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AINES

INHIBIDORES COX2DELGADO SANTILLÁN RICHARD PAUL

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AINES – INHIBIDORES COX2

INTRODUCCION

Los efectos beneficiosos de los AINES, están

asociados con la inhibición de la Cox-2 mientras

que los efectos adversos perjudiciales, están

asociados con la inhibición de la Cox-1. Los

argumentos a favor de los coxibs (inhibidores de

la Cox-2) son:

Son tan efectivos como los AINES, porqueinhiben la enzima ciclooxigenasa-2 que produce

el dolor.

No son tan peligrosos, porque no inhiben la

enzima ciclooxigenasa-1.

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INTRODUCCION

catalizan la conversión del ácido

araquidónico en prostaglandinasDos zonas catalíticas:

• Ciclooxigenasa

• Peroxidasa

– Funciones:

Prot. Tracto intestinal, homeostasis renal, función

uterina, reg. Ciclo sueño-vigilia, T° corporal

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Tres Isoformas distintas

De ciclooxigenasa – Cox1 – Cox2

– Cox3

catalizan Las sintesis de prostaglandinas

A partir del Acido Araquidonico

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La Cox1 (constitutiva)

– Se expresa en la mayoria de los tejidos

La Cox 2 (Predominante Inducible)

– Se expresa en los focos inflamatorios

– Neoplasias

La Cox 3 es constitutiva y no

inducida

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La Cox2

– Es indetectable basalmente

– Responsable de la biosíntesis de lasprostaglandinas inflamatorias

– Participa en la inflamación

– Aparece en riñon, cerebro, testículos yepitelio traqueal

– Mucosa colónica

–

Neoplasias y osteoclastos

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Aunque las estructuras de las dos

enzimas son similares, difieren sin

embargo en distintos sentidos. La Cox-2es rápidamente degradada y tiene una

vida media más corta. La Cox-2 tiene una

zona de unión más grande, debido a su

cavidad interna secundaria.

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Efectos sobre el riñón:

– Disminuye en el filtrado glomerular

– Promueven retención de Na+ y K+

– Deterioro de función renal

– En insufiencia cardiaca

– Deplesión de volumen

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Efectos gastrointestinales:

– Menor toxicidad gastrointestinal

– La Cox2 no se expresa en la mucosagastrica habitualmente.

– Si en la fase cicatrizal de la U. peptica

– Hay niveles elevados de Cox2 en:• Seno de ulcera gastrica

• Por Helicobacter Pylori

• Retrazan la cicatrizacion

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Efectos en cancer colorectal:

– La Cox2 aumenta en las neoplasias

colonicas. – Contribuyendo al crecimiento tumoral

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Inhibición de la Cox-2 y dolor

Durante la inflamación se produce un

aumento en la síntesis de mRNA y de proteína de laCox-2, esto se ha podido observar en el cartílago

artrósico y produce como consecuencia un gran

incremento de la producción de prostaglandina E2

La Cox-2 es inhibida por los AINES clásicos ypor los inhibidores específicos de la Cox-2. Esta

inhibición reduce el dolor y la inflamación.

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Inhibidores de la Cox-2 y analgesia

Hay poco publicado sobre la efectividad de losnuevos fármacos en dolor agudo y crónico.

Así es que hay muchos resúmenes, pero pocas

publicaciones completas. Pero tenemos ya los

primeros estudios de efectividad en dolor agudo, dismenorrea y en artrosis y artritis

reumatoide.

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Inhibidores de la Cox-2 y úlceras

endoscópicas

En un estudio doble ciego aleatorizado convoluntarios sanos fueron asignados durante un

periodo de siete días a placebo o a dosis diarias de

250 mg de rofecoxib (10-20 veces la dosis diaria),

2400 mg de ibuprofeno o 2600 mg de aspirina .Seles realizó un exámen endoscópico de estómago y

duodeno al séptimo día. El número de erosiones o

úlceras fue inferior para placebo o rofecoxib pero

alto para ibuprofeno y aspirina

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Los AINES convencionales inhiben tanto la Cox-1 como

la Cox-2. Esto se puede demostrar en una gran

variedad de sistemas biológicos. En una reunión de

consenso internacional se ha definido la especificidadde la Cox-2 y se ha propuesto una definición de los

inhibidores específicos de la Cox-2. Se concluyó que

tanto ROFECOXIB como CELECOXIB cumplen con

los criterios de la definición de la especificidad de laCox-2 en el hombre.

