnósticas y pronósticas y modificará futuramente las determinaciones terapéuticas.

• Al administrar un psicofármaco no se deberá tener en cuenta solamente factores farmacocinéticos y farmacodinámicos particulares, sino además conocer aspectos cronopatológicos

• Conociendo el ritmo alterado de la patología para la cual indicamos la utilización de un fármaco se posibilitará su administración racional y segura.

……Todos vivimos tras dos relojes: Todos vivimos tras dos relojes:

uno siendo el reloj externo que marca nuestras décadas y nos trae los cambios estacionales;

el otro siendo el reloj interno, manejado por nosotros como relojeros, que determina nuestra propia cronología, nuestro propio clima y nuestra velocidad de vivir…

Max LernerMax Lerner