1,2,(II)Farmacocinetica

Cátedra de Farmacología

Principalmente la preparación farmacéutica y la vía de administración

a) Factores fisiológicos. En el recién nacido, durante el embarazo y en el anciano puede haber alteraciones de la absorción tanto por vía oral (debido a alteraciones en el pH y en la motilidad intestinal), como por vía intramuscular o subcutánea por alteraciones del flujo sanguíneo.

La absorción de los fármacos por vía oral puede alterarse con alimentos o con algún tipo concreto de alimentos, como las grasas. Los alimentos pueden reducir la velocidad de absorción y la cantidad absorbida, pero también pueden no alterarla e incluso aumentarla. Algunos fármacos como la isoniazida, la rifampicina, la penicilina o las tetraciclinas, que deben administrarse 2 horas antes de las comidas.

b) Factores patológicos. La absorción oral puede alterarse cuando hay vómitos, diarrea y enfermedades digestivas que alteren el vaciamiento gástrico, el tránsito intestinal o la superficie de absorción. Por vía IM y SC son importantes las alteraciones que produce la insuficiencia cardíaca y el shock hipovolémico.

c) Factores yatrógenos. Por formación de precipitados que impiden la absorción o indirectamente por producir cambios en el pH, la motilidad gastrointestinal o el flujo sanguíneo.

Lo más frecuente es que estos factores reduzcan la velocidad de absorción, disminuyendo la concentración máxima y alargando el tiempo en que ésta se alcanza, lo que puede reducir los efectos de dosis únicas.

Los factores que reducen la cantidad absorbida también reducen la concentración máxima tras dosis únicas, pero no el tiempo en que se alcanza; tras dosis múltiples reducen el nivel estable y, por lo tanto, los efectos.

Los factores que alteran el volumen de distribución influyen sobre la concentración máxima que se alcanza tras una dosis única o una dosis inicial, por lo que deberá aumentarse ésta cuando haya factores que aumenten el volumen de distribución y reducirla cuando lo disminuyan.

Por el contrario, los cambios en el volumen de distribución no afectan el nivel estable que se alcanza tras dosis múltiples ni, por lo tanto, las dosis de mantenimiento.

Los factores que alteran el volumen de distribución pueden ser fisiológicos, patológicos y yatrógenos

Las variaciones de peso influyen en el volumen de distribución total, pero no alteran el volumen/kg.

Los edemas y los derrames pleurales y ascíticos aumentan el volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles y reducen el de los liposolubles.

La obesidad reduce el volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles y aumenta el de los liposolubles.

La insuficiencia cardíaca reduce el fármaco que llega a los tejidos y, por lo tanto, el volumen de distribución de los fármacos tanto hidrosolubles como liposolubles.

La acidosis aumenta el acceso al SNC y al interior de las células de los ácidos débiles (lo que aumenta su volumen de distribución) y reduce el de las bases débiles.

Diversas circunstancias patológicas pueden alterar el acceso de los fármacos a áreas concretas, como sucede cuando hay inflamación de las meninges, en un absceso, en la artrosis u osteomielitis y en la enfermedad renal.

Diversos factores fisiológicos (recién nacido o anciano), patológicos (hipoalbuminemia o hiperbilirrubinemia) y numerosas interacciones pueden alterar la unión de los fármacos a las proteínas del plasma.

Para que la influencia de estos factores sea relevante se precisa que:

1) El factor afecte la proteína a la que se fija el fármaco.

2) El factor afecte el mismo lugar de fijación. 3) Que la unión del fármaco a las proteínas

plasmáticas sea mayor del 80 %. 4) Que el volumen de distribución del fármaco sea

pequeño (menor de 0,15 l/kg).

a Se unen al sitio I y al sitio II

1: sitio de unión preferente

2: sitio de unión secundario.

Cuando el fármaco se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y a los tejidos, la disminución en la unión a las proteínas plasmáticas sin cambios en su fijación tisular aumenta el volumen de distribución.

La concentración activa del fármaco en el organismo humano disminuye como consecuencia de dos mecanismos:

- la metabolización- la excreción. Los fármacos liposolubles, aunque se filtren

por el riñón, se reabsorben y deben metabolizarse (principalmente en el hígado) a metabolitos más polares.

Estos metabolitos, junto con los fármacos hidrosolubles, se excretan principalmente por el riñón y la bilis.

La mayoría de los fármacos se eliminan, en mayor o menor proporción, por ambos mecanismos.

