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UNIVERSIDAD DE GRANADA

FACULTAD DE FARMACIA

DEPARTAMENTO DE

FARMACIA Y TECNOLOGA FARMACUTICA

DESARROLLO GALNICO DE PREPARADOS OBTENIDOS POR

INTERACCIN DEL CIDO 5-AMINO SALICLICO CON

HALLOYSITA

TESIS DOCTORAL

Mara Teresa Viseras Iborra

2008

Editor: Editorial de la Universidad de GranadaAutor: Mara Teresa Viseras IborraD.L.: GR.1786-2008ISBN: 978-84-691-5652-0

UNIVERSIDAD DE GRANADA

FACULTAD DE FARMACIA

DEPARTAMENTO DE

FARMACIA Y TECNOLOGA FARMACUTICA

TESIS DOCTORAL

DESARROLLO GALNICO DE PREPARADOS OBTENIDOS POR

INTERACCIN DEL CIDO 5-AMINO SALICLICO CON

HALLOYSITA

Memoria que para optar al grado de

Doctor presenta la Licenciada en Farmacia:

Mara Teresa Viseras Iborra

CROLA AGUZZI, Profesora Ayudante, PILAR CEREZO GONZLEZ, Profesora

Contratada Doctora y CESAR VISERAS IBORRA, Profesor Titular, todos ellos

profesores del Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica de la Universidad

de Granada,

CERTIFICAN: Que la Memoria de Tesis Doctoral DESARROLLO GALNICO

DE PREPARADOS OBTENIDOS POR INTERACCIN DEL

CIDO 5-AMINO SALICLICO CON HALLOYSITA, ha sido

realizada bajo nuestra direccin por la licenciada en Farmacia

Da. MARA TERESA VISERAS IBORRA, como requisito para

aspirar al grado de Doctor en Farmacia.

Y para que as conste, expedimos el presente certificado

en Granada, a 25 de Junio de dos mil ocho.

Los Directores:

Fdo. Crola Aguzzi Fdo. Pilar Cerezo Gonzlez Fdo. Csar Viseras Iborra

La Doctoranda:

Fdo. Mara Teresa Viseras Iborra

La investigacin sobre la que se asienta la presente Tesis Doctoral ha contado con la

subvencin de los siguientes Proyectos del Plan Nacional de I+D:

Proyecto MAT2003-06606: Arcillas especiales (esmectitas, paligorskita, sepiolita y

halloysita) como soportes en la liberacin modificada de frmacos y caracterizacin de

sus propiedades en fangoterapia.

Investigador responsable: Alberto Lpez-Galindo.

Entidad financiadora: DGI (Ministerio de Ciencia y Tecnologa).

Proyecto MAT2006-05231: Empleo de arcillas especiales en teraputica y esttica:

caracterizacin mineralgica, qumica, textural y tecnolgica. Desarrollo de

formulaciones farmacuticas y valoracin de efectos antioxidantes

Investigador responsable: Csar Viseras Iborra.

Entidad financiadora: DGI (Ministerio de Ciencia y Tecnologa).

Asimismo, durante la realizacin de la Tesis Doctoral, la doctoranda ha disfrutado de

una beca de Formacin de Doctores en Centros de Investigacin y Universidades

Andaluzas, concedida por la Junta de Andaluca, desde el 1 de marzo de 2004 al 28 de

Febrero del 2008.

Parte de los resultados que constituyen esta memoria han dado lugar a las siguientes

publicaciones y comunicaciones a congresos:

Publicaciones

Viseras, M.T., Aguzzi, C., Cerezo, P., Viseras, C., Valenzuela, C. Equilibrium and

kinetics of 5-aminosalicylic acid adsorption by halloysite. Micropor. Mesopor. Mat.,

108: 112-116, 2008.

Viseras, M.T., Aguzzi, C., Cerezo, P., Cultrone, G., Viseras, C. The supramolecular

structure of 5-asa/halloysite nanocomposites delivery system. J. Microencapsul.,

Aceptada. Pendiente de publicacin.

Comunicaciones a Congresos

Viseras, M.T., Cerezo, P., Aguzzi, C., Garcs, A. Lpez-Galindo, A., Viseras, C.

Retencin del cido 5 amino saliclico por halloisitas. Jornadas cientficas de la

Sociedad Espaola de Arcillas (SEA), Madrid, Noviembre 2004.

Viseras, M.T., Aguzzi, C., Cerezo, P. Lpez-Galindo, A., Valenzuela, C.,

Caramella, C. Study of adsorption kinetics of 5-aminosalicilyc acid in phyllosilicates

for controlled drug delivery in the treatment of inflammatory bowel disease.

Pharmaceutical Sciences Fair & Exhibition, European Federation for Pharmaceutical

Sciences (EUFEPS), Niza, Francia, Junio 2005.

Viseras, M. T., Cerezo, P., Aguzzi C., Garcs, A., Viseras C. Estudio del equilibrio y

cintica de adsorcin del cido 5-amino saliclico por halloisitas en vistas al control de

la liberacin del frmaco. VII Congreso de la Sociedad Espaola de Farmacia Industrial

y Galnica (SEFIG), Salamanca, Febrero 2006.

Viseras, M.T., Cerezo, P., Garcs, A., Aguzzi, C., Viseras, C., Valenzuela, C.

Retention of 5-aminosalicylic acid by halloysite. 5th World Meeting on Pharmaceutics

Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology. Association de Pharmacie

Galnique Industrielle (APGI), Ginebra, Suiza, Marzo 2006.

Viseras, M.T., Aguzzi, C, Cerezo, P, Viseras, C, Lpez-Galindo, A. Solid-State

Characterization of 5-Aminosalycilic acid/Halloysite complexes. Pre-Satellite Meeting

of the 3rd Pharmaceutical Sciences World Congress (PSWC), European Federation for

Pharmaceutical Sciences (EUFEPS), International Pharmaceutical Federation (FIP),

Amsterdam, Holanda, Abril 2007.

Viseras, M.T., Aguzzi, C., Cerezo, P., Viseras, C. Supramolecular structure

assessment of 5-aminosalycilic acid/halloysite complexes by electron microscopy. Pre-

satellite meeting of the 3rd Pharmaceutical Sciences World Congress (PSWC),

European Federation for Pharmaceutical Sciences (EUFEPS), International

Pharmaceutical Federation (FIP), Amsterdam, Holanda, Abril 2007.

Mi ms sincero agradecimiento a mis directores porque sin su apoyo, trabajo y

dedicacin a lo largo de estos aos esta Tesis no habra sido posible. Quiero agradecer

asimismo el inters y ayuda prestados en el desarrollo de esta Tesis al Prof. Dr. D.

Cristbal Valenzuela Calahorro.

Agradezco a la Directora del Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica de

la Facultad de Farmacia de la Universidad de Granada, la Profesora Doctora Da. Mara

Dolores Contreras Claramonte, por haberme permitido utilizar los laboratorios

departamentales; agradecimiento que hago extensible a todos los profesores del

Departamento y en particular a los miembros del grupo de investigacin CTS-121 en el

que he estado integrada.

Han pasado cuatro aos y medio desde que decidiera comenzar esta Tesis Doctoral, en

estos aos he recibido el apoyo de distintas personas a las quiero expresar mi ms sincero

agradecimiento, todas ellas han contribuido a mi desarrollo como investigadora pero sobre

todo como persona.

En primer lugar empezar por mis padres, ellos son los principales artfices, me animaron a

que me hiciera farmacutica y tras licenciarme, apoyaron mis inquietudes por completar mi

formacin acadmica hasta alcanzar el grado de Doctora. Muchas gracias a los dos. A mi

hermana y a mis sobrinas por esa sonrisa y nimos recibidos durante este tiempo. Y por

supuesto, a mi hermano y director, porque sin su apoyo, trabajo y dedicacin a lo largo de

estos aos esta tesis no habra sido posible.

En segundo lugar, quiero agradecerle su ayuda, paciencia y dedicacin a otra persona que a

lo largo de estos aos ha sido para m, ms una amiga que una directora, me refiero a la

Dra. Aguzzi, ella me ha transmitido sus conocimientos a cerca de los ensayos de disolucin

y ha peleado junto a m con el HPLC y los datos, cada da que pasa, pienso que su entrega a

lo largo de estos aos ha sido un regalo venido de Italia.

A continuacin, aprovecho para dar las gracias a una serie de personas que me han

aportado sus conocimientos en distintas reas para obtener algunos de los resultados

presentados en esta tesis. Al Dr. Lpez-Galindo, por el anlisis de rayos X, al Dr. Cultrone,

por los ensayos de porosimetra, al Dr. Campos Rosa, por el anlisis de RMN, as como, al

personal del Centro de Instrumentacin Cientfica, por el inters y dedicacin demostrados

en los anlisis de mis muestras y por supuesto al decanato de la Facultad de Farmacia y en

especial al Dr. Quesada, por facilitarme el acceso al HPLC siempre que lo he necesitado.

Por otra parte, a lo largo de estos ltimos tres aos, he compaginado mi labor investigadora

con la docente y quisiera agradecerle su apoyo en primer lugar a la Dra. Medina, por la

ayuda que me ofreci para enfrentarme a mis primeras prcticas como profesora, las de

Tecnologa Farmacutica General, que continuara con las de Biofarmacia y

Farmacocintica, gracias a la Dra. Contreras y al Dr. Hernndez (que adems fue mi tutor

en el DEA) y finalmente con las de Formulacin Magistral, gracias a la Dra. Marn y la Dra.

Bedmar, todos ellos me han aportado su experiencia y conocimientos.

Gracias al departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica, especialmente a mis

compaeros de laboratorio que han ido cambiando a lo largo de los aos, comenzaron

conmigo en la planta industrial: Mercedes, Joaquina, Angeles, Mar y Cristina; sin olvidarme

de Jenny, que nos ayud en aquella pesada mudanza y que me ha apoyado en todo momento,

a ella le deseo todo lo mejor en su tierra, no saben los canariones lo que se llevan!! A

nuestro compaero colombiano JR y a los tesinandos italianos, Massi, Alessia y Prisci, todos

ellos hicieron su tesina con nosotros y les deseo lo mejor. A mis actuales compaeras de

laboratorio que me han tenido que sufrir estos ltimos meses, gracias, Rita, Mar y Monia.

A mis compaeros de Qumica Inorgnica que me han acogido en su laboratorio como una

ms y me han ayudado siempre que lo he necesitado, a Pepa, Juan, Gemma, Carolina, Carlos,

Alejandro, a Almudena ( los botes, las pipetas y matraces prestados, al final han dado sus

frutos!!), a Ricardo, por la paciencia que tuvo conmigo durante los ensayos de los botes y

especialmente a Pilar, que me he apoyado a lo largo de estos aos siempre que visitaba mi

segunda casa en la facultad.

A mis amigos y compaeros en estos aos de tesis, han sido becarios como yo y han

conseguido doctorarse, enhorabuena a todos: Ia, Laura, Natalia, Nammaa y por supuesto a

Javi, nuestro farmacutico militar.

