Cátedra de Farmacología

“Dinámica de la absorción, distribución y eliminación de los fármacos”

La farmacocinética estudia los procesos y factores que determinan la cantidad de fármaco presente en el sitio en que debe ejercer su efecto biológico en cada momento, a partir de la aplicación del fármaco sobre el organismo vivo.

Relación entre la concentración del fármaco y el tiempo

Se marca como objetivo alcanzar y mantener la concentración plasmática necesaria para conseguir el efecto terapéutico sin llegar a producir efectos tóxicos.

Estudia el curso temporal de las concentraciones plasmáticas de los fármacos en el ser humano, su relación con los efectos y la influencia que tienen sobre ellos diversos factores fisiológicos, patológicos o yatrógenos.

Basándose en estos conocimientos puede predecirse el curso temporal de las concentraciones plasmáticas y de los efectos, y diseñarse pautas especiales para subgrupos de pacientes, llegando a individualizar el tratamiento en un paciente concreto en función de sus características fisiológicas, enfermedad y tratamiento.

Para que un fármaco produzca sus efectos terapéuticos o tóxicos, debe alcanzar un intervalo preciso de concentraciones en la biofase, es decir, el medio en que interactúa con sus receptores.

Debajo de este intervalo, no se observará ningún efecto farmacológico o éste será subterapéutico; por encima, el efecto puede ser excesivo o pueden aparecer otros efectos no deseados.

Las drogas introducidas por las distintas vías de administración cumplen en el enfermo las siguientes etapas básicas de la farmacocinética:

1.Absorción 2.Circulación y distribución 3.Metabolismo o

biotransformación 4.Excreción.

.

La entrada del fármaco en el organismo que incluye los procesos de liberación de su forma farmacéutica, disolución y absorción propiamente dicha.

1-Solubilidad: es más rápida la absorción cuando la droga está en solución acuosa, menor en oleosa y menor aún en forma sólida.

2-Cinética de Disolución de la Forma Farmacéutica del Medicamento. De la misma depende la Velocidad y la Magnitud de la Absorción del principio activo.

3-Concentración de la droga: a mayor concentración, mayor absorción.

4-Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación, mayor absorción.

5-Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor absorción, por ej. mucosa respiratoria o peritoneal de gran superficie, gran absorción.

6-Vía de administración: También influye en la absorción.

a-Absorción pasiva o transporte pasivo.

b-Filtración o difusión acuosa o absorción convectiva.

c-Transporte activo. d-Difusión facilitada. e-Pinocitosis. f-Absorción por asociación de pares

de iones.

En Cuál de ellos se elude el efecto de 1er. paso?

Se entiende por primer paso hepático la metabolización del fármaco absorbido en el tracto gastrointestinal que llega al hígado a través de la vena porta y que se metaboliza en él antes de llegar a la circulación sistémica.

La fracción de extracción hepática es la fracción del fármaco que hay en el cuerpo que se metaboliza en un solo paso por el hígado.

Los fármacos con primer paso hepático poseen una fracción de extracción alta, mayor de 0,7, lo que significa que menos del 30 % de la dosis absorbida alcanzará la circulación sistémica.

El primer paso hepático explica porque la dosis por vía oral deba ser mayor que aquélla por vía intravenosa.

After drug enters the enterocyte, it can undergo metabolism, excretion into the intestinal lumen, or transport into the portal vein.

Similarly, the hepatocyte may accomplish metabolism and biliary excretion prior to the entry of drug and metabolites to the systemic circulation.

Es la más antigua vía de administración de fármacos, la más segura, económica y frecuentemente la más conveniente.

La droga puede administrarse por:-A. Vía oral: absorbiéndose las drogas a través

de: a. Mucosa oral. b. Mucosa gástrica. c. Mucosa del intestino delgado.-B. Vía rectal: Absorbiéndose las drogas a

través de la mucosa rectal. El paso de las drogas por difusión pasiva a través de la membrana epitelial digestiva no ofrece dificultades con las sustancias liposolubles.

La absorción a través de la mucosa sublingual, es rápida y la droga pasa a la circulación general por las venas lingual y maxilar interna que desembocan en la vena yugular.

Esta vía evita el pasaje de la droga a través del hígado.

Se evita también la posible destrucción de algunas drogas por el jugo gástrico u otros jugos digestivos.

La única desventaja es el gusto de las drogas, frecuentemente amargo e incluso irritantes.

Existen algunos preparados para administración sublingual como por ejemplo nitroglicerina, nitrito de amilo, nifedipina sublingual, etc.