Las características de eliminación de un fármaco son importantes en el momento de elegir el fármaco adecuado en función de la duración del efecto y del número de tomas deseadas, así como para valorar los factores que pueden alterarlas.

La eliminación de un fármaco condiciona el tiempo que tarda en alcanzarse y en desaparecer su efecto cuando se administran dosis múltiples y, por lo tanto, el número de tomas diarias que deben administrarse para evitar fluctuaciones excesivas de sus concentraciones plasmáticas.

Las diferencias en la eliminación son la causa principal de la variabilidad individual en la respuesta a un fármaco y condicionan la necesidad de ajustar la dosis de mantenimiento cuando haya factores que la alteren.

Los factores que reducen la función renal y/o hepática, sea por inmadurez, involución, enfermedad o interacciones, reducen el aclaramiento de los fármacos y por ello se alcanzan niveles estables más altos que pueden ser tóxicos.

Para evitarlo deberán utilizarse dosis de mantenimiento menores y/o intervalos de administración más prolongados.

La influencia de estos factores sobre la constante de eliminación depende de que afecten o no simultáneamente el volumen de distribución: si no lo alteran, la reducción del aclaramiento se acompaña de una disminución proporcional de la constante de eliminación, pero si alteran el volumen de distribución, los cambios en la semivida de eliminación serán la resultante de los cambios en el aclaramiento y en el volumen de distribución.

Una reducción en la unión a proteínas repercutirá en el aclaramiento de un fármaco y, por lo tanto, en sus concentraciones plasmáticas en función de sus características de distribución y eliminación:

La mayor parte de los fármacos se metabolizan en el organismo humano a metabolitos, que pueden ser activos o inactivos.

La velocidad con que se metaboliza cada fármaco, la variedad de sus metabolitos y su concentración dependen del patrón metabólico genéticamente establecido de cada individuo y de la influencia de factores fisiológicos, patológicos y yatrogénicos.

La diferencia en el metabolismo de los fármacos es el factor que más contribuye a que dosis iguales den lugar a niveles plasmáticos distintos en diferentes individuos.

Lipophilic (or fat-soluble) drugs are metabolized to form relatively more hydrophilic (or water-soluble) metabolites than the parent drug, and these metabolites are thus more easily excreted.

n engl j med 348;6:529

Las enzimas encargadas de realizar estas transformaciones se encuentran fundamentalmente en el hígado.

En menor proporción en otros órganos, como riñón, pulmón, intestino, glándulas suprarrenales y otros tejidos, así como en la propia luz intestinal (mediante acción bacteriana).

Existe una minoría de fármacos que no sufren transformación alguna y son excretados sin modificar.

Los productos resultantes tienden a ser compuestos polares, hidrosolubles y, por lo tanto, más fácilmente expulsables por la orina y por la bilis.

Flow patterns in portal vein, Disse’s space, and hepatocyte

Las reacciones de fase I o de funcionalización; consisten en:

- reacciones de oxidación y reducción- reacciones de hidrólisis- Estos cambios producen un aumento en la

polaridad de la molécula y llevan a:a) Inactivaciónb) Conversión de un producto inactivo en otro activo,

en cuyo caso el producto original se denomina profármaco

c) Conversión de un producto activo en otro también activo, cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del fármaco original

d) conversión de un producto activo en otro tóxico

Las reacciones de Fase II pueden preceder a las de Fase I.

Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción.

En ocasiones la conjugación puede activar el fármaco (p. ej., formación de nucleósidos y nucleótidos).

ENZYMES REACTIONSPhase 1 "oxygenases" Cytochrome P450s (P450 or CYP) C and O oxidation, dealkylation,

othersFlavin-containing monooxygenases (FMO)

N, S, and P oxidation

Epoxide hydrolases (mEH, sEH) Hydrolysis of epoxides

Phase 2 "transferases" Sulfotransferases (SULT) Addition of sulfate

UDP-glucuronosyltransferases (UGT) Addition of glucuronic acid

Glutathione-S-transferases (GST) Addition of glutathione

N-acetyltransferases (NAT) Addition of acetyl group

Methyltransferases (MT) Addition of methyl group

Other enzymes Alcohol dehydrogenases Reduction of alcohols

Aldehyde dehydrogenases Reduction of aldehydes

NADPH-quinone oxidoreductase (NQO) Reduction of quinones

mEH and sEH are microsomal and soluble epoxide hydrolase. UDP, uridine diphosphate; NADPH, reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate.