Asimismo, quiero darles las gracias a mis amigos, que me han demostrado que estaban ah

para lo que me hiciera falta. Empezando por mis amigas de la playa (a las que conozco desde

pequea y que siempre me han apoyado, Maite, Beln, Elena, Ana, Blanca y Almudena, espero

que todas cumplis las metas que os habis marcado, os lo merecis!!). A Carlos, Mar,

Antonio, Mara y Mari Angeles, aunque nos separen kilmetros, la amistad no tiene

distancias. Y por supuesto a mis amigos del gimnasio, que me han animado muchsimo en los

ltimos meses, muchas gracias a Concha, Herminia, Laura, Mari Carmen, Raquel, Alex, Isaac

y Sergio.

Finalmente, no quisiera olvidarme de aquellas personas que forman parte de esta facultad y

que para m han sido un apoyo ms a lo largo de estos aos, me refiero a Jos Manuel e Isa

(sin vosotros el departamento no sera el mismo), a Luis (de la cafetera), a mis amigas de la

fotocopiadora, Ana y Laly y al personal de limpieza (que han hecho ms amenas las tardes

de ensayos), gracias a todos.

A mi familia

No existe en el mundo nada ms poderoso

que una idea a la que le ha llegado su tiempo.

Vctor Hugo (Novelista, poeta y dramaturgo, 1802-1885)

I

IINNDDIICCEE

I. INTRODUCCIN 001

I.1. Liberacin de frmacos desde formas farmacuticas 003

I.1.1. Formas farmacuticas y liberacin 003

I.1.2. Formas farmacuticas de liberacin modificada 004

I.1.3. Modelos para el ajuste de cinticas de liberacin 009

I.1.3.1. Modelos reales o mecanicistas 010

I.1.3.1.1. Modelo de orden cero 013

I.1.3.1.2. Modelo de orden uno 015

I.1.3.1.3. Modelo de Hixson-Crowell o de la raz cbica 017

I.1.3.1.4. Modelo de Higuchi o de la raz cuadrada 021

I.1.3.1.5. Modelo de Peppas o ley de la potencia 027

I.1.3.1.6. Modelo de Baker-Lonsdale 032

I.1.3.1.7. Modelos para sistemas hinchables 033

I.1.3.1.7.1. Modelos de hinchamiento/disolucin 034

I.1.3.1.7.2. Modelo de Peppas y Sahlin 040

I.1.3.1.7.3. Modelo de la capa secuencial 044

I.1.3.1.8. Modelos para sistemas erosionables 048

I.1.3.1.8.1. Modelos basados en la difusin y reaccin 050

I.1.3.2. Modelos empricos o no mecanicistas 053

I.1.3.2.1. Modelo de Weibull 053

I.1.3.2.2. Modelos de Hopfenberg y de Cooney 059

I.1.3.3. Nuevos modelos 060

I.1.3.3.1. Modelo de Jrgensen y Christensen 060

I.1.3.3.2. Modelo de Van Vooren y colaboradores 062

I.1.3.3.3. Modelo de Frenning y Strmme (Disolucin-Difusin-Inmovilizacin) 063

I.1.3.3.4. Modelo de Borgquist y colaboradores 063

II

I.1.3.3.5. Modelos basados en el Mtodo de Elementos Finitos 064

I.1.3.3.6. Modelos basados en Programacin Gentica 065

I.1.3.3.7. Modelo limitado por la Reaccin en la Interfase Slido-Lquido 065

I.1.4. Comparacin entre modelos y seleccin del idneo 066

I.2. cido 5 amino saliclico y tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal 069

I.2.1. Denominacin, perfil fisicoqumico y uso del cido 5 amino saliclico 069

I.2.2. Tratamiento de la EII 070

I.2.2.1. Tratamiento quirrgico 071

I.2.2.2. Tratamiento farmacolgico 071

I.2.2.2.1. Aminosalicilatos 071

I.2.2.2.2. Antibiticos 074

I.2.2.2.3. Glucocorticoides 075

I.2.2.2.4. Agentes inmunosupresores 076

I.2.2.2.5. Terapia biolgica 078

I.2.3. Desarrollo galnico del tratamiento de la EII: formas farmacuticas

colon-especficas 079

I.2.3.1. Sistemas dependientes del tiempo de trnsito gastrointestinal 081

I.2.3.2. Sistemas dependientes del Ph 081

I.2.3.3. Sistemas dependientes del pH y del tiempo 082

I.2.3.4. Sistemas activados por la presin 084

I.2.3.5. Sistemas activados por las enzimas 084

I.2.3.5.1. Profrmacos 085

I.2.3.5.1.1. Azo-reduccin 085

I.2.3.5.1.2. Hidrlisis 087

I.2.3.5.2. Matrices y sistemas recubiertos 088

I.3. Filosilicatos de empleo en liberacin modificada 090

I.3.1. Concepto de arcilla 091

I.3.2. Estructura de los filosilicatos 093

III

I.3.3. Halloysita 097

I.3.3.1. Historia y nomenclatura 098

I.3.3.2. Composicin qumica 099

I.3.3.3. Morfologa 100

I.3.3.4. Intercalacin con molculas orgnicas 101

I.3.3.5. Aplicaciones 102

II. OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO 103

III. MATERIALES Y MTODOS 109

III.1. Materiales 111

III.2. Mtodos 111

III.2.1. Caracterizacin de las materias primas 111

III.2.1.1. Principio activo 111

III.2.1.1.1. Difraccin de rayos X 111

III.2.1.1.2. Espectroscopa de infrarrojos 111

III.2.1.1.3. Anlisis trmico 112

III.2.1.1.4. Anlisis morfolgico 112

III.2.1.1.5. Espectroscopa de ultravioleta 112

III.2.1.1.6. Estudios de estabilidad 113

III.2.1.1.6.1. Espectroscopa de ultravioleta 113

III.2.1.1.6.2. Resonancia magntica nuclear 113

III.2.1.2. Halloysita 113




III.2.1.2.4. Anlisis morfolgico 114

III.2.1.2.5. Porosimetra de mercurio 115

III.2.1.2.6. Adsorcin de nitrgeno 115

III.2.1.2.7. Capacidad de intercambio catinico 115

IV

III.2.2. Productos de interaccin 5-ASA/HLC 115

III.2.2.1. Retencin de 5-ASA por HLC 115

III.2.2.1.1. Cintica 116

III.2.2.1.2. Equilibrio 116

III.2.2.2. Elaboracin de productos de interaccin 5-ASA-HLC 117

III.2.2.3. Caracterizacin de los productos de interaccin 117




III.2.2.3.4. Microscopa electrnica 118

III.2.2.3.4.1. FESEM 118

III.2.2.3.4.2. HREM y X-EDS 118

III.2.2.3.5. Porosimetra de mercurio 118

III.2.2.4. Liberacin del principio activo desde los productos de interaccin 119

III.2.2.4.1. Ensayos de liberacin 119

III.2.2.4.1.1. Anlisis del frmaco liberado 119

III.2.2.4.2. Ajuste de datos de liberacin 123

IV. RESULTADOS Y DISCUSIN 125

IV.1. Caractersticas de las materias primas 127

IV.1.1. Principio activo 127

IV.1.1.1. Difraccin de rayos X 127

IV.1.1.2. Espectroscopa de ultravioleta 128

IV.1.1.3. Estudios de estabilidad 132

IV.1.1.3.1. Espectroscopa de ultravioleta 132

IV.1.1.3.2. Resonancia magntica nuclear 134

IV.1.2. Halloysita 135

IV.1.2.1. Difraccin de rayos X 135

IV.1.2.2. Adsorcin de nitrgeno 136

V

IV.1.2.3. Capacidad de intercambio catinico 142

IV.2. Productos de interaccin 5-ASA-HLC 142

IV.2.1. Modelo para el ajuste de datos de retencin y liberacin 143

IV.2.1.1. Hiptesis de partida 143

IV.2.1.2. Modelo matemtico 145

IV.2.1.2.1. Modelizacin del proceso de retencin 147

IV.2.1.2.1.1. Cintica de retencin 147

IV.2.1.2.1.1.1. Procesos sencillos de adsorcin-desorcin 147

IV.2.1.2.1.1.2. Proceso sencillo de precipitacin (adsorcin en multicapa) 148

IV.2.1.2.1.1.3. Influencia de la difusin en la cintica de adsorcin-desorcin 148

IV.2.1.2.1.2. Equilibrio de retencin (Isotermas ns vs. C) 151

IV.2.1.2.1.2.1. Procesos sencillos de adsorcin/desorcin 151

IV.2.1.2.1.2.2. Proceso sencillo de precipitacin (adsorcin en multicapa) 152

IV.2.1.2.1.2.3. Proceso global de retencin 152

IV.2.1.2.2. Modelizacin del proceso de liberacin 153

IV.2.1.2.2.1. Aspectos tericos 153

IV.2.2. Retencin de 5-ASA por HLC (Publicacin 1) 156

IV.2.2.1. Autores y ttulo 156

IV.2.2.2. Resumen 156

IV.2.2.3. Discusin 156

Copia de la publicacin

IV.2.3. Caracterizacin de los productos de interaccin (Publicacin 2) 172

IV.2.3.1. Autores y ttulo 172

IV.2.3.2. Resumen 172

IV.2.3.3. Discusin 172

Copia de la publicacin

IV.2.4. Liberacin de 5-ASA desde los productos de interaccin 199

IV.2.4.1. Anlisis del frmaco 199

VI

IV.2.4.2. Ajuste de datos de liberacin 200

IV.2.4.2.1. Estudio comparativo 201

IV.2.4.2.1.1. Sistema 5-ASA-HLC-30/Agua. Volumen: 700 mL 201

IV.2.4.2.1.1.1. Ajuste de los datos al modelo postulado (ecuacin (IV.26)) 204

IV.2.4.2.1.1.2. Ajuste de los datos a la ecuacin de Higuchi 206

IV.2.4.2.1.1.3. Ajuste de los datos a la ecuacin de Peppas 208

IV.2.4.2.1.1.4. Ajuste de los datos a la ecuacin de orden cero 211

IV.2.4.2.1.1.5. Ajuste de los datos a la ecuacin de orden uno 211

IV.2.4.2.1.1.6. Ajuste de los datos a la ecuacin de Weibull 212

IV.2.4.2.1.1.7. Ajuste de los datos a la ecuacin de Hixson-Crowell 214

IV.2.4.2.1.1.8. Ajuste de los datos a la ecuacin de Peppas y Sahlin 216

IV.2.4.2.1.2. Comparacin de modelos 218

IV.2.4.2.2. Ajuste de las curvas de liberacin con el modelo seleccionado 222

IV.2.4.2.2.1. Sistema 5-ASA-HLC-30/Agua. Volumen: 525 mL (0-2 h),

700 mL (2-8 h) 222

IV.2.4.2.2.2. Sistemas 5-ASA-HLC/HCl 0,1 N. Volumen: 700 mL 226

IV.2.4.2.2.3. Sistemas 5-ASA-HLC/tampn pH 6.8. Volumen: 700 mL 229

IV.2.4.2.2.4. Sistemas 5-ASA-HLC/disolucin con cambio de pH.