Puede ser fácilmente atravesada por difusión pasiva por sustancias muy liposolubles como el alcohol por ej. y un número no muy es caso de drogas en forma no ionizada.

El obstáculo a nivel de la mucosa gástrica es el pH del jugo gástrico que favorece la disociación o ionización y por lo tanto se dificulta la absorción.

Drogas con carácter ácido pueden absorberse a este nivel.

Por ej. ácidos débiles como los salicilatos o barbitúricos, que están no ionizados en el estómago se absorben fácilmente.

Todos los fármacos, salvo los de carácter ácido o básico fuerte, se absorben con facilidad a través de la mucosa intestinal.

Algunos fármacos como los compuestos de amonio cuaternario, curare, estreptomicina etc., que no son liposolubles y se encuentran muy ionizados, no se absorben.

Medicamentos de naturaleza polipeptídica (insulina, hormonas del lóbulo anterior de la hipófisis, etc.) no pueden administrarse por vía oral ya que en la luz intestinal serán hidrolizados por los fermentos digestivos.

Vía útil en casos de vómitos, náuseas o inconciencia.

La absorción se hace a través de las venas hemorroidales sup, medias e inf; solo las primeras vierten la sangre al sistema porta, mientras que las dos últimas desembocan directamente en la vena cava inferior, de tal manera que una buena parte escapa a la influencia hepática.

Los fármacos administrados por esta vía también escapan a la influencia de los jugos digestivos.

La absorción, es frecuentemente irregular e incompleta por la retención y mezcla del agente con las materias fecales que impiden el contacto con la mucosa rectal.

La administración de drogas por medio de inyecciones; ofrece ciertas ventajas sobre la vía digestiva:

a. La absorción del fármaco es rápida, segura y completa.

b. La dosis efectiva puede calcularse con más exactitud.

c. Se evita la influencia de los jugos digestivos y el primer paso por el hígado.

d. Es de gran utilidad en emergencia por su rapidez.

e. En pacientes en estado de inconsciencia, coma o con vómitos, nauseas intensas o diarreas, la vía parenteral permite una correcta administración de las drogas.

se debe observar una estricta antisepsia; es frecuentemente dolorosa, se necesita

un personal técnico (no es común que el paciente se inyecte a sí mismo los medicamentos);

hepatitis y otras enfermedades virales como el SIDA pueden transmitirse por agujas o jeringas no descartables,

esta vía es más costosa para el paciente.

La absorción de drogas liposolubles por vía subcutánea o intramuscular, se realiza por difusión simple atravesando la pared capilar. La rapidez de la absorción dependerá del total de la superficie de absorción y de la solubilidad del fármaco en el líquido intersticial.

Drogas no liposolubles pueden ingresar a la circulación por filtración a través de los poros de la membrana capilar.

Moléculas más grandes como proteínas por ej., pueden absorberse por vía linfática, o sufrir el proceso de fagocitosis.

La absorción se realiza del tejido celular subcutáneo, hacia los vasos sanguíneos, por difusión simple.

Pueden administrase fármacos hidrosolubles, en solución oleosa, o en forma sólida, en suspensiones o en comprimidos de implantación o pellets.

El estado de la circulación local, en el tejido celular subcutáneo es un importante factor.

La vasodilatación local incrementará la absorción y por el contrario, la vasoconstricción la retarda grandemente. P.ej.: administración de adrenalina con anestésicos locales.

La mayor distribución del líquido inyectado en el tejido celular subcutáneo, se puede obtener disminuyendo la viscosidad de la sustancia fundamental del tejido conectivo. P. ej: La administración de hialuronidasa.

Es extremadamente rápida. La concentración en sangre se obtiene con rapidez y precisión.

Sustancias irritantes y soluciones hipertónicas pueden ser administradas por esta vía.

Desventajas: Reacciones adversas a las drogas ocurren más frecuentemente y son más intensas que cuando se utiliza cualquier otra vía. No se pueden administrar soluciones oleosas.

Drogas en solución acuosa se absorben rápidamente por esta vía, no así en soluciones oleosas o suspensiones que lo hacen lentamente.

La penicilina se administra frecuentemente en esta forma.

Sustancias irritantes que no se pueden administrar por vía s.c. pueden hacerse por esta vía.

Vía transdérmica: Aplicación de fármacos sobre la piel para obtener

efectos sistémicos, dando niveles sanguíneos adecuados y en tiempos prolongados, por ej. parches o discos de nitroglicerina, estrógenos, fentanilo y otras drogas.

