Diabetes MellitusTratamiento con InsulinaDr. Fernando Javier Lavalle GonzlezServicio de EndocrinologaDepartamento de Medicina InternaFacultad de Medicina UANLTema 13

ObjetivosTipos de insulinasEsrtuctura qumica, mecanismo de accinFarmacocinticaInsulina en DM T1Esquemas de uso de insulinaInsulina en DM T2Comibinacin con Antidiabticos oralesAutomonitoreo de Glucosa

Hitos en la historia de la DMNicholas PaulescuBanting, Best, Collip, MacleodHagedonMonocomponente

Insulina:Hormona protica:Cadena a 21 AaCadena b 30 AaProinsulinaInsulina + Pptido CSegundo mensajeroIRS-1, IRS-2PCKMAP cinansa

Insulina HumanaCadena Cadena

Familia de Insulina e IFG-1, IGF-2

PCPCTiroquinasaATPPPCKTransportede glucosaSntesis deprotenasSntesis delpidosSntesis deglucgenoFactores

Expresin degenes y crecimientoReceptor de Insulina

Preguntas bsicas en InsulinaCuntos tipo de insulina hay por su origen?Cules son las diferencias entre las insulinas de diferente origen?Cules son las diferencias en el perfil de accin biolgica entre las diferentes insulinas?Cundo hay que iniciar insulina en un paciente con diabetes mellitus tipo 2?Cundo usar insulinas premezcladas?

Insulinas por su origenAnimal:Bovina (difiere en 3 Aa)Porcina (difiere en 1 Aa)Humana:Sintticas (DNA recombinante)Semisintticas (Substitucin de un Aa en porcina)Anlogos de humana:Accin corta ( cambio de un Aa, DNA recombinante)Accin prolongada (cambio de un Aa y adicin de otros dos Aa, DNA recombinante, adicin de Albumina o cidos grasos)

Insulinas por Accin BiolgicaPrandiales:Rpida : Anlogos (lis-pro, asp)Corta : Humana, bovina, porcina (rpida, regular o cristalina)Basales:Intermedia: Humana, bovina, porcina, bovina/porcina (nph, npl y lenta)Prolongada: Humana, bovina (ultralenta), Anlogos (glargina, detimer)Premezcladas:Prandiales + Basales

INSULINAS

Comparativo de Insulinas HumanasEl tiempo y curso de accin de cualquier insulina puede variar en diferentes individuos, o a diferentes tiempos en el mismo individuo.Por esta variacin, los periodos mostrados aqu deben ser tomados como guas generales. Lispro/aspart5 a 15 min1 a 2 hr3 a 5 hrRpida humana 30 a 60 min2 a 4 hr6 a 8 hrNPH humana 1 a 2 hr4 a 6 hr10 a 16 hrLenta humana 1 a 2 hr4 a 6 hr10 a 16 hrUltralenta humana2 a 4 hrImpredecible< 24 hrGlargina1 a 2 hrNo hay pico~ 24 hrPreparados de insulinaInicio de accinPicoDuracin de accin

Ingenieria GenticaModificaciones a la molcula original:Cambiar la farmacocintica de la insulina subcutnea, as como su biodisponibilidadCambios en la afinidad por el receptor de insulina e IGF-IModificar su accin intracelularEfectos individualesInternalizacin y reciclaje, respuesta biolgicaMejorar el perfil de accin de la insulina subcutnea

BiotecnologaMtodo de produccin actualPptido CGen proinsulinaProinsulinaInsulina humana biosintticaInsercinProduccin protica

Primer Anlogo de Insulina B(10)Defecto familiar en el gen de la proinsulinaCambio de Aa en la posicin 10 (AsP)Igual afinidad por el receptor de insulina mayor por el de IGF-ILenta movilizacin al interior, con un aumento de tiempo de unin al receptor, mayor efecto biologcoLento catabolismo de la insulinaAumento de mitogenicidad, traducido en aumento de adenocarcinomas en los animales de experimentacin.