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Eficacia:

De colecoxib y rofecoxib en:

– Artrosis

– Artritis reumatoidea

– Dolor Dental

– Dolor menstrual

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Interacciones

– No con anticoagulantes

– No alteran la agregación plaquetaria

– No alteran concentración plasmática de

esteroides

–No alteran anticonceptivos orales

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Efectos adversos – Edemas – retencion de líquidos

– Dolor abdominal

– Hipertensión arterial

– Pirosis – epigastralgias – diarreas

– Cefaleas – prurito

– Astenia – ulceras bucales

– Depresión – Tinitus

– Calambres – insomnios

– Dermatitis

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Uso clínico

– Colecoxib:

• Artrosis

• Artritis reumatoidea

– Rofecoxib:

•

Artrosis

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AINES ACTUALES

INHIBIDORES DE LA COX 2 (Coxibicos)

– Colecoxib – 1998 (celebrex)

–

Rofecoxib –

1999 (vioxx) – Valdecoxib – (bextra)

OTROS

– Parecoxib

– Etoricoxib

– Lumarinocoxib (> nuevo)

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AINES ACTUALES

INHIBIDORES DE LA COX2

FARMACOCINETICA

– Logran suficiente concentración encefálica.

– Para ejercer efecto analgésico central.

– Disminuyendo la formación de

prostaglandinas en las articulacionesinflamadas.

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AINES ACTUALES


– FARMACOCINETICA

• 90 % se ligan a las proteínas Plasmáticas.

• Concentración plasmática de 1 a 4 hrs.

• Vida media:

– 2 a 6 hrs. Lulmiracoxib

– 6 a 12 hrs. Colecoxib –

Valdecoxib

– 15 a 18 hrs. Rofecoxib

– 20 a 26 hrs. Etoricoxib

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AINES ACTUALES


– INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

• Con el metropolol – Inhiben su metabolismo (colecoxib)

• Antidepresivos Triciclicos

• Agentes Neurolépticos

• Antiarritmicos

• Teofilina (rofecoxib)

• Warfarina sódica (rofexocib – valdecoxib)

• Antihipertensivos (limitan su eficacia)

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AINES ACTUALES


– USO CLINICO

•

Alivio del dolor de extracción dentaria.• Alivio del dolor en osteoartritis.

• Alivio del dolor en artritis reumatoidea.

OJO

•

Pueden producir – Hipertensión arterial

– IAM Infarto agudo del miocardio

– AVC Accidente vascular cerebral

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AINES ACTUALES


– COLECOXIB (Celebrex)

FARMACOCINETICA – Niveles máximos a las 2 a 4 hrs.

– Vida media 11 horas.

–

1 a 2 veces al día (100 mg) – Metabolismo hepático (glucoronido)

– Excresión renal

– Interactua:• Fluconazol

• Litio

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AINES ACTUALES

INHIBIDORES DE LA COX2 – COLECOXIB (Celebrex)

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS – EFECTOS

ADVERSOS – Hipertensión

– Trombosis

– Aterógenesis acelerada

NO USAR –

Enfermedades cardiovasculares – AVC

INDICADOS – Osteoartritis (200 mg x día)

– Artritis Reumatoidea (100 mg c/12 Hrs.)

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AINES ACTUALES


– Rofecoxib –

Retirado (Vioxx)

Trastornos tromboembolicos graves

Riesgo de IAM INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO

AVC

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AINES ACTUALES


– Valdecoxib (Retirado)

(Bextra)

• Incrementa la presión arterial.

• Incrementa riesgo de IAM.

• Incrementa riesgo de AVC.

• Necrolisis epidérmica tóxica.

• Eritema multiforme.

• Síndrome de Stevens – Johnson.

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Y finalmente...

Recordar que los inhibidores de laCox-2 no tienen efecto sobre la

agregación plaquetaria, y no es

sustituto de la aspirina para estaindicación.

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