Vía Intradérmica: Para administrar ciertas vacunas y para

estificación con alergenos. Admite solo un pequeño volumen , la absorción es lenta.

Vía Intrarterial: Ocasionalmente una droga es inyectada

intrarterialmente para localizar su efecto a un órgano o tejido en particular, para alcanzar altas concentraciones o evitar efectos tóxicos generales. De esta manera se usan a veces las drogas antineoplásicas.

Vía Intratecal: (o intrarraquídea): Esta vía se utiliza cuando se desea un efecto

local y rápido a nivel de las meninges o al eje cerebroespinal, o cuando se administran sustancias que no atraviesan la barrera hematoencefálica, como algunos antibióticos (penicilina) o anestésicos locales (raquídea). Los fármacos deben ser solubles en agua y antes de inyectarlos debe extraerse el mismo volumen de LCR, para no aumentar la presión del mismo.

Vía intraperitoneal: Ofrece una extensa superficie de absorción.

Gran riesgo de infecciones y adherencia. Se recurre a la diálisis peritoneal en casos de insuficiencia renal aguda.

Vía subconjuntivalVia intravítrea

El acceso a la circulación es rápido, debido a la gran superficie de absorción y la gran vascularización del sistema.

La absorción se realiza por difusión pasiva de drogas liposolubles.

Los gases anestésicos se absorben de acuerdo a las presiones parciales de los gases a cada lado de la membrana.

Algunos medicamentos pueden ser administrados a través de inhalaciones, pulverizaciones, vaporizaciones y por aerosoles.

Muchas drogas pueden absorberse a través de las distintas membranas mucosas, como la mucosa bucal, gingival, nasal, conjuntival, vaginal, rectal y uretral.

Estas drogas se absorben por difusión pasiva y generalmente para lograr una acción local.

La piel es también una vía de absorción aunque pocas drogas la pueden atravesar con facilidad.

Los compuestos muy liposolubles como los insecticidas organofosforados, la atraviesan con mayor facilidad.

Drug-eluting stents and other devices are being used to target drugs locally and minimize systemic exposure.

The toxicity of potentially important compounds can be decreased significantly by combination with a variety of drug carrier vehicles that modify distribution. For example, the cytotoxic agent calicheamicin, when linked to an antibody directed to an antigen found on the surface of certain leukemic cells, can target drug to its intended site of action, improving the therapeutic index of calicheamicin.

Recent advances in drug delivery include the use of biocompatible polymers with functional monomers attached in such a way as to permit linkage of drug molecules to the polymer.

1: IntraVascular 2: Extracelular 3: Extra /

Intracelular 4: Intracelular

a) El compartimiento central incluye el agua plasmática, intersticial e intracelular fácilmente accesible; los tejidos bien irrigados, como corazón, pulmón, hígado, riñón, glándulas endocrinas y SNC (si el fármaco atraviesa bien la BHE).

b) El compartimiento periférico superficial está formado por el agua intracelular poco accesible; tejidos menos irrigados, como piel, grasa, músculo o médula ósea, así como los depósitos celulares (proteínas lípidos) a los que los fármacos se unen laxamente.

c) El compartimiento periférico profundo incluye los depósitos tisulares a los que el fármaco se une más fuertemente y de los que, por tanto, se libera con mayor lentitud.

Modelo tricompartimental: a) antes de la administración; b) inmediatamente después, el fármaco difunde a los órganos bien irrigados; c) luego se equilibra con el resto del organismo, y d) la acumulación continúa en los órganos a los que el fármaco se fija fuertemente.

1.Barrera hematoencefálica: Muchas drogas atraviesan con mucha

dificultad o directamente no atraviesan esta barrera, alcanzando niveles de concentración muy diferentes a otros órganos o tejidos. Problemas terapéuticos. Por ej. la dopamina / L-Dopa

2.Barrera sangre líquido cefalorraquídeo3.Barrera placentaria Los fármacos liposolubles, no ionizados

pasan con facilidad y por difusión pasiva la barrera placentaria, por ej. la morfina, anestésicos gaseosos, líquidos volátiles, salicilatos sulfamidas, benzodiacepinas, neurolépticos, el alcohol, etc. Las inmunoglobulinas y proteínas por pinocitosis.

4.Barrera hematoocular

Algunos fármacos sobre todo aquellos muy liposolubles y que atraviesan con facilidad las membranas por difusión pasiva, sufren el proceso de redistribución.

