89 21

Dr. J.R. VillavicencioF U N D A C I O N

077

1 2Dr. Fernando Bessone Prof. Dr. Hugo Tanno

1Hospital Centenario U.N.R.2Profesor Titular de GastroenterologíaFacultad de Ciencias Médicas U.N.R.

Rosario. Argentina.fbessone@arnet.com.ar

Las manifestaciones extrahepáticas asociadasal virus de la hepatitis C y su manejo terapéutico.

ResumenLa infección por el virus de la hepatitis C está frecuentemente asociada a manifestaciones extrahepáticas, las cuales son habitualmente secundarias a reacciones de tipo autoinmune, depósito de inmuno complejos y trastornos linfoproliferativos. La asociación más claramente establecida es aquella que la vincula con la aparición de crioglobulinemia mixta (con o sin vasculitis cutánea y /o glomérulonefritis). Enfermedades menos bien documentadas incluyen al linfoma no-Hodgkin, trombocitopenia, sialoadenitis, enfermedad tiroidea, liquen plano, porfiria cutánea tarda, trastornos reumáticos y neurológicos. Estas manifestaciones extrahepáticas son vistas más frecuentemente en pacientes de sexo femenino, edad avanzada, infección de larga duración y asociadas a cirrosis hepática. Las estrategias ideales de tratamiento deben estar basadas en la manifestación predominante de la enfermedad. La corticoterápia debe únicamente estar indicada en los casos donde el desorden autoinmune no pueda ser claramente atribuible a la infección viral. El Interferón alfa, solo o combinado con Ribavirina, está indicado en aquellos casos donde exista una enfermedad por depósito de complejos inmunes como la crioglobulinemia. A pesar de que la respuesta suele ser favorable en alrededor de un 1/3 de los casos, la enfermedad recae con frecuencia o bien puede ser exacerbada por la droga.

Palabras clave: virus de hepatitis C - manifestaciones extrahepáticas

AbstractHepatitis C virus is often associated with extra-hepatic manifestations, secondary to the elicitation of autoimmune reactions, generalized deposition of immune complexes and limphoproliferative disorders. The most clearly established associations are those that link chronic hepatitis C with mixed cryoglobulinaemia (and the related glomerulonephritis and cutaneous vasculitis), as well as with the presence of autoantibodies. Less well-documented disorders include non-Hodgkin lymphoma, thrombocytopenia, sialadenitis, thyroid disease, lichen planus, porphyria cutanea tarda, and rheumatoid and neurological disorders. Extra-hepatic manifestations are most frecuent in female patients, advanced age, long lasting infection and cirrhosis. Optimal treatment strategies should be based on the predominant manifestation of the disease. In the case of autoimmune disorders not clearly attributable to viral infection, corticosteroids may be the most effective option. Interferon alfa alone or in combination with Ribavirin may be indicated for those disorders related to immune complex deposition, such as mixed cryoglobulinaemia, although relapses of extra-hepatic signs often occur on discontinuation of treatment. In some cases, Interferon alfa may induce or exacerbate some extrahepatic manifestations.

Key words: hepatitis C virus - extra-hepatic manifestations

transforma en la mejor opción terapéutica. Por otra parte, el Interferon (INF) solo o asociado a Ribavirina debe ser reservado para aquellos casos donde se haya comprobado la participación de inmunocomplejos del virus, como ocurre con la vasculitis leucocitoclástica asociada a crioglobulinemia con o sin glomerulonefritis.

Trastornos hematológicos

Crioglobulinemia mixta (CM)Actualmente el tratamiento ideal de esta complicación esta representado por el INF Alfa o preferiblemente INF Pegilado, el cual se acompaña habitualmente de la remisión de los síntomas concomitantemente a la caida plasmática de crioglobulinas circulantes (disminución del criocrito) (2-6). El agregado de Ribavirina (RBV) pudiera estar recomendado debido a su comprobada eficacia en el tratamiento de la hepatitis crónica C, a pesar de que no existen aún estudios comparativos entre monoterápia con INF y asociando RBV en pacientes con CM asociada al HCV. Algunas

El virus de la hepatitis C (HCV) ha sido asociado en la literatura con un importante número de manifestaciones extrahepáticas (Tabla 1), ya sean clínicas y/o humo-rales.

Estas son habitualmente secundarias a reacciones autoinmunes, depósito generalizado de complejos inmunes y trastornos linfoproliferativos. La asociación más claramente establecida es la relacionada con la aparición de crioglobiulinemia mixta (frecuentemente relacionada con glomerulonefritis y vasculitis cutánea).

