13biologia Molecular y Genetica (Dr. Sotelo)
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7/31/2019 13biologia Molecular y Genetica (Dr. Sotelo)
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BIOLOGIA MOLECULAR Y
GENETICADr. Sotelo
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Aspectos Moleculares de la Malaria Severa
Los GR infectados con Plasmodium Falciparum se unen a las lneas de endotelio post-
capilar y a los GR no infectados. Ambos fenmenos contribuyen a la oclusin
vascular, uno de los aspectos de la enfermedad severa. Los antgenos del parsito
estimulan la liberacin de FNT e IFN que facilitan el rodamiento de los GR. Las
molculas de ICAM -1 y los receptores CD36 , CD31 favorecen la citoadherenciadel parsito.
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Aspectos Moleculares de la Malaria Severa
McMorran et al reportaron que los GR infectados con Plasmodium falciparum
activan a las plaquetas e inducen la formacin de complejos GR plaquetas, lo
cual resulta en la muerte del parsito (hasta en un 65% en los estadios tempranos
de la infeccin) La aspirina produce abolicin de esta accin.
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Aspectos Moleculares de la Malaria Severa
El factor plaquetario Pf4 liberado por las plaquetas (despus de la activacin del
epitelio disfuncionante), facilita una interaccin entre las clulas endoteliales y
los GR, con exacerbacin de la malaria cerebral y la oclusin vascular potencial.
La aspirina inhibe la agregacin plaquetaria minimizando el riesgo de oclusinvascular.
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El Sistema Ubiquitina
La destruccin de las protenas es tan importante comosu sntesis para el mantenimiento de la homeostasisproteica en la clula.
El sistema proteosoma ubiquitina es responsable de la
mayor parte de la degradacin de las protenas.La protena ubiquitina acta como una garanta de
muerte llevando a las protenas a la gran cmara demuerte de los proteosomas
El descubrimiento en la dcada de los 70 de que ciertasprotenas son ubiquiladas antes de su degradacin fuepremiado con el Premio Nobel de Qumica de 2004
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El sistema ubiquitina coordina la activacin del NF-kB y laapoptosis desencadenada por FNT
El FNT-alfa se une a su receptor trimrico TNFR el cual forma
el complejo TRAF2/5, RIP1 y clAP1/2
Se forma la caspasa-8 la cual iniciar la apoptosis.
La caspasa-8 tambin procesa al BID dando una forma trunca(tBID) que se inserta en la pared mitocondrial causandodao y liberando citocromo c que contribuye a la activacinde la caspasa
El Sistema Ubiquitina
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Los linfocitos pre-T formados en la M.O. migran altimo. Los ms potencialmente auto-reactivos soneliminados en el timo, (control de la tolerancia
inmune) a travs de un proceso de ubiquitilacin.Este mismo sistema interviene en el control de latolerancia inmune perifrica.
Mutaciones de algunas de las ligasas de ubiquitinacentral o perifrica resulta en la activacin de lasclulas T auto-reactivas
El Sistema Ubiquitina
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Muerte Celular
Todos los organismos multicelulares requieren de lamuerte celular
Sin apoptosis a los 80 aos tendramos 2 toneladasde mdula sea y ganglios linfticos y 16 Km deintestino.
CLASES:
APOPTOSIS Ambos son formas de muerte programada AUTOFAGIA NECROSIS
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Muerte Celular
APOPTOSIS: contraccin de la clula y su ncleo. Laintegridad de la membrana celular persiste hastaestados finales del proceso.
AUTOFAGIA: digestin de los propios organelos ymacromolculas.
NECROSIS: prdida temprana de la integridad de lamembrana celular que permite el ingreso deiones y fluidos extracelulares causando hinchazny destruccin de los componentes celulares.
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Muerte Celular
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VAS DE LA MUERTE CELULAR Va de la muerte de los receptoresSe inicia cuando los miembros de la superfamilia del FNT se
une a los receptores muertos de esta superfamilia. Esta
unin inicia la formacin de multiprotenas que inducen lamuerte a travs de seales complejas, todo lo cualdesencadena la actividad cataltica de la caspasa-8(mediador central de la apoptosis)
Va mitocondrialRegulada por la caspasa-9, la permeabilidad de la membrana
altera promoviendo la liberacin de protenas pro-apoptosis como el citocromo c.
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Muerte celular
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IMPLICANCIA CLINICA DE LA MUERTECELULAR
> 50% de los cnceres tienen defectos en la maquinariade la apoptosis
Las alteraciones en la apoptosis puede incrementar lasusceptibilidad a las enfermedades autoinmunes.
Apoptosis neuronal tiene un rol importante en losdesrdenes cerebrales neonatales (ej: el sndromealcohol-fetal)
El hepatocito es particularmente inclinado a laapoptosis en respuesta al estrs de la hepatitis
En el IMA predomina la necrosis, pero hay apoptosisimportante en la penumbra hipxica perifrica
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TELOMERO Y TELOMERASA
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TELOMERO Y TELOMERASA
La telomerasa es una enzimatranscriptasa reversa, queinterviene en la formacin y laestabilidad del telmero.
El telmero se acorta con cadareplicacin, por lo cual tiene unrol en el envejecimiento. Lasclulas humanas que carecen detelomerasa pierden secuenciastelomricas sucesivas como
resultado de replicacinincompleta.
Las clulas con cncer requierenmantener el telmero y sutelomerasa indefinidamente a fin
de asegurar su inmortalidad
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TELOMERO Y TELOMERASA
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La pequea protena que brillaba
En la dcada de 1960, Osamu Shimomura se preguntpor qu la medusa de cristal emita destellos verdes deluz. Ahora medio siglo despus, Shimomura ha ganadoel Premio Nobel de Qumica 2008 por su curiosidad.
En los aproximadamente 300 foto-rganos de lamedusa de cristal, Shimomura encontr una protena,a la que llam aecuorina, que produca luz azul, la cual
posteriormente era convertida en luz verde por laaccin de una protena fluorescente verde (o GFPgreen fluorescent protein)
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La pequea protena que brillaba
La GFP puede unirse bioqumicamente a lasprotenas del interior de la clula, convirtiendo loque antes era una protena invisible, en algo que
brilla al contacto con una luz azul.
Las protenas son extremadamente pequeas y no
pueden verse ni con un microscopio atmico.Pero si se les une la GFP, se vuelven fluorescentes.
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La pequea protena que brillaba
Por ejemplo, las protenas de las clulas cancerosashumanas se pueden marcar con GFP, y los tumoresresultantes fluorescentes pueden despus implantarseen ratones. A medida que las clulas cancerosas van
rompindose e inician la metstasis, o comienzan amoverse por el cuerpo, continan brillando, por lo quelos cientficos pueden observar el avance del cncer.
Solo en el ao 2007, se publicaron ms de 10 000trabajos de investigacin acerca de estudios en los quese emplearon protenas brillantes.