Por ej. el tiopental sódico, barbitúrico de acción ultracorta, que después de su administración i.v. alcanza rápidamente elevadas concentraciones en tejidos cerebrales.

Desarrolla una distribución primaria selectiva y posteriormente una redistribución.

Los Anestésicos Parenterales son compuestos pequeños, hidrofóbicos, con cadena aromática substituída o heterocíclicos.

La hidrofobicidad es el factor principal que rige su farmacocinética.

Luego de una dosis en bolo, estos agentes preferentemente se particionan en los tejidos altamente irrigados y lipofílicos del cerebro y la médula espinal donde producen anestesia con un solo tiempo de circulación.

Subsecuentemente sus niveles caen rápidamente, resultando en la redistribución de los agentes del cerebro a la sangre.

Luego los anestésicos difunden a tejidos menos perfundidos como músculo y visceras, y luego más lentamente al tejido adiposo, menos perfundido, pero más hidrofóbico.

La terminación de los efectos de la anestesia luego de una dosis única en bolo de un anestésico parenteral refleja la redistribución fuera del SNC antes que su metabolismo.

Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre disueltas en el plasma, fijadas a las proteínas plasmáticas o unidas a las células sanguíneas.

La unión a las proteínas del plasma es muy variable, del 100 % al 0,1 %.

La fijación a la albúmina es la más frecuente e importante.

Los fármacos ácidos suelen fijarse a la albúmina en el sitio I (tipo warfarina) o II (tipo diazepam).

Las bases débiles y las sustancias no ionizables liposolubles suelen unirse a las lipoproteínas, y las bases débiles, además, a la albúmina y a la alfa-glucoproteína.

pH = pKa + log ([base]/[ácido])

En el caso de drogas ácidas o básicas, solamente la fracción no ionizada atravesará la membrana lipoidea. La fracción ionizada se distribuirá de acuerdo con el pKa de la droga y el pH a uno y otro lado de la membrana.

A nivel del estómago, el pH con fuerte carácter ácido facilita la disociación de las drogas y por lo tanto su absorción a través de la mucosa gástrica se ve dificultada.

Vida media plasmática: (o vida media de eliminación). Es el tiempo necesario para eliminar el 50% del fármaco administrado del organismo. También puede definirse como el tiempo que tarda la concentración plasmática en reducirse a la mitad.

Es la depuración o eliminación de una droga por unidad de tiempo.

Clearance sistémico o total: Es el índice o la depuración de una droga

por unidad de tiempo, por todas la vías. El Cl no indica cuanto es la cantidad de

droga que se elimina sino el volumen de plasma que es eliminado de la droga por minuto.

Cl renal + Cl hepático + otros Cl = Cl sistémico.

Es un parámetro farmacocinético que relaciona la dosis administrada con la concentración plasmática resultante.

Es un concepto teórico ya que para la determinación del Vd se considera al organismo como un único compartimiento homogéneo en el que se distribuye el fármaco.

Cmax = maximal drug level obtained with the dose. tmax = time at which Cmax occurs. Lag time = time from administration to appearance in blood. Onset of activity = time from administration to blood level reaching minimal effective concentration (MEC). Duration of action = time plasma concentration remains greater than MEC. Time to peak = time from administration to Cmax

Steady state is reached either when rate in = rate out or when values associated with a dosing interval are the same as those in the succeeding interval.

The time to reach steady state is dependent only on the elimination half-life of a drug and is independent of dose size and frequency of administration.

Time and Steady State 50% = 1 x half-life 90% = 3.3 x half-life 95% = 4-5 x half-life "100”% = >7 x half-life

Luego de cuántas vidas medias se alcanza el estado de equilibrio clínicamente?:

a. 2 – 3 b. 4 – 5 c. 7 – 9 d. 10 e. 15,54 

Una cierta droga X posee una vida media de 4 horas y sufre eliminación renal. Luego de la eliminación de un riñón, cuanto tardaría (en horas) para que la Droga X alcance el estado de equilibrio?

a. 10 b. 20 c. 30 d. 40e. 60

It takes 4-5 half-lives to achieve steady state.

In some situations, it may be necessary to give a higher dose (loading dose) to more rapidly achieve effective blood levels.

Such loading doses are often one time only and are estimated to achieve a plasma level equivalent to that of the level at steady state.