Volumen: 525 mL (0-2 h), 700 mL (2-8 h) 232

V. CONCLUSIONES 239

VI. BIBLIOGRAFIA 247

ANEXO I. 289

A.I. Enfermedad Inflamatoria crnica del intestino 291

A.I.1. Antecedentes histricos 291

A.I.2. Epidemiologa 292

A.I.3. Etiologa 293

A.I.3.1. Factores genticos 293

A.I.3.2. Factores ambientales 296

VII

A.I.4. Patognia 299

A.I.4.1. Factores desencadenantes 299

A.I.4.2. Amplificacin y reaccin tisular 300

A.I.4.3. Inmunopatognesis 302

A.I.5. Clnica 303

A.I.5.1. Manifestaciones intestinales 303

A.I.5.2. Manifestaciones extraintestinales 304

A.I.6. Diagnstico 305

ANEXO II. Tablas con los resultados experimentales 307

I. INTRODUCCIN

M Teresa Viseras Iborra

3

I.1. LIBERACIN DE FRMACOS DESDE FORMAS

FARMACUTICAS

I.1.1. FORMAS FARMACUTICAS Y LIBERACIN

Se denomina forma farmacutica o galnica a la disposicin a que se adaptan los

principios activos y excipientes para constituir un medicamento (Ley 29/2006, de

26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios).

Las formas farmacuticas deben liberar el frmaco o frmacos que contienen

cumpliendo dos objetivos: que el principio activo alcance el lugar de accin y que lo

haga con una temporalidad adecuada a las necesidades del enfermo. El tiempo y

lugar sern por tanto los dos parmetros fundamentales en relacin con la liberacin

del principio activo desde una forma farmacutica. Mientras que en las formas

farmacuticas de liberacin convencional o inmediata la liberacin de la sustancia o

sustancias activas no est deliberadamente modificada, en las formas farmacuticas

de liberacin modificada (FFLM) la liberacin de la sustancia o sustancias activas

es diferente de la de la forma farmacutica de liberacin convencional administrada

por la misma va (RFE, 2005; EP 6.0, 2008). Las modificaciones consisten en

cambios en la formulacin y/o en el mtodo de fabricacin, y tienen como objetivo

alcanzar niveles teraputicos del frmaco en el lugar de accin y mantenerlos a lo

largo del tratamiento, sea alterando la velocidad y/o el tiempo y/o el lugar de

liberacin del frmaco (Ding et al., 2002). Como consecuencia, las FFLM presentan

numerosas ventajas, entre las que destacan (Domnech y Escribano, 1998):

reduccin de la frecuencia de la administracin (simplificacin de la posologa);

disminucin de la fluctuacin de niveles plasmticos; incremento de los intervalos de dosificacin; efecto teraputico ms uniforme; reduccin de efectos secundarios relacionados con dosis elevadas;

Introduccin

4

No obstante, existen algunas limitaciones e inconvenientes, entre los que cabe

sealar (Domnech y Escribano, 1998):

coste elevado; correlaciones in vitro/in vivo difciles de predecir; posible sobre-dosificacin por liberacin inmediata e incontrolada de la dosis; dificultad de ajuste de la dosificacin; posible reduccin de la biodisponibilidad por incremento del efecto de primer

paso heptico;

dependencia del tiempo de trnsito intestinal, en las formas de administracin oral;

riesgo de acumulacin del frmaco y necesidad de ajuste de pautas posolgicas.

I.1.2. FORMAS FARMACUTICAS DE LIBERACIN

MODIFICADA

Desde mediados del siglo pasado se han desarrollado numerosas FFLM capaces de

un control temporal de la liberacin, mientras que el control espacial permanece an

por resolver de manera efectiva en la mayora de los casos. En consecuencia, las

farmacopeas reconocen actualmente FFLM destinadas al control temporal de la

liberacin, distinguiendo formas farmacuticas de liberacin prolongada, de

liberacin retardada y de liberacin pulstil (RFE, 2005; EP 6.0, 2008). A stas

habra que aadir las formas farmacuticas capaces de un control espacial especfico

de la liberacin (sitio-especfico y sistemas diana). Por ltimo, destacar el desarrollo

reciente de FFLM de rpida disgregacin (fast dissolving), capaces de disolver o

disgregar en la cavidad oral (Ding et al., 2002).


5

Formas farmacuticas de liberacin prolongada o ampliada: modificadas para garantizar una liberacin ms lenta de la sustancia o sustancias activas

que la de una forma farmacutica de liberacin convencional administrada

por la misma va. Se corresponden con los trminos extended-release (USP

31, 2008) y prolonged-release (EP 6.0, 2008). Los trminos liberacin

sostenida, accin prolongada y accin repetida son usados en ocasiones

como sinnimos de liberacin prolongada o ampliada, an cuando no sean

oficiales. Por ltimo, el trmino controlled release se ha usado como

equivalente de extended release (FDA, 1993), pero tambin como

sinnimo de modified release (Skelly et al., 1990; Ding et al., 2002).

Formas farmacuticas de liberacin retardada: modificadas para retrasar la liberacin de la sustancia o sustancias activas. Incluyen las formas

farmacuticas gastrorresistentes (preparadas de manera que resistan el jugo

gstrico y liberen su principio o principios activos en el fluido intestinal).

Formas farmacuticas de liberacin pulstil: modificadas para garantizar una liberacin secuencial de la sustancia o sustancias activas.

Formas farmacuticas de liberacin con control espacial: modificadas para liberar la sustancia o sustancias activas cuando la forma farmacutica alcance

el lugar de accin, sea un rgano o tejido o un determinado receptor celular.

Resulta interesante plantearse una clasificacin de los mtodos o sistemas que

permiten modificar la liberacin en una FFLM. En este sentido, Ding y

colaboradores proponen una clasificacin de los Sistemas de Liberacin Modificada

(SLM) usando como primer criterio que el control de la liberacin sea temporal o

espacial, y para cada una de estas categoras, los sistemas y mecanismos que han sido

desarrollados para alcanzar dicha modificacin (Tabla I.1.I.) (Ding et al., 2002).

Introduccin

6

Tabla I.1.I. Tipos de sistemas de liberacin controlada de frmacos segn Ding et al., 2002.

Categora Mecanismo de control Formas y Sistemas de liberacin Ejemplos

Sistemas de membrana o reservorios

Nico-400, Nitro-Bid, Cerespan, Nitrospan Measurin, Bronkodyl SR Formas slidas orales

Sistemas matriciales o monolticos

Desoxym, Ferro-Gradumet, Tral, PBZ SR, Procan SR, Choledyl SA

Reservorios Progestasert IUD, Ocusert Matriciales Chien 1992, Compudose Implantes Hbridos reservorio-matriz Syncro-Mate-C, Implanon Reservorio Transderm-Scop Matriciales con frmaco disperso en el adhesivo Deponit

Matriciales Nitrodur

Difusin

Parches transdrmicos

Microreservorios Nitrodisc

Reservorio Dexedrine, Hispril, Thorazine, Artane, Diamox, Ferro-Sequels Formas slidas orales Dimetane, Quinidex, Mestinon, Chlor-Trimeton, Demazin, Trilafon

Disolucin

Implantes

Matriciales

Zoladex Bomba osmtica elemental Alzet, Durox

Presin osmtica Formas slidas orales Sistema PUSH-PULL (dos compartimentos) Robinson, 1978

Fuerza mecnica Implantes Infusaid, SynchroMed,

MiniMed Hinchamiento Formas orales slidas Hidrogeles Alhaique y Rossi, 2004 Erosin Implantes Langer, 1990

Implantes Activados por magnetismo Kost et al., 1987 Parches transdrmicos iontoforticos

Sing y Maibach, 1994; Green,1996

Complejos polimricos

Sistemas Estimulados por electricidad Kwon et al., 1991

Implantes Modulados por ultrasonidos (fonoforesis)

Miyazaki et al., 1988; Kost et al., 1989; Liu et al., 1992; Hippius et al., 1998a ,b ; Asano et al., 1997

Activados por fotoirradacin Bae, 1997; Ishiara y Shinohara, 1984 Formas tpicas

Termosensibles Feil et al., 1992; Hoffman et al., 1986; Dong y Hoffman, 1986; Jeong et al., 1997

Formas slidas orales pH dependientes Albin et al., 1985; Heller et al., 1990

Respuesta modulada Fishel-Ghodisan et al., 1988; Kim y Jacobs, 1994; Obaidat y Park, 1996

Control temporal

Estimulacin o activacin

Sistemas autoregulados o retroalimentados por estmulo bioqumico Respuesta activada Pitt et al., 1984, 1985

Micropartculas Nanopartculas Complejos macromoleculares (lipoproteinas)

Transportadores coloidales

Liposomas y niosomas

Rogerson et al., 1988; Yokohama, 1992; Moghimi, 1995, Peracchia et al., 1997; Moghimi y Bonnemain, 1999; Kumar y Banker, 2002

Primera generacin: dirigidos al compartimento vascular Segunda generacin: dirigidos a las celulas Sistemas vectoriales

Tercera generacin: intracelulares

Feener y King, 1998.

Eritrocitos modificados Sistemas bioadhesivos

Control espacial (mecanismos variados)

Profrmacos

Gu et al., 1988; Jain y Jain, 1998; Sinha y Kumria, 2001a


7

Resulta evidente que algunos sistemas de control temporal permiten un cierto control

espacial; por ejemplo, asegurando que la liberacin tenga lugar alcanzado un cierto

lugar del tracto gastrointestinal.

Por otra parte, Chien y Lin agrupan los sistemas usados para conseguir modificar la

liberacin en cuatro grandes categoras (Chien y Lin, 2006) (Figura I.1.1.):

Sistemas de velocidad pre-programada (Rate-preprogrammed drug delivery systems).

Sistemas activables (Activation-modulated drug delivery systems). Sistemas retroalimentados (Feedback-regulated drug delivery systems). Sistemas diana (Site-targeting drug delivery systems).

Fig. I.1.1. Tipos de SLM: (A) Sistemas de velocidad pre-programada, (B) Sistemas activables, (C)

Sistemas retroalimentados y (D) Sistemas diana (adaptado de Chien y Lin, 2006).

Dentro de cada categora es posible distinguir diferentes SLM, que de forma muy

resumida aparecen recogidos en la Tabla I.1.II.

Introduccin

8

Tabla I.1.II. Tipos de sistemas de liberacin controlada de frmacos segn Chien y Lin, 2006.