The figure shows increasingly microscopic levels of detail, sequentially expanding the areas within the black boxes. CYPs are embedded in the phospholipid bilayer of the endoplasmic reticulum (ER). Most of the enzyme is located on the cytosolic surface of the ER. A second enzyme, NADPH-cytochrome P450 oxidoreductase, transfers electrons to the CYP where it can, in the presence of O2, oxidize xenobiotic substrates, many of which are hydrophobic and dissolved in the ER. A single NADPH-CYP oxidoreductase species transfers electrons to all CYP isoforms in the ER. Each CYP contains a molecule of iron-protoporphyrin IX that functions to bind and activate O2. Substituents on the porphyrin ring are methyl (M), propionyl (P), and vinyl (V) groups.

CYP facilitates 4-hydroxylation of phenytoin to yield 5-(-4-hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin (HPPH). The hydroxy group serves as a substrate for UGT that conjugates a molecule of glucuronic acid using UDP-glucuronic acid (UDP-GA) as a cofactor. This converts a very hydrophobic molecule to a larger hydrophilic derivative that is eliminated via the bile.

The relative size of each pie section represents the estimated percentage of drugs metabolized by the major phase 1 (panel A) and phase 2 (panel B) enzymes, based on studies in the literature. In some cases, more than a single enzyme is responsible for metabolism of a single drug. CYP, cytochrome P450; DPYD, dihydropyrimidine dehydrogenase; GST, glutathione-S-transferase; NAT, N-acetyltransferase; SULT, sulfotransferase, TPMT, thiopurine methyltransferase; UGT, UDP-glucuronosyltransferase.

Las reacciones de oxidación se producen preferentemente en la fracción microsómica del hígado y de otros tejidos y, en menor grado, en la mitocondrial.

Las de reducción en la fracción microsómica.

Las de hidrólisis en el plasma y en diversos tejidos.

Las de conjugación en el hígado y otros tejidos.

Las enzimas metabolizadoras de fármacos pueden ver modificada su presencia y su actividad en razón de las variantes alélicas de sus correspondientes genes presentes en los diversos individuos.

Examples of genetically polymorphic phase I enzymes are listed that catalyze drug metabolism, including selected examples of drugs that have clinically relevant variations in their effects.


Plasma isoniazid concentrations were measured in 267 subjects six hours after an oral dose. The bimodal distribution in the rate of acetylation is due to genetic polymorphisms within the N -acetyltransferase 2 gene.


DRUG INDICATION MAJOR SIDE EFFECTSAcebutolol Arrhythmias, hypertension Drowsiness, weakness, insomniaAmantadine Influenza A, parkinsonism Appetite loss, dizziness, headache,

nightmaresAminobenzoic acid Skin disorders, sunscreens Stomach upset, contact sensitizationAminoglutethimide Adrenal cortex CA, breast

CAClumsiness, nausea, dizziness, agranulocytosis

Aminosalicylic acid Ulcerative colitis Allergic fever, itching, leukopeniaAmonafide Prostate cancer MyelosuppressionAmrinone Advanced heart failure Thrombocytopenia, arrhythmiasBenzocaine Local anesthesia Dermatitis, itching, rash,

methemoglobinemiaCaffeine Neonatal respiratory

distress SxDizziness, insomnia, tachycardia

Clonazepam Epilepsy Ataxia, dizziness, slurred speechDapsone Dermatitis, leprosy, AIDS-

related complexNausea, vomiting, hyperexcitability, methemoglobinemia, dermatitis

Dipyrone, metamizole

Analgesic Agranulocytosis

Hydralazine Hypertension Hypotension, tachycardia, flush, headacheIsoniazid Tuberculosis Peripheral neuritis, hepatotoxicityNitrazepam Insomnia Dizziness, somnolencePhenelzine Depression CNS excitation, insomnia, orthostatic

hypotension, hepatotoxicityProcainamide Ventricular tachyarrhythmia Hypotension, systemic lupus erythematosusSulfonamides Antibacterial agents Hypersensitivity, hemolytic anemia, fever,

lupuslike syndromes

Urinary metabolic ratios of debrisoquin to its metabolite, 4-hydroxydebrisoquin, are shown for 1011 Swedish subjects. The Cutoff box indicates the cutoff point between subjects with poor metabolism as a result of decreased or absent CYP2D6 activity and subjects with extensive metabolism.


Mean plasma concentrations of nortriptyline after a single 25-mg oral dose are shown in subjects with 0, 1, 2, 3, or 13 functional CYP2D6 genes.