Las manifestaciones extrahepáiticas son más frecuentes en pacientes de sexo femenino, edad avanzada, infección de larga duración y en asociación con cirrosis (1).

La estrategia ideal de tratamiento debe estar basada en la manifestación predominante de la enfermedad. Si la fenomenología autoinmune no puede ser claramente atribuible a la infección viral C, la corticoterápia se

ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO | 2004 | Nº XII | 077 - 080

078

crioglobulinemia junto a la polineuritis. Se presenta clínicamente como una púrpura palpable y responde a INF, pesar de que algunas comunicaciones han mostrado agravamiento de las lesiones vasculíticas.

Porfiria cutanea tarda (PCT)Los porcentajes de asociación del HCV con esta enfermedad han sido variables según los trabajos y las areas geográficas estudiadas( entre 8 y 75%). Además una relación causal o disparadora por el HCV no ha podido aún ser claramente demostrada. Uno de los puntos más importantes del manejo de estos pacientes es el screening obligatorio del HCV en todo portador de PCT. Si bien los resultados son conflictivos, el INF Alfa suele estar indicado en este subgrupo de enfermos a pesar de que no debiera ser comenzado sin antes depletar los depósitos de hierro hepático a través de flebotomias regladas (11,12).

Liquen planoEsta lesión asociada al HCV (10-40%) está caracterizada por pápulas pruriginosas color violáceo que pueden aparecer tanto en piel como en mucosas. Histológicamente presentan un denso infiltrado lifocítico en la dermis que involucra patogénicamente una respuesta inmune de tipo celular. (CD4 y CD8 específicos del HCV son reconocidos en lesiones dérmicas pero no en sangre periférica). Si bien la terapia antiviral con INF ha mostrado resultados favorables, algunas comunicaciones reportaron exacerbación de la enfermedad, la cual resolvio con la discontinuación de la droga (13,14).

Trastornos renalesTrabajos recientes han demostrado que el compromiso renal más frecuente asociado al HCV esta representado por la glomerulonefritis membrano - proliferativa con o sin la participación de crioglobulinemia y frecuen-temente en ausencia de enfermedad hepática activa (15,16). Se ha demostrado que el el daño esta mediado por el depósito glomerular de complejos inmunes circulantes que contienen HCV-RNA y anti-HCV.

El manejo de estos pacientes suele ser dificultoso y algunos de los trabajos realizados en este campo han mostrado resultados conflictivos. A pesar de esto, el tratamiento con INF Alfa como monoterápia o asociado a RBV puede ser efectivo y resultar en un franco beneficio clínico y de laboratorio, mejorando los niveles de creatinina plasmática y reduciendo significati-vamente la excreción urinaria de albúmina (15,16). Probablemente los ensayos en curso utilizando nuevas modalidades terapeúticas con IFN Pegilado más RBV puedan mejorar los resultados preexistentes.

Trastornos autoinmunesVarias enfermedades autoinmunes han sido asociadas al HCV, incluyendo autoanticuerpos, desórdenes tiroideos y sialoadenitis. Si bien se ha propuesto un mecanismo de sensibilización inmune o de mimeti-zación molecular por el HCV, aún no sabemos si el virus juega un definido rol patogénico o simplemente estos

comunicaciones en la literatura han demostrado la utilidad de la terapia combinada (INF/RBV) en pacientes no respondedores a monoterapia con INF Alfa (7). La plasmaféresis y la criofiltración debiera ser indicada solo en casos de enfermedad aguda severa con el objeto de remover crioglobulinas circulantes.

LinfomaEl HCV ha sido asociado con la producción de Linfoma B en varias comunicaciones de la literatura (8,9). Si bien el rol etiológico del virus no ha podido aún ser definitivamente demostrado, existen firmes evidencias que muestran remisión histológica de linfomas asociados a HCV con tratamiento de INF solo o asociado a RBV (10). Por otra parte, se han comunicado recientemente buenos resultados con la administración de un anticuerpo monoclonal anti CD20 (RITUXIMAB), el cual además de su efectividad terapeútica tambien demostró muy buena tolerancia. El desarrollo de una anemia inexplicable o la aparición de adenopatías en un paciente portador de HCV y crioglobulinemia puede ser indicativo de un proceso linfoproliferativo subyacente y debe obligar al clínico a un monitoreo cercano de la enfermedad. El subtipo más estrechamente vinculado al HCV es el inmunocitoma, un linfoma de bajo grado historicamente asociado a crioglobulinemia. Además, se ha reportado tambien una asociación con linfoma gastrico.