Categora Sistema de liberacin Mecanismo de control Ejemplos

Reservorios con cubierta polimrica Difusin del frmaco a travs de la cubierta

Ocusert, Progestasert IUD, Mirena, Transderm-Nitro, Norplant, Estraderm, Duragesic, Androderm

Matrices polimricas Difusin del frmaco en el seno de la matriz

Nitro-Dur, Nitro-Dur II, Frandol, Habritol, Nicotrol, Minitran, Testoderm, Climara, Compudose, Deponit

Matrices con cubierta polimrica Combinacin de los dos anteriores Catapres-TTS, TransdermScop, Norplant II

Sistemas de velocidad pre-programada

Micro-reservorios Disolucin /Difusin del frmaco Nitrodisc, Syncro-Mate-C implant

Presin osmtica Alzet, Acutrim

Presin hidrodinmica Michaels, 1979

Presin de vapor Infusaid

Fuerza mecnica Chien, 1985

Fuerza magntica Hsieh y Langer, 1983

Sonoforesis Kost, 1993; Tyle y Agrawala, 1989

Iontoforesis Phoresor

Activacin fsica

Hidratacin Syncro-Male-B, Valrelease

pH Gupta et al., 2001a,b

Fuerza inica Tussionex Activacin qumica

Hidrlisis Lupron-Depot, Zoladex

Sistemas activables

Activacin bioqumica Enzimas Morimoto y Fujimoto, 1985; Sezaki y Hashida, 1984; Heller y Pengburn, 1986

Bio-erosionables Heller y Trescony, 1979

De respuesta a un estimulo bioqumico Horbett et al., 1984 Sistemas retroalimentados Autorregulados (de respuesta a una necesidad fisiolgica)

Retro-regulacin

Kim et al., 1983; Jeong et al., 1984

Sistemas dirigidos a dianas celulares

Reconocimiento y activacin por receptores celulares

Unin especfica a receptores de membrana

Ringsdorf, 1978


9

Lo que antecede pone de manifiesto que son numerosas las estrategias desarrolladas

para modificar la liberacin de los frmacos y obtener un control espacial o temporal

de las dosis administradas. Sin embargo, es escasa la informacin relativa a los

factores reales que controlan la liberacin en cada caso, siendo pocos los

mecanismos propuestos para explicar como tiene lugar el control de la liberacin. A

continuacin se revisan los principales modelos, mecanismos y ecuaciones que han

sido propuestos para explicar la liberacin del frmaco desde una forma

farmacutica, discutiendo sus fortalezas y debilidades.

I.1.3. MODELOS PARA EL AJUSTE DE CINTICAS DE

LIBERACIN

La liberacin de un frmaco es un fenmeno complejo, que depender entre otros

factores del quimismo, cristalinidad, solubilidad, cantidad y tamao de partcula del

frmaco (Salomon y Doelker, 1980; El-Arini y Leuenberger, 1995), de factores

dependientes del medio donde tiene lugar la liberacin, y por ltimo, de los dems

componentes de la formulacin, del tipo de forma farmacutica y del mtodo de

elaboracin (Lauroba y Domnech, 1998; Aulton, 2004; Alhaique y Rossi, 2004).

Resulta, en consecuencia, un fenmeno difcil de modelizar. Quizs por ello, son

numerosas las ecuaciones planteadas para intentar relacionar la cantidad de frmaco

liberado (Q) en funcin del tiempo (t). Los correspondientes modelos cinticos

destinados a describir la liberacin desde formas de dosificacin inmediata o

modificada, se pueden agrupar en (Lauroba y Domnech, 1998; Costa y Sousa Lobo,

2001a; Siepman y Gpferich, 2001):

Modelos matemticos mecanicistas o reales, en los que la ecuacin Q = f(t) tiene un sentido real y los parmetros que la constituyen surgen o se explican

como resultado de un anlisis terico. Entre ellos se encuentran los

denominados de orden 0, orden 1, modelo de la raz cuadrada o de Higuchi y

de la raz cbica o de Hixson-Crowell. El modelo conocido como Ley de la

Potencia o modelo de Peppas, as como las modificaciones posteriores de

Introduccin

10

este modelo, son en esencia modelos empricos, an cuando en determinadas

ocasiones puedan dar una explicacin mecanicista de la liberacin.

Modelos matemticos empricos, basados en ecuaciones cuyo xito reside no tanto en su naturaleza real o mecanicista y si en su capacidad para ajustar

distintas curvas experimentales. El ejemplo ms usado es el denominado

modelo de Weibull.

No obstante, a estos dos grupos ampliamente definidos en la bibliografa, podra

aadirse un tercer apartado, correspondiente a los nuevos modelos que han surgido

en los ltimos aos, y cuyo empleo generalizado an est por materializarse.

I.1.3.1. MODELOS REALES O MECANICISTAS

El planteamiento de modelos matemticos reales para explicar el control de la

liberacin de un frmaco desde un SLM se fundamenta en una base cientfica que

explica los mecanismos implicados en el transporte de masa que tiene lugar.

Las leyes bsicas sobre las que se asientan estos modelos surgen hace ms de un

siglo, cuando Noyes y Whitney (Noyes y Whitney, 1897a) llevan a cabo los primeros

experimentos de disolucin de un slido en un medio lquido, en los que observan

que la velocidad de disolucin es proporcional a la diferencia entre la concentracin

de slido disuelta en cada instante y su solubilidad en el medio de disolucin. Esta

afirmacin se expresa matemticamente con la conocida ecuacin:

( )CCkdtdC

s = (I.1)

donde dC/dt es la variacin de concentracin de slido en solucin por unidad de

tiempo, k es una constante de velocidad que depende de las condiciones

experimentales y tiene dimensiones de t-1, C es la concentracin de slido en

solucin libre a un tiempo t y Cs es la concentracin a saturacin del slido en el

medio de disolucin.


11

La ecuacin de Noyes-Whitney asume que la superficie del slido permanece

constante durante la disolucin. En esas condiciones, los autores plantearon que la

disolucin tena lugar en dos pasos consecutivos: disolucin del slido en la interfase

slido-lquido con la consiguiente formacin de una fina capa de difusin alrededor

de la superficie del slido, seguida de la difusin del soluto desde esa capa saturada

hacia el medio de disolucin (Figura I.1.2.). El primer paso, rpido, es el responsable

de la formacin de una capa saturada de soluto en la interfase. El segundo, lento,

viene limitado por la velocidad de disolucin del slido.

Fig. I.1.2. Esquema del modelo de capa de difusin, modificada de Lee et al., 2008. Cs (concentracin

de frmaco en la superficie de la partcula), C (concentracin de frmaco en el medio de disolucin), h

(espesor de la capa de difusin).

Posteriormente, Noyes y Whithey estudiaron los efectos de la superficie de contacto

slido-lquido en la velocidad de disolucin (Noyes y Whithey, 1897b), como

tambin hicieron Brunner y Tolloczko (Brunner y Tolloczko, 1900), incluyendo

adems en sus estudios la velocidad de agitacin y la temperatura. Como resultado

de estos experimentos, se propuso incorporar a la ecuacin (I.1) el valor del rea del

slido accesible al medio de disolucin:

( )CCSkdtdC

s = 1 (I.2)

donde k1S es igual a k, siendo S la superficie del slido y k1 una constante con

dimensiones de longitud2/t.

h

Capa de difusin

Supe

rfici

e de

la p

artc

ula

Cs

C

Introduccin

12

El desarrollo de la ecuacin (I.2) en base al concepto de capa de difusin de la

segunda ley de Fick, llevado a cabo de forma paralela por Brunner (Brunner, 1904) y

Nernst (Nernst, 1904), condujo a la conocida como ecuacin de Nernst-Brunner:

( )CCVhDS

dtdC

s = (I.3)

donde D/Vh es igual a k1, siendo D el coeficiente de difusin, h el espesor de la capa

de difusin y V el volumen del medio de disolucin.

Las bases tericas planteadas por Noyes y Whitney en el modelo de capa de difusin

para explicar la disolucin han sido usadas por numerosos autores para desarrollar

modelos en los que la etapa limitante en la transferencia de soluto desde el slido

hacia el medio de disolucin es siempre la difusin de las molculas a travs de esa

capa o pelcula en torno a la partcula slida. De todos ellos, centraremos nuestra

atencin en aquellos que hoy en da siguen siendo empleados con cierta frecuencia

para el ajuste de cinticas de disolucin y liberacin.

No obstante, antes de tratar en detalle los modelos ms empleados, resulta un deber

citar al menos otros modelos planteados paralelamente a los difusionales. As, en

1909, Wilderman propuso que la cintica de disolucin dependa del transporte

interfacial, ms que de la difusin a travs de la pelcula, ya que su energa de

activacin es superior, en el que se conoce como modelo de barrera interfacial

(Wilderman, 1909). Este modelo carece de un desarrollo matemtico que lo haga

aplicable al ajuste de datos de cintica de disolucin, por lo que no suele

considerarse. Asimismo, en 1951, Danckwerts propone otro modelo alternativo

basado en la adsorcin del soluto por parte del disolvente en continua renovacin y

posterior liberacin en el seno de la solucin (Danckwerts, 1951). Estos y otros

modelos no han tenido acogida y apenas se emplean para el ajuste de cinticas de

disolucin.


13

Por otra parte, antes de abordar de forma individual cada modelo, resulta prctico

hacer unas consideraciones generales. Los modelos mecanicistas que plantean que la

liberacin es difusin dependiente se han desarrollado para ajustar datos de

liberacin desde sistemas reservorio y matriciales. Los primeros cumplen la segunda

ley de Fick de la difusin, y el ajuste matemtico de la liberacin es sencillo si se

supone que el dispositivo o sistema es esfrico (Crank, 1975). Los segundos

(matriciales) asumen que el frmaco se encuentra uniformemente distribuido en la

matriz desde la que se libera, partiendo de dos situaciones: a) que la dosis de frmaco

sea menor que la solubilidad en la matriz (C0 < Cs), esto es, que el frmaco est

disuelto; b) que la dosis de frmaco presente en la matriz sea mayor que su

solubilidad (C0 > Cs), y por tanto que el frmaco est disperso en la matriz. En el

primer caso, de nuevo Crank plantea una solucin cuando no exista resistencia a la

transferencia de masa (Crank, 1975), mientras que Vergnaud propone una solucin

matemtica asumiendo que la transferencia tiene lugar por conveccin (Vergnaud,

1993). Sin embargo, son mucho ms frecuentes los sistemas de liberacin en los que

el frmaco est disperso. En ellos, se pueden distinguir dos zonas: una regin de

frmaco sin disolver y concentracin C0, y una regin de frmaco disuelto desde la

que tiene lugar la difusin. Los correspondientes modelos sern tiles, siempre que la

separacin entre estas dos regiones sea ntida, perdiendo validez si Cs se aproxima a

C0.

I.1.3.1.1. Modelo de Orden Cero

La denominacin del modelo de orden cero surge de la base terica desarrollada para

el estudio cintico de reacciones qumicas, en las que el trmino orden de reaccin

se refiere a la forma en que la concentracin de una sustancia influye en la velocidad

de una reaccin qumica, de manera que se denomina cintica de orden cero

aquella en la que la velocidad es independiente de la concentracin.

En el medio biolgico, la disolucin de un slido viene seguida de su absorcin, por

lo que la concentracin de soluto se mantiene en valores discretos, muy alejados de

su solubilidad (sobretodo en el caso de frmacos de alta permeabilidad). Esto permite

Introduccin

14

plantear una solucin parcial de la ecuacin (I.1) para el caso en que C


15

describir parcialmente la liberacin de frmacos desde SLM de tipo matriciales

(Brooke y Washkuhn, 1977; Kuu y Yalkowsar, 1985; Varelas et al., 1995).

I.1.3.1.2. Modelo de Orden Uno

De acuerdo con lo anteriormente expuesto, en el modelo cintico de orden uno la

velocidad de disolucin es proporcional a la primera potencia de la concentracin de

frmaco disuelto.

A partir de la ecuacin de Brunner y Tolloczko (I.2), asumiendo condiciones

sumidero o sink y que Cs sea constante para un frmaco dado, obtenemos:

kSdtdC = (I.8)

donde k es igual a k1Cs.