Insulina LisproPrimer anlogo de insulina de accin rpida disponible en el mercadoCambio de la secuencia de Aa de la cadena beta en posiciones B28 y B29 Dmeros que se disocian rpidamente en el tejido subcutneoIgual afinidad por receptor de insulina e IGF-I que la insulina humanaNo datos de mayor mitogenicidad, ni antigenicidad que la insulina humana

*Insulina HumanaPHECADENA-CADENA-1234567891011121314151617181920212223242526272829123456789101112131415161718192021SSSSSSVALASNGLNHISLEUCYSGLYSERHISLEUVALGLUALALEUTYRLEUVALCYSGLYGLUARGGLYPHEPHETYRTHRPROLYSTHRGLYILEVALGLUGLNCYSCYSTHRSERILECYSSERLEUTYRGLNLEUGLUASNTYRCYSASN30189102345SGLYSERVALGLUInsulina LisproPHECADENA CADENA 2345671112131415161718192021222324252627282916789101112131415161718192021SSSSSVALASNGLNHISLEUCYSHISLEUVALGLUALALEUTYRLEUVALCYSGLYGLUARGGLYPHEPHETYRTHRLYSPROTHR GLYILEGLNCYSCYSTHRSERILECYSSERLEUTYRGLNLEUGLUASNTYRCYSASN30DiMarchi et al. Peptides-Chemistry and Biology 1992:26-28. Howey et al. Diabetes 1994; 43:396-402.Anlogos de Insulina

La insulina humana regular de origen ADNr es estructuralmente idntica a la insulina secretada por el pncreas. En la insulina lispro (Humalog )nicamente se invirtieron las posiciones de los aminocidos 28 y 29 de la cadena beta, basndose en la estructura de el factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) que normalmente se encuentra circulando en rma monomrica (molcula nica).De esta forma, los aminocidos que normalmente ocupaban dischas posiciones (prolina y lisina) se encuentran invertidos en la insulina lispro (lisina y prolina) (de alli el nombre de iinsulina LIS-PROLa prolina en la posicin B28 es importante en la conformacin tridimensional de la molcula de insulina y en la formacin de dmeros de insulina (unin de dos molculas entre s)

Anlogos de Insulina

La insulina Aspart es una forma modificada de insulina en la que un solo aminocido (prolina B28) se cambi por un residuo de cido asprtico. Este cambio redujo la tendencia de la molcula a agregarse en la solucin, dando como resultado un aumento en la velocidad de absorcin posterior a la inyeccin por va subcutnea

Representacin Esquemtica deEventos SubcutneosSubcutnea10-6Residuos fenlicos ( )tomos Zn2+ ( )10-4FenolTT10-5Zn2+TTTTFenolZn2+TCapilar

Insulina Glargina Nuevo anlogo de Insulina de accin prolongada Modificaciones a las cadenas de Insulina humanaSubstitucion de glicina en la posicion A21Adicion de dos argininas en la posicion B30Patron de liberacion gradual desde el sitio de inyeccion

Insulina Glargina (HOE 901)Mecanismo de accinSolucin Clara pH 4.0pH 7.4PrecipitacinDisolucinMembrana capilarInsulina en sangreHexmerosDmerosMonmeros10-3 M10-5M10-8 M Inyeccin de una solucion acida (pH 4.0) Precipitacin de Glargina en tejido subcutneo(pH 7.4) Lenta disolucin de hexmeros de Glargina (agregados estables) Accin Esperada

Glargina Vs. Insulina NPH en DM Tipo 1 Perfiles de Accin por Clamp de GlucosaTiempo (h) despus de la Inyeccin SC0Insulina GlarginaInsulina NPH 30 0123456Utilizacin Glucosa (mg/kg/h)2010Fin del perodo de observacinLepore, et al. Diabetes 1999;48 (Suppl 1):A97.