Trastornos dermatológicos:

Vasculitis leucocitoclásticaEs el acompañante frecuente del debut de la

Las manifestaciones extrahepáticas asociadas al virus de la hepatitis C y su manejo terapéutico.

ASOCIACIÓN CONFIRMADA

ASOCIACIÓN PROBABLE

ASOCIACIÓN IMPROBABLE

Crioglobulinemia mixta Glomerulonefritis VasculitisAutoanticuerpos(FR, FAN, AMT, AML, LKM )1

Hepatitis autoinmune

Linfoma BPlaquetopeniaTiroiditisPanarteritis nudosaLiquen planoPorfiria cutánea tardaAc. TPO y antitiroglobulinaDiabetesSialoadenitis

Síndrome antifosfolípidoAnemia aplásticaQueratitis ulcerativaFibrosis pulmonarArtritis reumatoidea

Tabla 1: Manifestaciones extrahepáticas del Virus C

ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO | 2004 | Nº XII | 077 - 080

89 21

Dr. J.R. VillavicencioF U N D A C I O N

079

secundaria al cuadro de crioglobulinemia sintomática. El INF ha demostrado ser ineficaz y en ocasiones exacerbar el cuadro polineuropático. Sin embargo, algunas comunicaciones mostraron resultados favorables con la combinación de corticoides, inmunoglobulinas intravenosas, plasmaféresis e INF Alfa(25).

Biblografia

(1) Misiani R., Bellavita P., Fenili D., et al. Hepatitis C virus infection in patients with essential mixed cryoglobulinemia. Ann Intern Med 1992: 117(7):573-7

(2) Lunel F., Musset L., Cacoub P.et al. Cryoglobulinemia in chronic liver disease: Role of hepatitis C virus and liver damage. Gastroenterology 1994: 106(5): 1291-300

(3) Misiani R., Bellavita P., Fenili D., et al. Interferon Alfa 2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus. New Engl. J Med 1994;330(11): 751-6

(4) Casato M., Agnello V., Pucillo L. et al. Predictors of long-term response on high-dose interferon therapy in tipe II cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus infection. Blood 1997: 90(10): 3865-73

(5) Bessone F. Crioglobulinemia asociada a virus de la hepatitis C. Gastroenterol Hepatol 1997: 20(4): 193-195

(6) Calleja JL., Albillos A., Moreno Otero R.et al. Sustained response to interferon alpha plus Ribavirin in hepatitis C virus-associated simptomatic mixed cryoglobulinemia. Aliment Pharmacol Ther 1999: 13(9):1179-86

(7) Mazzaro C., Zorat f., Comar C. et al. Interferon plus Ribavirin in patientswith hepatitis C virus positive mixed cryoglobulinemia resistent to interferon. J Rheumatol 2003: 30(8): 1775-81

(8) Hausfater P., Cacoub P., Sterkers Y. et al. Hepatitis C virus infection and linphoproliferative disease : Prospective study on 1576 patients in france. Am J Hematol 2001: 67(3): 168-71

(9) Mele A, Pulsoni A., Bianco E. et al. Hepatitis C virus and B-cell non-Hodgkin : limphoma: an italian multicenter case-control study. Blood 2003: 102(3):996-9

(10) Hermine O., Lefrere F., Bronowicki J. et al. Regression of splenic lymphoma with villous lymphocytes after treatment of hepatitis C virus infection. New Engl J Med 2002: 347(2): 89-94

(11) Kami M., Hamaki T., Murashige N.et al. Safety of Rituximab in lymphoma patients with hepatitis B or hepatitis C virus infection. J Hematol 2003:4(2): 159-62

(12) Sheik MY., Wright R., Burrus J. et al. Dramatic resolution of skin lesions associated with porphiria cutanea tarda after interferon-alpha therapy in a case of chronic hepatitis C. Dig Did Sci 1998: 43(3): 529-33

(13) Furuta M., kaito M., Gabazza E. et al. Inefecctive interferon treatment of chronic hepatitis C- associated porphiria cutanea tarda, but with a transient decrease in HCV-RNA levels. J Gastroenterol 2000:35(1): 60-2

(14) Roy K., Bagg J., Hepatitis C virus and oral disease: a critical review. Oral dis 1999:5(4): 270-77

(15) Protzer U., Leopolder-Ochsendorf A., Holtermuller K. et al. Exacerbation of lichen planus during interferon alpha 2a therapy for chronic active hepatitis C. Gastroenterology 1993: 104(3): 903-5

(16) Johnson RJ., Gretch D., Yamabe H., et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. New Engl J Med 1993 : 328(7): 465-70

trastornos representan enfermedades autoinmunes independientes.