Como hicimos anteriormente, basta multiplicar por el volumen de disolucin para

obtener la ecuacin que expresa la cantidad de frmaco liberado en el tiempo:

kSdtdQ = (I.9)

Asumiendo, como proponen Hixson y Crowell (1931) y Gibaldi y Feldman (1967),

que durante la disolucin la forma del slido no cambia, su superficie (S) ser

proporcional a la cantidad de frmaco que quede por disolver:

( )tQQS (I.10)

donde Q es la dosis de frmaco y Qt es la cantidad de frmaco disuelto tiempo t.

Sustituyendo en la ecuacin (I.9) y separando las variables, obtenemos:

Introduccin

16

dtkQQ

dQI

t

= (I.11)

donde kI incluye la constante de proporcionalidad entre S y (Q Qt) y el signo

menos indica la disminucin de la cantidad de slido al disolverse.

Integrando entre t0 y t (teniendo en cuenta el periodo de latencia (t0)), se obtiene:

( ) )( 0ttkt IeQQQ = (I.12)

Ecuacin que podemos hacer lineal, tomando logaritmos neperianos. Por otra parte,

despejando la cantidad disuelta en funcin del tiempo obtenemos la ecuacin

representativa de un proceso de orden uno:

)1( )( 0ttkt IeQQ

= (I.13)

En 1959, Wagner demostr que la mayora de las formas de liberacin prolongadas

cuya liberacin se haba estudiado en aos precedentes, mostraban cinticas de

liberacin in vitro de tipo pseudo- (aparente) orden uno (Wagner, 1959). Esto es, el

modelo no era capaz de ajustar la primera parte de la curva de liberacin. Algo

parecido sucede con formas de liberacin convencional (Schroeter et al., 1962).

Sin embargo, el modelo de orden uno ha sido empleado para el ajuste de cinticas de

liberacin (Gibaldi y Feldman, 1967; Wagner, 1969), as como para describir la

absorcin y/o eliminacin de algunos frmacos (Gibaldi y Perrier, 1982). En general,

el modelo resulta incapaz de ajustar los primeros datos de liberacin.

Mulye y Turco desarrollan un modelo basado en la cintica de orden uno para el

ajuste de la liberacin de frmacos muy solubles desde matrices insolubles de

distintas geometras (Mulye y Turco, 1994, 1995). Estos autores introducen el valor

de rea superficial y porosidad de la matriz en la constante de disolucin, en funcin

de su geometra. En un trabajo posterior, observan que en ausencia de interaccin


17

entre el frmaco y la matriz, la constante de velocidad del modelo parece variar

linealmente con la densidad de la matriz (Mulye y Turco, 1996).

I.1.3.1.3. Modelo de Hixson-Crowell o de la Raz Cbica

En 1931 Hixon y Crowell proponen un modelo para el ajuste de datos de liberacin a

partir de la ecuacin de Bruner y Tolloczko (I.2). Considerando Q0 la masa de una

partcula de slido a tiempo cero; Q la masa transcurrido un tiempo t; Qs la masa

necesaria para saturar el medio de disolucin en las condiciones experimentales

(volumen, temperatura, etc.) a tiempo cero; S la superficie del slido a tiempo t, V el

volumen de medio de disolucin y d la densidad del slido; la ecuacin (I.2) se

puede expresar como:

( )CCSkdtdQ

s = 2 (I.14)

donde dQ/dt es la variacin de la masa de slido en funcin del tiempo, K2 es una

constante positiva, C es la concentracin de la solucin a tiempo t y Cs es la

concentracin a saturacin, S es la superficie del slido, que no es constante, y el

signo menos indica la disminucin de la cantidad de slido al disolverse. Al

considerar que la superficie vara, Hixson y Crowell, introducen un nuevo enfoque al

ajuste de las cinticas de disolucin.

Dado que Q0-Q es la cantidad disuelta a tiempo t, tenemos que:

VQQC = 0 (I.15)

y paralelamente;

VQC ss = (I.16)

Sustituyendo las ecuaciones (I.15) y (I.16) en la ecuacin (I.14), obtenemos:

Introduccin

18

( )QQQSkdtdQV os +=

2 (I.17)

Asumiendo que todas las partculas que constituyen el slido son isomtricas (cuyo

factor de forma es independiente de la longitud) y que no cambian de forma al

disolverse, su superficie vara de acuerdo a:

3/2VS = (I. 18)

donde es una constante de proporcionalidad (factor de forma) que depende de la forma de la partcula, y dado que:

QdV = (I.19)

donde d es la densidad del slido.

Sustituyendo el valor de S (I.18) en la ecuacin (I.17) obtenemos:

( )QQQQkdtdQV os +=

3/2

3 (I.20)

donde K3 es una constante que considera la densidad del slido y el factor de forma.

A partir de esta ecuacin general (I.20), Hixson y Crowell plantean tres casos

especficos:

Caso 1. Que la cantidad inicial (Q0) sea igual a la cantidad necesaria para saturar el

medio (Qs), con lo que la ecuacin (I.20) queda:

3/53Qkdt

dQV =

(I.21)


19

Integrando se obtiene:

( )3/203/24 = QQVtK (I.22)

donde K4 es igual a 2/3K3.

Caso 2. La concentracin en el medio de disolucin (C) no vara o lo hace de forma

despreciable. Equivale a las condiciones sink, frecuentes en los ensayos de

liberacin. En estas condiciones (Cs C) es constante. A partir de las ecuaciones

(I.14), (I.18) y (I.19) obtenemos:

3/25Qkdt

dQ = (I.23)

donde K5 contiene el volumen de disolucin. Integrando obtenemos:

( )3/13/106 QQtk = (I.24)

donde K6 es igual a 1/3K5. Esta es la ecuacin que con mayor frecuencia se emplea

para el ajuste de cinticas de liberacin, con el nombre de ecuacin de la raz cbica

o de Hixson y Crowell, que relaciona el tiempo de liberacin con la raz cbica de la

masa, en el caso especial de condiciones sumidero o sink.

Caso 3. Los autores plantean, por ltimo, la solucin de su ecuacin general (I.20),

cuando la superficie sea constante. Como era de esperar, el resultado conduce a la

ecuacin de Noyes-Whitney (I.1).

Introduccin

20

El modelo de Hixson y Crowell asume que:

la disolucin tiene lugar en un plano perpendicular a la superficie del slido; la superficie del slido es lisa; la forma del slido es predominantemente esfrica, pudiendo calcular su

volumen y superficie en funcin de la masa;

el slido mantiene su forma al disolverse (sin fragmentarse); el medio es istropo; el efecto de la agitacin del medio no afecta a la disolucin; la agitacin permite una renovacin constante del medio en torno a la

partcula.

Estas premisas conducen a que el modelo, en palabras de sus autores, no sea vlido

cuando no existe agitacin. Por otra parte, el modelo asume que la liberacin est

controlada por la velocidad de disolucin de las partculas del frmaco y no por la

difusin a travs de la matriz polimrica. Asume asimismo que se cumplen las

condiciones sumidero y que las partculas son isomtricas y monodispersas.

A partir de la ecuacin de Hixson y Crowell se han planteado otras destinadas a ser

aplicadas en condiciones no sink (Patel y Carstensen, 1975; Pothisiri y Carstensen,

1973), cuando las partculas no sean esfricas (mediante la inclusin de un factor de

forma) (Pedersen y Brown, 1975; Pedersen, 1977; Lai y Carstensen, 1978), o cuando

el nmero de partculas sea elevado (incluido el caso de poblaciones polidispersas)

(Carstensen y Musa, 1972; Brooke, 1973; Carstensen y Patel, 1975), o incluso

asumiendo la presencia de una capa de difusin en torno a la partcula que se est

disolviendo. En este sentido, Costa y Sousa Lobo proponen que la constante (k6)

puede sustituirse por (Costa y Sousa Lobo, 2001a):

DCNkk s

3/1

6= (I.25)


21

donde k es una constante que depende de la superficie, forma y densidad de la

partcula, N es el nmero de partculas (monodispersas), Cs es la concentracin a

saturacin, D el coeficiente de difusin y es el espesor de la capa de difusin en torno a las partculas.

El modelo de Hixson y Crowell se ha empleado para el ajuste de datos de liberacin

asumiendo que la forma geomtrica inicial se mantiene constante y se produce una

disminucin de superficie asociada a la disolucin de la forma farmacutica

(Niebergall et al., 1963; Prista et al., 1995).

I.1.3.1.4. Modelo de Higuchi o de la Raz Cuadrada

En 1961, Higuchi propuso un modelo para el ajuste de la cintica de liberacin de

frmacos suspendidos en bases de pomadas, asumiendo que:

el dimetro de las partculas de frmaco dispersas sea mucho menor del espesor de la capa de pomada aplicada;

la concentracin inicial del frmaco en la base de la pomada (C) sea mucho mayor que su solubilidad en la base (Cs);

la superficie de aplicacin de la pomada sea inmiscible en la base y constituya un sink perfecto para el frmaco liberado.

Con estas premisas, y suponiendo que la liberacin tiene lugar desde un plano

perfecto, el perfil de concentracin del frmaco transcurrido un tiempo t desde la

administracin se puede representar segn la Figura I.1.3.

Introduccin

22

Fig. I.1.3. Perfil terico de concentracin en una pomada suspensin en contacto con un sink

perfecto (modificado de Higuchi, 1961).

En el esquema de la Figura I.1.3., la lnea continua representa la variacin de la

concentracin de frmaco transcurrido un tiempo t, en una capa de pomada

perpendicular a la superficie de aplicacin. De izquierda a derecha, la concentracin

del frmaco permanece constante hasta una distancia h de la superficie, en la que

disminuye bruscamente hasta un valor igual a Cs, a partir del cual, al aproximarnos a

la superficie de aplicacin, la concentracin de frmaco disminuye siguiendo la

primera ley de Fick. La lnea punteada indica el desplazamiento del perfil de

concentracin transcurrido un intervalo adicional t, correspondiente con el crecimiento de la zona de agotamiento del frmaco. A tiempo t la cantidad de

frmaco liberado (Q) se corresponde con la zona sombreada en el diagrama.

De acuerdo con este modelo el frmaco en suspensin debe primero disolverse y,

solo una vez disuelto (cuando C < Cs), difundir a travs del vehiculo que constituye

la pomada.

La cantidad de frmaco liberado (dQ) depender del avance del frente de disolucin

(dh):

dhCCdhdQ s= (I.26)

C

Cs

h

Direccin de la liberacin


23

Por otra parte, de acuerdo con la ley de Fick:

hDCdtdQ s= (I.27)

donde D es el coeficiente de difusin del frmaco en el vehculo o base de la

pomada. Sustituyendo la (I.26) en la (I.27) se obtiene:

( )h

DCdt

dhCCdh ss = (I.28) o

( ) dtDC

dhCCh

s

s =2

2 (I.29)

Integrando ambos miembros de la ecuacin (I.29) obtenemos:

( )ss

CCDCht = 2

4

2

(I.30)

o

s

s

CCDtCh = 22 (I.31)

En base a la Figura I.1.3., es posible calcular, aplicando la frmula del rea del

trapecio, la cantidad de frmaco liberado (Q) a tiempo t:

2shChCQ = (I.32)

Sustituyendo la ecuacin (I.31) en (I.32) obtenemos:

( ) ( ) ssss

s CCCDtCCCC

DtCQ == 222 (I.33)

Introduccin

24

La ecuacin (I.33) es vlida para tiempos menores al agotamiento del frmaco en

suspensin. De manera que la cantidad de frmaco liberado desde pomadas tipo

suspensin resulta, de acuerdo a Higuchi, proporcional a la raz cuadrada de la

concentracin del frmaco, a la constante de difusin, solubilidad del frmaco y

tiempo.