N Engl J Med 348;6:529 www.nejm.org february 6, 2003

* Examples of genetically polymorphic phase II (conjugating) enzymes are listed that catalyze drug metabolism, including selected examples of drugs that have clinically relevant variations in their effects.


Panel A shows the level of TPMT activity in red cells among 298 randomly selected white adult blood donors. Presumed genotypes for the TPMT genetic polymorphism are also shown.

TPMT L and TPMT H are alleles that result clinically in low levels and high levels of activity, respectively. These allele designations were used before the molecular basis for the polymorphism was understood.

Panel B shows the human TPMT gene. TPMT*1 is the most common allele, and TPMT*3A is the most common variant allele among white subjects. The TPMT*3A allele is primarily responsible for the trimodal frequency distribution shown in Panel A.


Functional Consequences of Genetic Polymorphisms in the Human P- Glycoprotein Transporter Gene ABCB1(or MDR1).Each circle represents an amino acid and each color a different exon encoding the corresponding amino acids. Two single-nucleotide polymorphisms in the human ABCB1 gene have been associated with altered drug disposition (Panels A, B, C, and E) or altered drug effects (Panel D).

Diseñar y prescribir el fármaco que mejor se adapte molecularmente al menú genético de una persona.

Estimulación específica de la síntesis de ciertos sistemas enzimáticos, fenómeno denominado inducción enzimática.

Las enzimas cuya síntesis es inducible pertenecen a las familias de las monooxigenasas citocromo P-450, las glucuroniltransferasas y las glutatión-transferasas.

Las sustancias inductoras alteran la expresión de enzimas individuales, aumentando de manera selectiva la capacidad de metabolizar los fármacos.

When a drug such as atorvastatin (Ligand) enters the cell, it can bind to a nuclear receptor such as the pregnane X receptor (PXR). PXR then forms a complex with the retinoid X receptor (RXR), binds to DNA upstream of target genes, recruits coactivator (which binds to the TATA box binding protein, TBP), and activates transcription. Among PXR target genes are CYP3A4, which can metabolize the atorvastatin and decrease its cellular concentration. Thus, atorvastatin induces its own metabolism. Atorvastatin undergoes both ortho and para hydroxylation.

RECEPTOR LIGANDSAryl hydrocarbon receptor (AHR) Omeprazole

Constitutive androstane receptor (CAR)

Phenobarbital

Pregnane X receptor (PXR) RifampinFarnesoid X receptor (FXR) Bile acidsVitamin D receptor Vitamin DPeroxisome proliferator activated receptor (PPAR)

Fibrates

Retinoic acid receptor (RAR) all-trans-Retinoic acid

Retinoid X receptor (RXR) 9-cis-Retinoic acid

a) Cuando el metabolito de un fármaco es inactivo, la inducción enzimática produce una disminución en la intensidad y/o la duración del efecto del fármaco cuyo metabolismo es inducido. Si la inducción es sobre su propia enzima biotransformante, aparece la tolerancia farmacocinética (p. ej., barbitúricos).

b) Si el metabolito es la forma activa terapéutica del fármaco, su inducción enzimática provocará un aumento de dicha actividad, y si el metabolito produce un efecto tóxico, la inducción aumentará su toxicidad.

c) Un fármaco inductor puede incrementar el metabolismo de una sustancia endógena. Puede también inducir la producción de una enzima sintetizante (p. ej., los barbitúricos generan la síntesis de d-aminolevulínico-sintetasa, enzima clave en la síntesis de grupos hem, por lo que en enfermos con porfiria desencadenarán una crisis de porfiria).

Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por diversos productos, incluidos los fármacos, de acuerdo con las leyes de la inhibición de enzimas:

a) Inhibición competitiva. El agente inhibidor reduce la velocidad de metabolización del sustrato

b) Inhibición no competitiva. El agente inhibidor forma un complejo con la enzima mediante el cual hace imposible (parcial o totalmente) la interacción de la enzima con su sustrato.

La consecuencia clínica es un incremento en la semivida del fármaco cuyo metabolismo es inhibido: en la mayoría de los casos comportará un aumento de la actividad farmacológica.

Mono Amino Oxidasas (MAO): Metabolizan tanto catecolaminas Endógenas (Dopamina, Serotonina, Adrenalina, etc…) com Exógenas (Tiramina).

Alcohol DesHidrogenasa (ADH): Metaboliza el alcohol a aldehido, que a su vez es metabolizado por la Aldehido DesHidrogenasa, que puede ser inhibido por el Disulfiram.