Linkeschowa R, et al. Diabetes.1999;48(Suppl 1):A97. Glargina vs. Insulina NPH en Sujetos no Diabticos Farmacocintica por Clamp de Glucosa

Tratamiento con Insulina DM1Tratamiento con Insulina:ConvencionalDosis nica de insulina de accin intermediaDos dosis mixtas (Insulina N+R)IntensivoTres o mas inyecciones por daBomba de infusin de insulina

Esquemas De InsulinaAsp, Lis-ProGlarginaNPH, LentaRegular08:0012:0008:0024:00MicroinfusoraIntensivoConvencionalIntensivo

Tratamiento con Insulina DM1Convencional: Una dosis de insulina intermedia sola o mezclada con insulina regularCasi siempre resulta inadecuada e insuficiente para prevenir hiperglucemia por la noche o la maana siguienteVentajas:Fcil de seguirAlto grado de cumplimiento por el pacienteDesventajas: Inadecuado control

Esquemas De InsulinaAsp, Lis-ProGlarginaNPH, LentaRegular08:0012:0008:0024:00Convencional

Esquemas De InsulinaAsp, Lis-ProGlarginaNPH, LentaRegular08:0012:0008:0024:00Intensivo

Esquemas De InsulinaAsp, Lis-ProGlarginaNPH, LentaRegular08:0012:0008:0024:00Intensivo

Tratamiento con Inulina DM1Convencional: Dos dosis diarias de insulina intermedia sola o mezclada con insulina regularLa mayora de los expertos consideran ste esquema como mnimo para lograr glucemias diurnas y nocturnas adecuadas2/3 partes de dosis total antes del desayuno1/3 parte de dosis total antes de la cenaVentajas: Control cercano al idealDesventajas: Cierto grado de destreza en mezclar insulinas

Esquemas De InsulinaAsp, Lis-ProGlarginaNPH, LentaRegular08:0012:0008:0024:00Intensivo

Tratamiento con Insulina DM1Intensivo: Tres o mas inyecciones al dadosis mixta antes del desayunodosis de insulina regular antes de la cenadosis de insulina intermedia al acostarseinsulina efecto intermedio o largo al acostarse ms mltiples dosis de insulina regular antes de alimentosVentajas: Puede lograrse un control excelente, mayor flexibilidadDesventajas:Se necesita alta motivacin y mltiple monitoreo

Esquemas De InsulinaAsp, Lis-ProGlarginaNPH, LentaRegular08:0012:0008:0024:00Microinfusora

Tratamiento con Insulina DM1Intensivo: Infusin de Insulina Subcutnea Continua Ventajas: Es lo que semeja mas cercanamente a lo fisiolgicoPuede lograr niveles de control excelentesDesventajas:Requiere alta motivacin y habilidad del paciente Monitoreo frecuenteAcceso constante a equipo de diabetes entrenado en su manejoMayor frecuencia de cetoacidosis diabtica

Esquemas De InsulinaAsp, Lis-ProGlarginaNPH, LentaRegular08:0012:0008:0024:00MicroinfusoraIntensivoConvencionalIntensivo

Diabetes tipo 2 una enfermedad progresivaHbA1c en UKPDS (7.0% vs 7.9%)Adaptado de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet.1998;352:837-853.98766.2% lmite normal superiorADA metaADA accin00369Ao de la aleatorizacin1218ConvencionalIntensiva7.4%6.6%8.4%7.5%8.7%8.1%HbA1c (%)

TYPE 2 DIABETESA PROGRESSIVE DISEASE: HbA1c in the UKPDSMajor advances in pharmacotherapy in the field of diabetes have given researchers the opportunity to examine the outcomes of treatment strategies over time. The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) was the largest study of newly diagnosed type 2 diabetes patients ever undertaken. The study included more than 5000 patients who were randomized to receive conventional therapy, various sulfonylurea agents, metformin, or intensive treatment with insulin for about 10 years. The ultimate goals of the management of patients with type 2 diabetes are the same as those in type 1 diabetes: preventing acute and chronic complications associated with diabetes. The current trend is toward aggressive glycemic control early in the diabetic process. In the UKPDS, the relationship between glycemia and the outcome of the study is complex. Even though the difference in glycosylated hemoglobin (HbA1c ) between the conventional treatment group and the intensive treatment group was about the same throughout the study, HbA1c progressively increased regardless of treatment.UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-853.