Posteriormente, Higuchi plante el empleo de su ecuacin a la liberacin desde

matrices homogneas y granulares (Higuchi, 1963). Cuando se trata de matrices no

porosas (homogneas), no hinchables y en las que el frmaco se encuentra

uniformemente disperso, se asume que el frmaco se disuelve en el seno de la matriz

y posteriormente difunde a travs de esta hasta la superficie. Conforme el frmaco se

va liberando, la distancia de difusin se hace mayor, de manera que la variacin de

concentracin de frmaco liberado progresa siguiendo el perfil de la Figura I.1.4.,

similar al propuesto para pomadas suspensin (Figura I.1.3.). En estas condiciones

puede emplearse la ecuacin (I.33).

Fig. I.1.4. Esquema de una matriz slida con detalle del desplazamiento del frente de difusin

conforme se libera el frmaco (modificado de Martin, 1993).

En cambio, si la matriz presenta poros, primero debe entrar el medio de disolucin a

travs de estos, por lo que resulta necesario introducir un factor de tortuosidad en la

ecuacin. Presuponiendo que la concentracin de frmaco en la matriz es menor que

su solubilidad y que la liberacin del frmaco tiene lugar por lenta disolucin y

Matriz

Medio de disolucin

(sink perfecto)

Capa de difusin

Zona de agotamiento

Superficie de matriz inalterada

dh h

C

Cs


25

posterior difusin a travs de los poros formados en la matriz por el disolvente, la

ecuacin de Higuchi se puede expresar como:

( ) tCCCDQ ss = 2 (I.34)

donde es la porosidad de la matriz y es el factor de tortuosidad del sistema. La ecuacin (I.34) asume adems que el sistema no est recubierto y que la geometra de

la matriz no cambie durante la liberacin.

Posteriormente, Lapidus y Lordi modificaron la ecuacin (I.33) para describir la

liberacin de frmacos solubles en agua desde matrices hidrfilas de liberacin

prolongada, obteniendo (Lapidus y Lordi, 1966, 1968):

DtVSQQt )/(0= (I.35)

donde Qt es la cantidad de frmaco disuelto a tiempo t, Q0 es la dosis de la matriz, S

el rea superficial, V el volumen del medio de disolucin, D el coeficiente de

difusin del frmaco en el medio y la tortuosidad de la matriz.

De manera general, es posible agrupar las ecuaciones que genera el modelo de

Higuchi en la ecuacin de la raz cuadrada o modelo de Higuchi simplificado:

tkQ H= (I.36)

donde kH es la constante de disolucin de Higuchi.

La ecuacin (I.36) ha sido ampliamente usada para describir la liberacin de

frmacos desde distintos tipos de formas farmacuticas, incluyendo sistemas

transdrmicos (Costa et al., 1996) y matrices de administracin oral (Desai et al.,

Introduccin

26

1965, 1966a,b; Schwartz et al., 1968a,b; Ford et al., 1985a,b; Gao et al., 1995; Sung

et al., 1996; Talukdar y Kinget, 1997).

Recientemente, se ha propuesto un mtodo matemtico, basado en el clculo del rea

bajo la curva por el mtodo de los trapecios, capaz de determinar la desviacin en el

ajuste de datos de liberacin cuando se emplea el modelo de Higuchi, (Gohel et al.,

2000).

El anlisis matemtico de cinticas de liberacin basado en la difusin del frmaco

desde la matriz que lo contiene presenta el inconveniente de que el frente de difusin

se desplaza conforme el frmaco se libera. Higuchi resuelve este problema

planteando un estado estacionario (C>>Cs y condiciones sink) en el que es vlida

la primera ley de Fick. Este mismo planteamiento ha sido empleado para describir la

liberacin desde matrices esfricas con frmacos en suspensin (Koizumi y

Panomsuk, 1995).

Paul y McSpadden proponen una modificacin del modelo de Higuchi basndose en

la segunda ley de Fick, obteniendo una solucin analtica exacta para sistemas

laminares en condiciones sink perfectas, til sobretodo cuando CCs (Paul y McSpadden, 1976). Lee emplea la segunda ley de Fick para resolver el problema de

transferencia de materia con frentes de difusin mviles en condiciones sink,

concluyendo que es posible encontrar soluciones aproximadas ms sencillas que la

propuesta por Paul y McSpadden cuando CCs, y ms precisas que la ecuacin de Higuchi cuando C>>Cs (Lee, 1980).

Durante aos, la bsqueda de soluciones analticas exactas, y basadas en la difusin,

para describir la cintica de liberacin de solutos dispersos (principalmente desde

sistemas laminares) sigue siendo un problema matemtico debatido y complejo, que

los autores no pueden resolver sin tener que postular aproximaciones (Ayres y

Lindstrom, 1977; Lindstrom y Ayres, 1977; Rhine et al., 1980; Chandrasekaran y

Paul, 1982; Tojo, 1985). Ms recientemente, Zhou y Wu proponen soluciones

analticas generales y simplificadas para ajustar la liberacin de frmacos dispersos


27

en matrices de caras planas, aplicables a un amplio rango de casos prcticos,

incluidas condiciones no sink y desplazamiento del frente de difusin (Zhou y Wu,

2002).

I.1.3.1.5. Modelo de Peppas o Ley de la Potencia

A partir de los aos 70 se desarrollaron numerosos sistemas de liberacin modificada

con mecanismos basados en la difusin a travs de matrices inertes o membranas,

intercambio inico, smosis, hinchamiento, etc. El ajuste de las cinticas de

liberacin de estos sistemas mediante las ecuaciones planteadas hasta esa fecha era,

con frecuencia, inapropiado. Empieza a resultar evidente que en numerosas

ocasiones un solo mecanismo no es capaz de explicar el comportamiento de

liberacin. Wang y colaboradores (Wang et al., 1969) propusieron que la cintica de

liberacin es resultado de la contribucin simultnea de la difusin y disolucin,

cuyo peso en la liberacin depender del sistema objeto de estudio; por lo que ni la

cintica de primer orden, ni la ecuacin de Higuchi, sern capaces de ajustar el perfil

de disolucin. Estas ideas condujeron al desarrollo de un modelo emprico (o

semiemprico) en el que se relacionaba la cantidad de frmaco liberado desde

sistemas polimricos hidroflicos con el tiempo, y cuya exposicin fue desarrollando

y aplicando Nikolaos Peppas en colaboracin con otros autores, en sucesivos trabajos

(Peppas et al., 1980; Gurny et al., 1982; Langer y Peppas, 1981; Korsmeyer y

Peppas, 1981; Korsmeyer et al., 1983; Sinclair y Peppas, 1984; Peppas, 1985; Ritger

y Peppas, 1987a,b).

Peppas y colaboradores plantearon que el mecanismo de difusin se desva con

frecuencia de la difusin Fickiana, pudiendo seguir un comportamiento anmalo que

denominan no-Fickiano, que puede explicarse empleando la siguiente ecuacin:

tKtKQQt

21 +=

(I.37)

Introduccin

28

donde Qt es la cantidad liberada a tiempo t, Q es la cantidad de frmaco que se

liberara a tiempo infinito (por tanto, Qt/Q es la fraccin de frmaco liberado a

tiempo t). En el segundo trmino quedan reflejadas la contribucin de la difusin

(K1t1/2) y de la liberacin independiente del tiempo (orden cero) (K2t).

En realidad, de acuerdo con la solucin de la segunda ley de Fick, propuesta por

Crank (Crank, 1975):

+

= = 1

2 21(24

n

nt

Dtnlierfc

lDt

QQ (I.39)

y aproximando para tiempos cortos (primer 60% del total de frmaco liberado),

obtenemos:

tKl

DtQQt =

=

24 (I.40)

donde D es el coeficiente de difusin, t el tiempo y l el espesor de la pelcula a travs

de la que difunde el frmaco.

Es evidente que la ecuacin (I.40) es igual a la (I.36) propuesta por Higuchi, por lo

que su validez estar limitada al ajuste de la primera parte (60%) de las curvas de

liberacin. Por el mismo motivo, la ecuacin (I.37) propuesta por Peppas y

colaboradores slo ser vlida cuando Qt/Q 0.6.

De forma general, la ecuacin (I.37) se puede escribir como:

nt ktQQ =

(I.38)


29

donde k es una constante cintica que refleja las caractersticas estructurales y

geomtricas del sistema polimrico y del frmaco, t el tiempo, y n es un exponente

que informa del mecanismo de liberacin que subyace (exponente difusional).

La ecuacin (I.38) cuando n = 0.5 se corresponde con la (I.40): difusin fickiana

(para intervalos de tiempo cortos). Valores de n superiores a 0.5 se asocian a un

mecanismo de difusin anmalo (no-fickiano). En particular, si n = 1, la ecuacin

que se obtiene es la de cintica de orden cero, que Peppas considera un caso lmite de

transporte no-fickiano, denominndolo transporte de Caso II (Langer y Peppas,

1981). Esta cintica se corresponde a la obtenida a partir de matrices polimricas en

las que el frente de hinchamiento del polmero avanza de forma constante. Valores

de n > 1 aparecen usualmente cuando el tiempo de liberacin es muy elevado. Este

tipo de mecanismo de difusin anmalo no-fickiano lo denominan transporte de

Supercaso II. Por ltimo, valores de n < 0.5, se asocian a la presencia de poros en la

matriz polimrica, y la consiguiente difusin simultnea a travs de la matriz

hinchada y a travs de los poros llenos de medio de disolucin.

La Tabla I.1.III. recoge de forma resumida los posibles exponentes de la ecuacin

(I.38) y sus correspondientes mecanismos (Korsmeyer et al., 1983). Tabla I.1.III. Resumen de los casos de transporte dependiendo del valor del exponente n de la ecuacin (I.38).

Exponente de liberacin (n) Mecanismo de transporte del frmaco

0.5 Difusin segn Fick

0.5< n < 1 Transporte anmalo

1.0 Transporte Caso II

n > 1 Transporte Super-caso II

La nomenclatura usada por Peppas est tomada de la empleada para denominar los

mecanismos de adsorcin de molculas orgnicas en polmeros, cuando los datos no

se ajustan al modelo de difusin Fickiano. Alfrey y colaboradores propusieron que,

en ocasiones, la velocidad de transporte de la molcula orgnica adsorbida est

controlada por la relajacin del polmero, denominando a este mecanismo de

transporte Caso II, para distinguirlo del mecanismo de difusin Fickiana, que

Introduccin

30

denominan Caso I (Alfrey et al., 1966). Posteriormente, Hopfenberg y Frisch

describieron los mecanismos de transporte que se presentan en sistemas

polmero/sorbato orgnico, planteando que con frecuencia, los dos Casos descritos

por Alfrey y colaboradores aparecen simultneamente (Hopfenberg y Frisch, 1969).