Los fármacos se excretan, por vía urinaria, vía biliar-entérica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados.

La excreción tiene interés en cuanto a que se trata de uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los fármacos y sus metabolitos (excreción renal y biliar) y también por la posibilidad de tratar enfermedades localizadas en dichos órganos de excreción (p. ej., infecciones urinarias).

Indirectamente tiene interés para valorar el riesgo que pueda representar la excreción por la leche para el lactante y para estudiar la cinética de algunos fármacos mediante las determinaciones salivares de antiepilépticos, antipirina o teofilina.

Es la vía más importante de excreción de los fármacos. La cantidad final de un fármaco que se excreta por la orina

es la resultante de la filtración glomerular y de la secreción tubular, menos la reabsorción tubular.

Filtración glomerular en el glomérulo renal, La secreción tubular puede ser activa o pasiva. El

transporte activo utiliza proteínas transportadoras de sustancias endógenas. Hay un sistema de transporte activo para aniones orgánicos (p. ej., penicilina, probenecida, salicilatos o ácido úrico) que pueden competir entre sí y otro para cationes orgánicos que compiten igualmente entre sí.

La reabsorción tubular: La reabsorción pasiva depende de la liposolubilidad del fármaco y, por lo tanto, del pH de la orina.

La reabsorción tubular puede llevarse a cabo también por transporte activo ya que los mecanismos de transporte son bidireccionales. Por ejemplo, en el caso del ácido úrico, su secreción activa es inhibida por los salicilatos a dosis bajas, mientras que su reabsorción activa es inhibida por los salicilatos a dosis altas.

Excreción biliar. Sigue en importancia a la excreción urinaria y está muy relacionada con los procesos de biotransformación. Se produce principalmente por secreción activa con sistemas de transporte diferentes para sustancias ácidas, básicas y neutras. Se eliminan principalmente por la bilis:

a) Sustancias con elevado peso molecular. b) Sustancias con grupos polares, tanto aniones

como cationes, que pueden ser del fármaco o de los radicales suministrados.

c) Compuestos no ionizables con una simetría de grupos lipófilos e hidrófilos.

d) Algunos compuestos organometálicos. Excreción intestinal. Los fármacos pueden pasar

directamente de la sangre a la luz intestinal, por difusión pasiva.

Los fármacos eliminados a la luz intestinal en forma activa a través de la bilis o del epitelio intestinal pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de concentración.

Estos procesos dan origen a una circulación enterohepática en que parte del fármaco que pasa a la luz intestinal es reabsorbido, lo que retrasa la caída de las concentraciones plasmáticas y prolonga la duración del efecto.

La excreción a la leche puede hacer que los fármacos lleguen al lactante y originen reacciones idiosincrásicas y tóxicas.

La concentración en la leche depende también de la unión del fármaco a las proteínas y lípidos de la leche, y algunos fármacos pasan a la leche mediante transporte activo.

La excreción salival es poco importante desde el punto de vista cuantitativo. No obstante, debe tenerse en cuenta que hay fármacos, que pasan a la saliva por transporte activo, en los que la concentración salival es mayor que la plasmática (p. ej., el litio) y otros cuyo paso a la saliva depende críticamente del pH salival (p. ej., el fenobarbital).

La eliminación por diálisis peritoneal y hemodiálisis es importante para ajustar la dosis de algunos fármacos en los enfermos renales sometidos a diálisis, así como para acelerar la eliminación de algunos fármacos en caso de intoxicación.

N Engl J Med 2003;349:1157-67.

Growth & developmentWeight doubles by 5 mo, triples by

1 yrLength 50% by 1 yrBody surface area doubles by 1

yearCaloric expenditures 3- to 4- fold

by 1 year

Physiologic alteration Neonate Infants Children

Gastric pH >5 4 to 2 Nl (2-3)