Presencia de autoanticuerposLa dificultad de manejo más importante en el paciente con HCV y autoanticuerpos es determinar si la presencia de estos últimos tienen que ver con un epifenómeno inmunológico asociado a una hepatitis crónica C o estamos frente a una verdadera hepatitis autoinmune tipo 2.(17,18) El ejemplo más frecuente y más estudiado esta dado por la aparición de anticuerpos anti-LKM1 en algunos pacientes con hepatitis crónica C. El título de este anticuerpo en valores superiores a 1/320 asociado a una lesión histológica de hepatitis de interfase suele inclinar la balanza hacia el tratamiento inmunosupresor con corticoides y azatipoprina (19,20), mientras que una histología con folículos linfoideos y/o inflamación lobular de grado variado (sugestiva de hepatitis C), asociada a títulos de LKM1 inferiores a 1/320 sugieren comenzar la terapia con INF+ RBV (21). Sin embargo, en la práctica clínica existen cuadros mal definidos en los cuales ante la duda, debiera comenzarse con esteroides debido a que no existen reportes de exacerbación de la hepatitis crónica C con este tratamiento mientras que, a la inversa, el INF dado a una forma autoinmune puede agravar la enfermedad hasta la insuficiencia hepatica.

Trastornos tiroideosUnicamente el 2-5% de los portadores de HCV desarrollan enfermedad tiroidea (hiper o hipotiroidismo) a pesar de tener una prevalencia de anticuerpos entre el 5 y12% (principalmente de tipo antiperoxidasa). Las variables más frecuentemente asociadas son el sexo femenino, la edad avanzada y la predisposición genética (22). Además el INF puede disparar o exacerbar la disfunción tiroidea produciendo Tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves o hipotiroidismo. Habitualmente estos cambios son detectados luego de los tres primeros meses de tratamiento y si bien el paciente suele ser manejado sin dificultades con farmacoterapia, la aparición de enfermedad severa debe urgir a la suspensión del INF. En casos donde se está previamente recibiendo medicación tiroidea, algunos autores recomiendan aumentar la dosis durante la terapia antiviral (23).

SialoadenitisEste trastorno no representa un típico síndrome de Sjogren porque carece de los característicos anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB, además de presentar histológicamente una capilarítis linfocítica más que una verdadera sialoadenitis.

Si bien probablemente al HCV no le alcanza para producirla, contribuye a su desarrollo a través de la producción de crioglobulinas y de un síndrome linfoproliferativo de células B (24). No existen estudios que hayan ensayado el tratamiento con INF Alfa.

Trastornos neurológicosEl compromiso más frecuente es la polineuropatía

ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO | 2004 | Nº XII | 077 - 080

080 ANUARIO FUNDACIÓN Dr. J. R. VILLAVICENCIO | 2004 | Nº XII | 077 - 080

(22) Tran A., Quaranta J., Benzaken S. etal. High prevalence of thyroid antibodies in a prospective series of patients with chronic hepatitis C before interferon therapy. Hepatology 1993: 18(2): 253-7

(23) Willson RA. Extrahepatic manifestation of chronic viral hepatitis. Am J Gastroenterol 1997: 92(1): 3-17

(24) Agnello V., Rosa FD. Extrahepatic disease manifestation of HCV infection: some current issues. J Hepatol 2004: 40:341-52

(25) Ramos-Casals M., Trejo O., Garcia Carrasco M. et al. Therapeutic management of extrahepatic manifestation in patients with chronic hepatitis C virus infection. Rheumatology (Oxford) 2003: 42(7): 818-28

(17) Bandi L. Renal manifestation of hepatitis C virus infection. Extrahepatic manifestation often are silent an thus overlooked Postgrad Med 2003: 113(2):73-6

(18) Yamabe H., Johnson R., Gretch D. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection responsive to interferon alpha. Am J kidney Dis 1995: 25910: 67-9

(19) Rossi P., Bertani T., Baio P.et al. Hepatitis C virus related cryoglobulinemia glomerulonephritis: long-term remission after antiviral therapy. Kidney int 2003: 63(6): 2236-41

(20) Lunel F., Cacoub P., Treatment of autoimmune and extrahepatic manifestation of hepatitis C virus infection. J Hepatol 1999:31(suppl 1):210-6

(21) Muratori L., Lenzi M., Cataleta M. et al. Interferon therapy in liver-kidney microsomal antibody tipe 1 positive patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 1994: 21(2): 199-203

Las manifestaciones extrahepáticas asociadas al virus de la hepatitis C y su manejo terapéutico.