La ecuacin (I.38) presenta las siguientes limitaciones:

requiere condiciones sumidero perfectas; los coeficientes de difusin deben ser independientes de la concentracin; no es aplicable a valores superiores al 60% de cantidad liberada; la liberacin debe tener lugar en una sola dimensin.

En relacin con la ltima limitacin, Peppas describi otra importante condicin de

su ecuacin (Peppas, 1985). En concreto, plante que su uso solo era adecuado

cuando la forma del sistema fuese laminar, con una relacin (largo/espesor o

ancho/espesor) de al menos 10/1. Su empleo en sistemas de forma esfrica o

cilndrica estar limitado a un ajuste aproximado, a causa de factores geomtricos y

matemticos.

Enscore y colaboradores plantearon un modelo matemtico donde desarrollaron el

Caso II para diferentes geometras de sorbente (esferas, cilindros y lminas)

(Enscore et al., 1977), que ser usado por Peppas y colaboradores para resolver la

limitacin de la ecuacin (I.38). En concreto, en dos trabajos del ao 1987,

abordaron el empleo del modelo de Peppas a los datos de liberacin obtenidos en

sistemas polimricos no hinchables (Ritger y Peppas, 1987a) e hinchables (Ritger y

Peppas, 1987b). En el primero de ellos, reconocan la necesidad de estudiar la

dependencia del exponente n en funcin de la geometra del sistema. En este sentido,

aceptaban que la interpretacin de los valores de n al aplicar la ecuacin (I.37) a la

liberacin desde sistemas cilndricos o esfricos no poda hacerse con los valores

lmites planteados en sistemas laminares (Tabla I.1.III.), siendo tan solo vlida para

el primer 15% de los datos de liberacin. Para poder ampliar su empleo al primer


31

60% (como en sistemas laminares), era necesario definir nuevos valores lmite del

exponente, que quedan recogidos en la Tabla I.1.IV.

Tabla I.1.IV. Valor del exponente n y mecanismo de liberacin difusional para sistemas no hinchables de distinta geometra (modificado de Ritger y Peppas, 1987a).

Exponente de liberacin (n) Laminar Cilndrico Esfrico

Mecanismo de liberacin del frmaco

0.5 0.45 0.43 Difusin Fickiana 0.5< n < 1 0.45< n < 1 0.43< n < 1 Transporte anmalo (no-fickiano)

1 1 1 Transporte Caso II

Como se observa, tan solo cuando la liberacin es de orden cero (n = 1) el exponente

permanece constante, con independencia de la geometra. No obstante, en el caso de

cilindros y esferas no se corresponde con un transporte Caso II, y tan solo que es un

transporte no-fickiano.

En relacin con la geometra del sistema, resulta interesante plantear la liberacin

tridimensional desde un sistema no hinchable con forma de comprimido. Ritger y

Peppas determinaron los valores de n correspondientes a la liberacin desde cilindros

con diferente relacin dimetro/longitud (D/L), obteniendo los resultados que se

muestran en la Figura I.1.5. (Ritger y Peppas, 1987a). Como se observa, cuando la

relacin D/L es mayor de 50 (geometra laminar) el valor del exponente es 0.5; en

cambio, cuando la relacin D/L es igual o inferior a 0.2 (cilindros muy alargados), el

exponente es 0.45. En ambos casos lmite la difusin puede suponerse

unidimensional, dado que es mucho mayor en una de las dimensiones del espacio

que en las otras. La transicin entre la difusin unidimensional desde un plano a un

cilindro no es lineal, presentando un valor mnimo (0.43) cuando la relacin D/L es

igual a 1.

Posteriormente se ha demostrado que la ecuacin (I.38) se puede plantear como una

solucin especfica de una ecuacin general para describir la liberacin de frmacos

en direccin radial y axial desde sistemas matriciales cilndricos (Kosmidis et al.,

2003a).

Introduccin

32

Expo

nent

e di

fus io

nal (

n)

Relacin Dimetro/Longitud1001010.1

0.425

0.450

0.475

0.500

Fig. I.1.5. Relacin entre la forma de un sistema de liberacin cilndrico y el valor de n (modificado

de Ritger y Peppas, 1987a).

Ritger y Peppas abordaron tambin la situacin que se presenta cuando se aplica la

ecuacin (I.38) a los datos de liberacin desde un sistema constituido por una

distribucin polidispersa de partculas esfricas (Ritger y Peppas, 1987a). En esencia,

la presencia de partculas de pequeo tamao acelera la velocidad de liberacin al

inicio, mientras que la presencia de partculas grandes, disminuye la velocidad a

partir de cierto tiempo. No obstante, y de acuerdo con sus datos, el efecto sobre el

exponente difusional es despreciable, a menos que el intervalo de tamaos sea muy

grande. Por ltimo, en ese mismo trabajo plantearon la aplicacin de la ecuacin

cuando la concentracin de frmaco en el medio de disolucin aumenta

exponencialmente hasta alcanzar el equilibrio, para concluir que la ecuacin (I.38) no

puede explicar esta situacin.

I.1.3.1.6. Modelo de Baker-Lonsdale

Este modelo, desarrollado a partir del modelo de Higuchi, describe la liberacin de

frmacos desde matrices de forma esfrica (Baker y Lonsdale, 1974). La expresin

matemtica del modelo es la siguiente:


33

tCrCD

QQ

QQ msmtt

02

0

3/2311

23 =

(I.41)

donde Qt es la cantidad de frmaco liberada a un tiempo t, Q la cantidad de frmaco

liberada a tiempo infinito, Dm el coeficiente de difusin, Cms la solubilidad del

frmaco en la matriz, r0 el radio de la matriz esfrica y C0 la concentracin inicial del

frmaco en la matriz.

Posteriormente el modelo fue modificado para aplicarlo al ajuste de datos de

disolucin desde matrices no homogneas (porosas) (Seki et al., 1980):

tCrCD

QQ

QQ fsftt

02

0

3/2 311

23 =

(I.42)

donde Df es el coeficiente de difusin, Cfs la solubilidad del frmaco en el medio de

disolucin, un factor que expresa la tortuosidad del sistema y la porosidad de la matriz.

Esta ecuacin ha sido empleada para el ajuste de datos de liberacin desde

microesferas y microcpsulas (Seki et al., 1980; Jun y Lai, 1983; Chang et al., 1986;

Shukla y Price, 1989, 1991; Bhanja y Pal, 1994).

I.1.3.1.7. Modelos para Sistemas Hinchables

El empleo de polmeros hinchables en el diseo de formas de liberacin modificada

permite alcanzar un mayor control de la liberacin del frmaco, especialmente

cuando el coeficiente de difusin del frmaco en el polmero hinchado es muy bajo.

Con esta premisa, los sistemas hinchables suelen estar constituidos por polmeros

hidrfilos, que en presencia de agua originan el correspondiente coloide, alejando las

cadenas polimricas (Figura I.1.6). La matriz polimrica hincha generando una capa

Introduccin

34

Ncleo seco Polmero hinchado Capa de Gel Capa de difusin Medio

Matriz no hidratada Unin muy fuerte Unin fuerte Unin dbil

de gel donde la movilidad del frmaco aumenta. En el extremo del gel en contacto

con el disolvente, la concentracin polimrica es muy baja y la asociacin entre

cadenas muy dbil, lo que determina su disolucin en el medio. De manera que, en

sistemas hinchables, se observa una desviacin del modelo de Fick, dado que la

liberacin del frmaco no est controlada slo por la difusin de las molculas en el

seno de la matriz, sino tambin por la separacin y disolucin de las cadenas

polimricas.

Fig. I.1.6. Representacin esquemtica del nivel de disociacin de las cadenas de polmero en la

matriz, desde la zona an seca hacia el medio de disolucin (modificado de Arifin, 2006).

I.1.3.1.7.1. Modelos de Hinchamiento/Disolucin

En el decenio 1987-1997, el grupo del Profesor Nikolaos Peppas estudia la

disolucin de polmeros partiendo de la base de que la disolucin de polmeros

hinchables es el resultado de dos fenmenos: la penetracin del disolvente y la

disolucin del polmero propiamente dicha (Lee y Peppas, 1987; Harland et al.,

1988; Peppas et al., 1994; Narasimhan y Peppas, 1996a,b, 1997). De manera que,

simultneamente al hinchamiento, las cadenas polimricas se disuelven en el medio,

siempre y cuando la estructura tridimensional polimrica no est reforzada por

enlaces permanentes entre cadenas (cross-links). En consecuencia, es necesario

desarrollar un modelo especfico que explique la disolucin del polmero cuando

viene acompaada de su hinchamiento. Tu y Ouano hbian propuesto aos antes un

modelo matemtico que trataba por separado la difusin del lquido en el polmero,

la difusin del polmero en el lquido y el desplazamiento de la interfase

polmero/medio de disolucin, concluyendo que la disolucin de las cadenas

polimricas estar controlada por el fenmeno ms lento, sea este el hinchamiento o


35

L RS S

A B C D

RS

la disociacin de las mismas (Tu y Ouano, 1977). De acuerdo con este modelo, al

poner en contacto una matriz polimrica de caras planas con un disolvente, y

transcurrido un cierto tiempo, aparecern dos superficies lmites (interfases): una

interfase polmero seco/polmero hinchado, inducida por la penetracin del

disolvente en la matriz; y otra interfase polmero hinchado/disolvente, en la que el

polmero empieza a disolverse, una vez alcanzada una concentracin crtica de

solvente capaz de desenmaraar la red polimrica (Figura I.1.7). El proceso

transcurre de manera que inicialmente la primera interfase (R, que delimita la zona

de hinchamiento) se desplaza hacia el interior de la matriz polimrica, mientras que

la interfase S (de disolucin) lo hace hacia el exterior. Cuando el polmero, en la

segunda interfase (S), alcanza su equilibrio termodinmico con el medio que lo

rodea, el frente S disuelve, desplazndose ahora hacia la matriz.

Fig. I.1.7. Representacin esquemtica de los fenmenos de difusin unidimensional de solvente y

disolucin del polmero al poner en contacto una matriz de espesor L con un solvente en el que

hincha: (A) espesor inicial (2L) a tiempo cero; (B) etapa inicial de hinchamiento, con indicacin de la

distancia desde el centro de la matriz a la interfase polmero hinchado/disolucin (S) y polmero no

hinchado/polmero hinchado (R); (C) comienzo de la disolucin del polmero con disminucin de las

distancias hasta las dos interfases; (D) etapa final en la que todo el polmero ha hinchado (desaparece

la interfase R) y disminuye la distancia hasta la interfase S (modificado de Lee y Peppas, 1987).

La correspondiente descripcin matemtica asume que coexisten dos procesos de

transferencia de materia: la entrada de disolvente en la matriz y la salida del polmero

una vez disuelto. Suponiendo que el espesor de la pelcula polimrica a tiempo cero

es muy pequeo, es posible aplicar la Ley de Fick y obtener una relacin

Introduccin

36

(aproximada) entre el espesor de la capa de hinchamiento y la raz cuadrada del

tiempo de hinchamiento/disolucin (Lee y Peppas, 1987).