Gastric emptying time Irregular Sl

Intestinal Motility Sl

Intestinal surface area Adult Adult

Microbial colonization Adult Adult

Biliary function Immature Adult Adult

Muscular blood flow Adult

Skim permeability adult

Possible Pharmacokinetic Consequences

Oral absorption erratic rate Adult

IM absorption Variable

Percutaneous absorption Adult

Rectal absorption efficient efficient Adult

Pre-systemic CL < adult > adult > adult

Developmental alteration in Drug Absorption

PK Neonate Infants Children

Free fraction Sl

Apparent Volume of Distribution

Hydrophilic dugs Sl

Hydrophobic drugs Sl

Tissue/Plasma ratio Sl

Physiologic alteration Neonate Infants Children

Active drug excretion Adult Adult

Passive drug excretions Adult

Excretion of basic drugs Adult

Increased sensitivity Phenothiazine; dystonic reaction Verapamil; arrest Valproic acid; hepatotoxicity Barbiturate, benzodiazepine; paradoxical

excitement Decreased sensitivity

INH, halothane, acetaminophen; hepatotoxicity Aminoglycoside’; nephrotoxicity Digoxin toxicity

Problems Pharmacology Outcome

Physiological Altered Pharmacokin & AdverseFunction Pharmacodynamics Effects

Disease Drugs Used Drug Interaction

Mental Acuity Compliance

Effect Income

Physiological Changes• Inc. gastric pH

• Dec. gastric emptying

• Dec. GI motility

• Dec. splanchnic blood flow

• Dec. absorptive surface

Affected Drugs• No clinically significant changes

reported

• Except: high extraction drugs with

large 1st-pass effect

Physiological Changes• total body water : plasma volume, intracellular water

• lean body mass

• adipose tissue

• serum albumin (phenytoin, warfarin),

a1-acid glycoprotein (lidocaine, procainamide)

• cardiac output

Volume of Distribution• -- water soluble drug (acetaminophen, ethanol, cimetidine)

• -- lipid-soluble drug (diazepam, lidocaine) : T1/2

• Gender effect -- more fat & less lean body mass of female

Effect of Aging on Drug Metabolism

Physiological Changes• liver mass : 1 %/yr

• hepatic blood flow : 0.3 - 1.5%/year after 25 YO

• or unchanged drug metabolism

• some of oxidative metabolism : diazepam, flurazepam

• Unchanged glucuronidation : oxazepam, triazolam

* High intrinsic clearance drug• Flow-dependent hepatic clearance in elderly : propranolol, labetalol, verapamil, etc

presystemic elimin. : combined oxidative metabolism

Effect of Age on the Hepatic CL

Dec. oxidation : acetanilide, nifedipine, nicardipine, phenytoin, verapamil, theophylline

Dec. conjugation : lamotrigine, lorazepam, morphine, paracetamole

No change : tolbutamide, oxazepamBiotransformation

Effect of Aging on Renal Elimination

Physiological Changes• glomerular filtration rate : large interindividual variability -- normal

CLcr in 1/3 of elderly

• tubular excretion capacity

• renal blood flow : 1.1 - 1.9%/year after 25 YO

• tubular secretion

• in nephrons

* Drugs with sig. in renal clearance in

elderly

Aminoglycoside, digoxin, ACE inhibitors, procainamide,

diuretics, methotrexate, etc.

Effect of Aging on Pharmacodynamics

Increased receptor response• Inc. effect of long-acting bnezodiazepines :

diazepam, flurazepam

* Short-acting Benzodiazepines :

triazolam

• Inc. effect of opiate

Decreased receptor response• Dec. effect of adrenergic medication

Commonly Prescribed Drugs in Elderly

Digoxin

• Dec. Vd (reduce loading dose) and/or renal CL (dose by

CLcr)

• Toxicity monitoring ; ECG > TDM

Diuretics

• Inc. ADR ; dehydration, hyponatremia, etc.

b-blockers

• Dec. effect

• Dec. CL in male (unchanged in female)

Commonly Prescribed Drugs in Elderly

Neuroleptics

• Inc. ADR ; orthostatic hypotension, urinary retention,

tardive dyskinesia

Benzodiazepines

• Inc. ADR ; confusion, falling (long-acting)

• Sleep inducer ; triazolam, antihistamine, low-dose

trazodone

NSAIDs

• Inc. drug interaction ; digoxin, b-blocker, ACE inhibitor,

thiazide

Therapeutic class % of total drug use

1. Calcium channel blocker 4.82. Digitalis 4.23. Antiarthritics, system 4.14. Diuretics 4.05. ACE inhibitors 3.36. Nitrites/nitrates 3.07. b-blockers 2.98. Cephalosporins 2.89. Antispasmodics 2.610. Antidiabetic, insulin 2.5 (1991, USA)

The relation between the number of drug prescription and incidence of ADR in hospitalized patients.

Mean number of drug prescription

0 2 4 6 8 10

Inci

den

ce o

f ad

vers

e d

rug

rea

ctio

ns

(%)

1

10

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