If doses are to be administered at each half-life of the drug, then the loading dose is twice the amount of the dose used for maintenance.

a. alcanzar más rápidamente el estado de equilibrio

b. alcanzar más rápidamente niveles plasmáticos efectivos

c. aumentar la concentración plasmática en el estado de equilibrio

d. prolongar la vida media del fármaco

e. reducir las dosis de mantenimiento

Loading dose = Cp × Vd/F. Maintenance dose = Cp × CL/F Cp = target plasma concentration

and F = bioavailability. In patients with impaired renal or

hepatic function, the loading dose remains unchanged, although the maintenance dose is ↓.

The graph shows the increases in plasma levels of the same drug infused at five different rates. Irrespective of the rate of infusion, it takes the same amount of time to reach steady state.

Rate of infusion does determine plasma level at steady state. If the rate of infusion is doubled, then the plasma level of the drug at steady state is doubled.

Linear kinetics refers to this direct relationship between infusion rate and steady-state plasma level.

A similar relationship can exist or other forms of drug administration (e.g., per oral)-doubling oral doses can double the average plasma levels of a drug.

With less frequent dosing (blue), excursions are larger; this is acceptable for a wide therapeutic ratio drug. For narrower therapeutic ratio drugs, more frequent dosing (red) may be necessary to avoid toxicity and maintain efficacy. Another approach is use of a sustained-release formulation (black) that in theory results in very small excursions even with infrequent dosing.

In this simulation, drug was administered (arrows) at intervals 50% of the elimination half-life. Steady state is achieved during initiation of therapy after 5elimination half-lives, or 10 doses. A loading dose did not alter the eventual steady state achieved. A doubling of the dose resulted in a doubling of the steady state but the same time course of accumulation. Once steady state is achieved, a change in dose (increase, decrease, or drug discontinuation) results in a new steady state in 5elimination half-lives.

Zero-order elimination: Rate of elimination is constant regardless of C (i.e., constant amount of drug eliminated per unit time). Cp ↓ linearly with time. Examples of drugs––ethanol, phenytoin, and aspirin (at high or toxic concentrations).

First-order elimination Rate of elimination is proportional to the drug concentration (i.e., constant fraction of drug eliminated per unit time). Cp ↓ exponentially with time. In drugs with first-order kinetics (see left panel above), rate of elimination is proportional to plasma concentration (Cp); in the case of zero-order elimination (right panel), the rate is constant and independent of concentration.

Rate of elimination is independent of plasma concentration (or amount in the body).

A constant amount of drug is eliminated per unit time; for example, if 80 mg is administered and 10 mg is eliminated every 4 h, the time course of drug elimination is:

Drugs with zero-order elimination have no fixed half-life. Graphically, zero-order elimination follows a straight-line decay versus time.

Drugs with zero-order elimination include ethanol (except low blood levels), phenytoin (high therapeutic doses), and salicylates (toxic doses).

Rate of elimination is directly proportional to plasma level (or the amount present)-the higher the amount, the more rapid the elimination.

A constant fraction of the drug is eliminated per unit time. Graphically, first-order elimination follows an exponential decay versus time.

Time to eliminate 50% of a given amount (or to decrease plasma level to 50% of a former level) is called the elimination half-life (tII2). For example, if 80 mg of a drug is administered and its elimination half-life = 4 h, the time course of its elimination is:

La mayoría de los fármacos sufren una eliminación de Primer orden; la velocidad disminuye a medida que los niveles plasmáticos se reducen.

Las reacciones de orden Cero se deben a la saturación de los mecanismos de eliminación. P. ej.: las reacciones metabolizadoras de drogas alcanzan su Vmax.

Fracción de la dosis administrada y que llega al plasma y está disponible para cumplir el efecto farmacológico.

By definition, intravascular doses have 100% bioavailability, f = 1.

f = AUCpo / AUCiv

For bioequivalence to occur between two formulations of the same compound, they must have the same bioavailability and the same rate of absorption. When this occurs, the plasma levels of the two products will be superimposable, if they are given at same dose, by the same mode.

1. Ecuaciones de Dosis Simples: Volumen de Distribución (Vd): Vd = D/Ci Vida Media (t1/2): t1/2 = 0.7/k Aclaramiento (Clearance o Cl): Cl = k ₓ Vd2. Dosis Multiples o Ecuaciones de Velocidad de

Infusion Velocidad de Infusion (k0): k0 = Cl ₓ Css Dosis de Carga (DC o LD): LD = Vd ₓ Css Dosis de Mantenimiento (DM o MD): MD = Cl ₓ

Css ₓ t Ci: Concentracion Inicial; D: Dosis; k: constante

de eliminacion; Css: Concentracion en el estado de equilibrio; t: intervalo de administracion

Continúa en la próxima clase