Posteriormente, el Profesor Peppas en colaboracin con el grupo de investigacin del

Profesor Paolo Colombo, de la Universidad de Parma, propuso una nueva teora en

base a la cual en la capa de gel se pueden distinguir dos zonas: una primera donde el

frmaco no est todava disuelto; y una segunda donde el frmaco se encuentra ya en

su estado molecular, y cuyo espesor representa el parmetro mas importante que

influencia la liberacin (Colombo et al., 1996). Esta colaboracin permiti adems a

los dos grupos desarrollar una tcnica para visualizar los frentes de hinchamiento,

difusin y erosin en matrices cilndricas de hydroxypropylmetilcelulosa de elevado

peso molecular (Bettini et al., 2001). Posteriormente, otros investigadores

propusieron un modelo matemtico para estimar la posicin de los frentes en funcin

del tiempo, con numerosas condiciones, entre las que destacan que slo plantean la

liberacin del frmaco en direccin radial y que la dosis de frmaco debe superar el

30% del peso total de la matriz (Kii y Dam-Johansen, 2003).

Por otra parte, basndose en dos modelos que planteaban que la cintica de

disolucin de los polmeros hinchables est controlada por la relajacin de las

tensiones que existen en el gel polimrico (Brochard y de Gennes, 1983) y por la

velocidad de deslizamiento (reptation) de las cadenas de polmero en el gel

(Papanu et al., 1989) (Figura I.1.8.), Peppas y colaboradores desarrollaron y

aplicaron a distintos sistemas polimricos un nuevo modelo para describir la cintica

de disolucin de polmeros hinchables (Peppas et al., 1994; Narasimhan y Peppas,

1996a,b).


37

Fig. I.1.8. Esquema de la salida de una cadena de polmero desde un gel polimrico denso (a),

pasando por una etapa en la que la cadena empieza a separarse del resto (b), hasta alcanzar su total

disolucin en el medio circundante (c) (modificado de Narasimhan y Peppas, 1996a).

De acuerdo con este modelo, la disolucin del polmero en un medio en el que

hincha puede abordarse asumiendo la existencia de tres zonas diferenciadas: el

polmero hinchado (zona concentrada), la zona correspondiente a la cara interna de

la interfase solvente-polmero hinchado (zona semidiluida) y la cara externa de

dicha interfase (zona diluida). Estas tres zonas se corresponden con el modelo

molecular de disolucin progresiva de un gel polimrico representado en la Figura

I.1.9. Con estas premisas, los autores procedieron al clculo de ecuaciones

independientes para cada una de las zonas, realizando distintas aproximaciones, y

asumiendo una difusin unidimensional del solvente y un espesor discreto de la

matriz polimrica.

Fig. I.1.9. Esquema de la progresiva disolucin de un gel polimrico en un sistema de liberacin

controlada: (a) antes de que comience la disolucin, no hay separacin entre las cadenas del sistema

hinchado (zona concentrada), (b) el comienzo de la disolucin en la capa de difusin (cara interna

de la interfase solvente/polmero hinchado) conduce a la zona semidiluida de espesor constante, (c)

la disolucin se completa y las cadenas muestran movimiento browniano en la zona diluida

(modificado de Narasimhan y Peppas, 1996b).

a b c

a b c

Introduccin

38

Los modelos de hinchamiento/disolucin, que acabamos de exponer muy

brevemente, conducjeron al planteamiento de un nuevo modelo para el ajuste de

datos de liberacin de frmacos desde sistemas controlados por la disolucin

(Narasimhan y Peppas, 1997). Suponiendo una pelcula polimrica hidrfila e

hinchable, de espesor inicial (2l) cargada con una concentracin (d,0) de un frmaco hidrosoluble, al ponerla en contacto con agua o un medio biolgico hinchar, debido

a la penetracin del agua y consiguiente transicin vtrea del polmero, para dar lugar

a las interfases R y S antes expuestas hasta la completa desaparicin del ncleo no

hinchado (Figura I.1.7.).

Suponiendo que la difusin del agua y del frmaco en el seno del polmero es

unidimensional, y que est controlada por el proceso global de

hinchamiento/disolucin del polmero, el sistema agua/polmero/frmaco se

comportar de manera que es posible plantear la siguiente ecuacin para el ajuste de

la cintica de liberacin del frmaco:

( )tBtl

BQQ deqd

d

d ++=

22

)( *,,

(I.43)

donde Qd es la cantidad de frmaco liberada a tiempo t; Qd,, la cantidad liberada a

tiempo infinito; d* y d,eq son las fracciones de volumen de frmaco, en el equilibrio, en las interfases R y S, respectivamente; 2l el espesor inicial de la pelcula

polimrica; por ltimo, B y vienen dados por:

eqdeq

dkB,,1 += (I.44)

BA= (I.45)


39

donde kd, es la constante de velocidad de disociacin de las cadenas polimricas,

1,eq la fraccin de volumen de agua en el equilibrio en la interfase R y A viene dada por:

++++

+++= **1,,1,

,**1,,1

,1*1,11

1)(1)(deqdeq

eqdeqddd

deqdeq

eqeq DDA

(I.46)

donde D1 y Dd, son los coeficientes de difusin del agua y del frmaco en el

polmero, respectivamente.

De manera que, de acuerdo con la ecuacin (I.43), bajo condiciones de cuasi-estado

estacionario, la cantidad de frmaco liberada (Qd) normalizada respecto a la

cantidad liberada a tiempo infinito (Qd,), depender de la raz cuadrada el tiempo.

Resulta evidente que el modelo se basa en la superposicin del proceso de difusin

fickiana y de disolucin: el parmetro A se asocia al fenmeno difusional, mientras

que B lo hace a la disociacin (disolucin) de las cadenas polimricas. De manera

que si uno de los dos fenmenos predomina, es posible simplificar la ecuacin (I.43).

Las dos situaciones lmites se corresponden con:

A >> B

tl

AQQ deqd

d

d

2)( *,

,

+=

(I.47)

B >>A

tl

kQQ

eqeqd

deqdd

d

d

)(2)(

,1,

*,

,

++=

(I.48)

De acuerdo con la ecuacin (I.47), si la liberacin del frmaco est controlada

nicamente por la disociacin del polmero, es posible obtener una cintica de orden

cero (transporte Caso II, velocidad independiente del tiempo). En concreto los

Introduccin

40

autores indican que cuando el sistema disolvente/polmero/frmaco cumple con

2A/B2


41

coeficiente m es el exponente de difusin fickiano, vlido para cualquier geometra

del sistema de liberacin. K1 es la constante correspondiente a la difusin, mientras

que K2 se corresponde con la relajacin del polmero.

La ecuacin (I.49) puede escribirse:

+=

+=

mmm

mmt t

KKtK

tKtKtK

QQ

1

21

1

22

1 11 (I.50)

El porcentaje de la liberacin correspondiente a la difusin fickiana (F), vendr dado

por:

mtKKF

1

21

1

+= (I.51)

Y por tanto, la relacin entre porcentaje liberado por relajacin (R) y por difusin (F)

ser:

mtKK

FR

1

2= (I.52)

Por tanto, la liberacin del soluto desde cualquier sistema polimrico,

independientemente de su forma geomtrica, puede describirse como la suma de dos

mecanismos: la difusin de acuerdo con la Ley de Fick y la relajacin y consiguiente

hinchado de la estructura polimrica. Si el polmero no hincha, la ecuacin (I.49) se

hace (I.38), siendo m = n. La aplicacin de la ecuacin (I.49) a sistemas hinchables,

genera los exponentes difusionales recogidos en la Tabla I.1.V.

Introduccin

42

Tabla I.1.V. Valor del exponente m y mecanismo de liberacin difusional para sistemas hinchables de

distinta geometra (modificado de Peppas y Sahlin, 1989).

Exponente de liberacin (m) Laminar Cilndrico Esfrico

Mecanismo de liberacin del frmaco

0.5 0.45 0.43 Difusin Fickiana 0.5< m < 1 0.45< m < 0.89 0.43< m < 0.85 Transporte anmalo (no-fickiano)

1.0 0.89 0.85 Transporte Caso II

Como criterio para predecir si el transporte en el seno de una matriz polimrica est

controlado por la difusin o por la relajacin, resulta til emplear el parmetro

propuesto por Vrentas y colaboradores, denominado numero Deborah de difusin,

(DEB)D (Vrentas et al., 1975):

D

mDDEB

=)( (I.53)

donde m es el tiempo de relajacin medio del sistema disolvente/polmero y D es un tiempo de difusin caracterstico, que viene dado por L2/Ds (donde L es el espesor

de la muestra y Ds el coeficiente de difusin en el disolvente).

De acuerdo con lo propuesto por los autores se pueden producir los siguientes casos

(Vrentas et al., 1975):

si (DEB)D > 1, la difusin fickiana tendr lugar en el estado hinchado o seco;

si (DEB)D 1, el transporte no fickiano (anmalo), incluyendo el Caso II, se adelantar dependiendo de la importancia relativa de los procesos de difusin

fickiana y relajacin del polmero.

Con el mismo objetivo, Peppas y colaboradores introducen el nmero de la interfase

de hinchamiento, Sw para el estudio del transporte mono-dimensional del frmaco

en el seno de matrices polimricas (Korsmeyer y Peppas, 1983; Peppas y Franson,

1983), que viene dado por:


43

DtSw)(= (I.54)

donde es la velocidad del frente de penetracin, (t) el espesor tiempo-dependiente de la fase hinchada y D el coeficiente de difusin de la fase hinchada.

El nmero Sw permite comparar las movilidades relativas del disolvente que penetra

y del frmaco que sale de la matriz, conforme se produce la relajacin del polmero,

de manera que:

si Sw > 1, la velocidad del frente de hinchamiento es mayor que la velocidad de difusin del frmaco y se observar una liberacin fickiana;

si Sw 1, la liberacin no fickiana se adelanta en el tiempo.

La relacin entre los parmetros adimensionales ((DEB)D y Sw) y el mecanismo de

liberacin, as como los valores del exponente m de la ecuacin (I.49) en los distintos

casos, se recogen en la Tabla I.1.VI.

Tabla I.1.VI. Parmetros de difusin en polmeros (modificado de Lee, 1985).

Parmetro Mecanismo de liberacin m (DEB)D Sw

Difusin Fickiana 0.5 > 1 >> 1 Transporte anmalo (no-fickiano) > 0.5 1 1 Transporte Caso II 1 1

Introduccin

44

Las ecuaciones (I.38) y (I.49) se han usado ampliamente para ajustar los perfiles de

liberacin de frmacos desde matrices polimricas de distinta naturaleza, tanto

hinchables (Ford et al., 1987; Conte et al., 1988; Skoug et al., 1993; Bettini et al.,

1994; Conte et al., 1994; Kim, 1995; Colombo et al., 1999; Rekhi et al., 1999; Losi et

al., 2006), como inertes (Sangalli et al., 1994). Asimismo, han sido propuestas y

aplicadas modificaciones de ambas ecuaciones para el ajuste de datos de liberacin

desde matrices hinchables con tiempo de latencia (Ford et al., 1991; Pillay y Fassihi,

1999) o efecto burst inicial (Wolfram y Lippold, 1995; Kim

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