Control glucmico DM tipo 2 con monoterapiaTurner RC et al. JAMA. 1999;281:2005-2012.01020304050603 Aos6 Aos9 AosDietaSulfonilureaInsulinaPacientes con HbA1c

Porqu usar insulina?UKPDS

ObjetivosConocer las insulinas por su origen.Conocer las insulinas por su accin.Discutir los protocolos de seleccin de insulinas.Discutir los protocolos de aplicacin de las insulinas.

Propositos de la TerapiaEvitar complicaciones agudas.Evitar complicaciones crnicasPrevenir hospitalizaciones.Minimizar sntomas de hiperglucemia.Reducir al mnimo la hipoglucemia severa.Lograr crecimiento linear en nios.Mantener un peso apropiado.No interferir con la vida social del paciente.

Factores a Considerar para Establecer los Objetivos de Tr.Edad.Evolucin de la D.M.Tipo de Diabetes.Historia de hipoglucemia grave.Estilo de vida y oupacin del paciente.Complicaciones crnicas y magnitud.Condiciones comorbidas.

INSULINA HISTORIA1921 Banting y Best, Toronto Canada Primer paciente: Leonard Thompson1923 Insulina disponible comercialmente1926 Cristalizacin e Identificacin como protena1930s Desarrollo de Insulinas modificadas1960s Procedimiento de purificacin Secuencia de AA de Insulina1964 Sntesis qumica de molcula de insulina1965 Descubrimiento de Proinsulina1971 Descripcin estructura terciaria de Insulina1980 Insulina Humana por DNA recombinante 1995 Anlogos de insulina humana

Factores que Modifican la AccinOrigen de la insulina.Sitio de la injeccin.Profundidad de la injeccin.Concentracin de la insulina.Dosis de insulina.Mezclas de insulinas.Ejercicio.Calor local o masage

Insulina TACTICS La Insulina Basal Ideal

Mimetiza la secrecin pancreatica basal de InsulinaEfecto prolongadoPerfil de pico no acentuadoEfectos predecible y reproducibleHipoglucemia nocturna disminuidaAdministracin una vez al da por convenienciaEfectos Farmacodinmicos similares a microinfusora de Insulina

Candidatos para Combinar Insulina con Agentes OralesPacientes con DM T2 que no estn controlados con glucosa de ayuno cercana a lo normal, a pesar de cualquiera de las siguientes terapias:Uno, dos o tres medicamentos orales

Combinaciones AO con InsulinaInsulina basal ideal:Mimetiza la secrecin pancretica basal de insulinaEfecto prolongadoPerfil de pico no acentuadoEfectos predecible y reproducibleHipoglucemia nocturna disminuidaAdministracin una vez al da por convenienciaEfectos farmacodinmicos similares a microinfusora de insulina

TREAT TO TARGET

Objetivo:Comparar la capacidad de la insulina glargina contra NPH en pacientes con antidiabticos orales para lograr A1c menor de 7 y la hipoglucemia asociadaMtodos:Estudio aleatorizado, paralelo, abierto, 6 meses756 pacientes con DM2 con A1c > 7.5%

Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.

TREAT TO TARGET

Algoritmo de dosificacin:Iniciar con 10 Uds al acostarseAjuste de insulina con AMG en ayuno 2 das previos:> 180 mg/dL aumentar 8 Uds140 180 mg/dLaumentar 6 Uds120 140 mg/dLaumentar 4 Uds100 120 mg/dLaumentar 2 UdsNo aumentar dosis si se document una hipoglucemia en la semana previa

Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.

Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ):Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU

Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ):Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU

Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ):Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU

TREAT TO TARGET

Resultados:Glucosa plasmtica de ayuno:Glargina 117 mg/dL NPH 120 mg/dLA1cGlargina 6.96 % NPH 6.97%Porcentaje de pacientes con A1c < 7%~ 60% en ambos gruposRiddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.

TREAT TO TARGET

Resultados:A1c < 7.0 %~ 60% de los pacientes en ambos grupos, pero en el grupo de insulina glargina hubo 25% ms de pacientes que lograron esta meta sin presentar hipoglucemia nocturna documentadaMenor porcentaje de hipoglucemia reportadasGlargina 21% NPH 48%Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.

TREAT TO TARGET

Conclusiones:Se puede usar insulina nocturna en los pacientes con DM T2 en antidiabticos orales en forma segura, logrando llegar a la meta de una A1c < 7.0%Los esquemas de titulacin de dosis hacen sencilla esta laborInsulina glargina logra las mismas metas que la NPH pero a un menor costo de hipoglucemia nocturna y sintomticaRiddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.

Cuando Iniciar en Insulina a un Paciente con DM 2Cuando no se cumplen los Objetivos de Tratamiento

Definir el Tiempoes la parte ms Importante

Complicaciones Asociadas al Uso de InsulinaRelacionadas a la injeccin:Intradermico, Lipohipertrofia, InfeccinAlergia local:Inflamacin, LipoatrofiaAlergia agente retardante:Protamina, ZincAlergia Sistmica

Complicaciones Asociadas al Uso de InsulinaResistencia a la insulina:Anticuerpos anti insulinaComplicaciones transitorias:Defecto de refraccin, edema, hepatomegaliaPosibles complicaciones crnicas:Paso anticuerpos anti insulina transplacentarios.Dao macrovascular hiperinsulinemia, dao microvascular por anticuerpos anti insulina

*****************La insulina humana regular de origen ADNr es estructuralmente idntica a la insulina secretada por el pncreas. En la insulina lispro (Humalog )nicamente se invirtieron las posiciones de los aminocidos 28 y 29 de la cadena beta, basndose en la estructura de el factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) que normalmente se encuentra circulando en rma monomrica (molcula nica).De esta forma, los aminocidos que normalmente ocupaban dischas posiciones (prolina y lisina) se encuentran invertidos en la insulina lispro (lisina y prolina) (de alli el nombre de iinsulina LIS-PROLa prolina en la posicin B28 es importante en la conformacin tridimensional de la molcula de insulina y en la formacin de dmeros de insulina (unin de dos molculas entre s)*La insulina Aspart es una forma modificada de insulina en la que un solo aminocido (prolina B28) se cambi por un residuo de cido asprtico. Este cambio redujo la tendencia de la molcula a agregarse en la solucin, dando como resultado un aumento en la velocidad de absorcin posterior a la inyeccin por va subcutnea. ******************Slide 6-3TYPE 2 DIABETESA PROGRESSIVE DISEASEHbA1c in the UKPDSMajor advances in pharmacotherapy in the field of diabetes have given researchers the opportunity to examine the outcomes of treatment strategies over time. The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) was the largest study of newly diagnosed type 2 diabetes patients ever undertaken. The study included more than 5000 patients who were randomized to receive conventional therapy, various sulfonylurea agents, metformin, or intensive treatment with insulin for about 10 years. The ultimate goals of the management of patients with type 2 diabetes are the same as those in type 1 diabetes: preventing acute and chronic complications associated with diabetes. The current trend is toward aggressive glycemic control early in the diabetic process. In the UKPDS, the relationship between glycemia and the outcome of the study is complex. Even though the difference in glycosylated hemoglobin (HbA1c ) between the conventional treatment group and the intensive treatment group was about the same throughout the study, HbA1c progressively increased regardless of treatment.UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-853.*********************