2. LIBERACIÓN CONTROLADA 12horasdepa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/2015-1... · gobierna el...
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2 LIBERACIOacuteN CONTROLADA 12horas
21 Liberacioacuten retardada sostenida especiacutefica en un sitio
22 Liberacioacuten en el receptor
23 Velocidad de liberacioacuten y consideraciones posoloacutegicas
24 Ventajas y limitaciones de la liberacioacuten controlada
25 Caracteriacutesticas del faacutermaco vs liberacioacuten fisicoquiacutemicas (pKa
estabilidad fijacioacuten a proteiacutenas etc) y bioloacutegicas (absorcioacuten distribucioacuten
metabolismo vida media bioloacutegica y efectos colaterales)
26 Formas farmaceacuteuticas orales pulmonares vaginales etc
27 Formas farmaceacuteuticas parenterales Implantes
Forma Farmaceacuteutica Lugar de absorcioacuten Lugar de accioacuten
Liberacioacuten del faacutermaco absorcioacuten Eliminacioacuten
klib
kabs
kel
Forma Farmaceacuteutica
Lugar de accioacuten
Liberacioacuten del faacutermaco Eliminacioacuten
klib
kel
Las formas farmaceacuteuticas convencionales se
caracterizan porque liberan sus componentes activos de
manera inmediata hacia el lugar de absorcioacuten siguiendo el
siguiente esquema
Implicando que la velocidad de liberacioacuten es mayor
que la de absorcioacuten y por lo tanto es esta uacuteltima la que
gobierna el suministro de faacutermaco
Sin embargo en las formas de liberacioacuten modificada kabs
es mayor que klib es decir el principio activo se ajusta al
siguiente esquema
Concentr
acioacute
n p
lasm
aacutetica
Tiempo
Concentracioacuten toacutexica
Concentracioacuten subterapeacuteutica
Infusioacuten venosa
Liberacioacuten Prolongada o sostenida O extendida
Liberacioacuten retardada
Dosis uacutenica
Dosis doble
Multidosis
Sistemas de liberacioacuten modificada
Sistemas en los que se modifica la velocidad yo el lugar en donde se liberan el pa
1-Sistemas de liberacioacuten prolongada (extended release (XR SR))
Sistemas que permiten un τ miacutenimo igual a 2 veces al convencional
El valor de tmax estaacute dado por el tiempo durante el que se mantiene los niveles
plasmaacuteticos en estado de equilibrio estacionario Cee
Debido a la gran semivida de absorcioacuten la semivida de eliminacioacuten es modulable
por la absorcioacuten
2-Sistemas de liberacioacuten retardada (delayed release (retard R))
Sistemas que no liberan el faacutermaco inmediatamente despueacutes de administralos
El valor de Cee seraacute praacutecticamente el mismo que se obtendriacutea con un sistema
convencional El valor de tmax seraacute mayor y existe un gran periacuteodo de latencia
3-Sistemas de liberacioacuten lenta
Sistemas que liberan el faacutermaco maacutes lentamente que un sistema
convencional Estaacuten disentildeados para prevenir o minimizar los efectos secundarios
que puedan presentarse utilizando sistemas convencionales Existe una disminucioacuten
en la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima y aumento de tmax
Control del lugar
doacutende se produce
la liberacioacuten
VECTORIZACIOacuteN
Liberacioacuten selectiva de principios
activos a nivel de oacuterganos tejidos
o ceacutelulas sobre los que han de ejercer
su accioacuten mediante la utilizacioacuten
de acarreadores
Formas farmaceacuteuticas convencionales
No hay control del lugar
doacutende se produce
la liberacioacuten
Formas de liberacioacuten controlada
Administracioacuten
Liberacioacuten
Distribucioacuten
Biofase
Exofase
(Absorcioacuten) Administracioacuten
Distribucioacuten
Liberacioacuten
Biofase
Minimizar efectos secundarios indeseables
Aumentar la eficacia del principio activo
Evitar la biodegradacioacuten del faacutermaco durante
su distribucioacuten
Posibilitar el acceso a biofase del principio activo
Complacencia del paciente
Liberacioacuten constante del activo cineacutetica de orden
cero
VENTAJAS
RESTRICCIONES
bull Faacutermacos poco solubles Liberacioacuten lenta intriacutenseca
bull Baja potencia Tamantildeo prohibido por la dosis
bull Larga vida media Accioacuten sostenida intrinsecamente (gt8hrs)
bull Vida media corta Dosis muacuteltiple excesiva (lt3hr)
bull Estrecho iacutendice terapeacuteutico Riesgo de alcanzar dosis
adversas
bull Falta de correlaccioacuten entre niveles plasmaacuteticos y duracioacuten de
la accioacuten terapeacuteutica
- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada
- Sistemas terapeacuteuticos
- Vectores yo acarreadores
Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el
miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o
eliminacioacuten (adrenalina-procaina)
- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto
menos soluble
- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes
que disminuyan la velocidad de absorcioacuten
Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la
sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un
periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o
local
Sistemas resultado de microingenieriacutea
Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco
Paul Ehrlich
Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de
marzo de 1854 - Hamburgo 20 de
agosto de 1915)
Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador
del premio Nobel de Medicina en 1908
ldquomagic bulletsrdquo
CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN
DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA
1- SLF de velocidad preprogramada
11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas
Protein capsules with cross-linked semipermeable
and enzyme-degradable surface barriers for controlled release
12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine
Release from Modified Release Matrix
Tablets
Design of Nateglinide Controlled Release
Tablet Containing Erosion Matrix Tablet
and Multiple Administration Study in
Normal Beagle Dog
13- Mixtos
Development of Mixed Matrix Membranes
for Controlled Release of Ibuprofen
2- SLF modulados por activacioacuten
21- Estiacutemulos fiacutesicos
211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride
and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet
212- Presioacuten hidrodinaacutemica
213- Presioacuten de vapor
214- Activados mecaacutenicamente
215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from
Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field
216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles
in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular
Bioeffects
217- Activados por iontoforesis Release
characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline
gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery
across on-rate-limiting membranes
218- Activados por hidratacioacuten Hydration-
Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid
Crystal Phase
NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch
tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte
complex
22- Estiacutemulos quiacutemicos
221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for
riboflavin controlled release
222- Activados por iones pH and ionic sensitive
chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled
release of coenzyme A
223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening
hydrolysis kinetics on liposomal release
of topotecan
23- Estiacutemulos bioquiacutemicos
231- Activados por enzimas
Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled
Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles
Capped with e-Poly-l-lysine
3-SLF regulados por retroalimentacioacuten
31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer
Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device
32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release
using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug
delivery
33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL
APPROACH
Responsive polymeric delivery systems
4-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras
bull Sistema reservorio o capsular el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida
o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina
peliacutecula del material de recubrimiento
bull Sistema matricial el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimeacuterica
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Forma Farmaceacuteutica Lugar de absorcioacuten Lugar de accioacuten
Liberacioacuten del faacutermaco absorcioacuten Eliminacioacuten
klib
kabs
kel
Forma Farmaceacuteutica
Lugar de accioacuten
Liberacioacuten del faacutermaco Eliminacioacuten
klib
kel
Las formas farmaceacuteuticas convencionales se
caracterizan porque liberan sus componentes activos de
manera inmediata hacia el lugar de absorcioacuten siguiendo el
siguiente esquema
Implicando que la velocidad de liberacioacuten es mayor
que la de absorcioacuten y por lo tanto es esta uacuteltima la que
gobierna el suministro de faacutermaco
Sin embargo en las formas de liberacioacuten modificada kabs
es mayor que klib es decir el principio activo se ajusta al
siguiente esquema
Concentr
acioacute
n p
lasm
aacutetica
Tiempo
Concentracioacuten toacutexica
Concentracioacuten subterapeacuteutica
Infusioacuten venosa
Liberacioacuten Prolongada o sostenida O extendida
Liberacioacuten retardada
Dosis uacutenica
Dosis doble
Multidosis
Sistemas de liberacioacuten modificada
Sistemas en los que se modifica la velocidad yo el lugar en donde se liberan el pa
1-Sistemas de liberacioacuten prolongada (extended release (XR SR))
Sistemas que permiten un τ miacutenimo igual a 2 veces al convencional
El valor de tmax estaacute dado por el tiempo durante el que se mantiene los niveles
plasmaacuteticos en estado de equilibrio estacionario Cee
Debido a la gran semivida de absorcioacuten la semivida de eliminacioacuten es modulable
por la absorcioacuten
2-Sistemas de liberacioacuten retardada (delayed release (retard R))
Sistemas que no liberan el faacutermaco inmediatamente despueacutes de administralos
El valor de Cee seraacute praacutecticamente el mismo que se obtendriacutea con un sistema
convencional El valor de tmax seraacute mayor y existe un gran periacuteodo de latencia
3-Sistemas de liberacioacuten lenta
Sistemas que liberan el faacutermaco maacutes lentamente que un sistema
convencional Estaacuten disentildeados para prevenir o minimizar los efectos secundarios
que puedan presentarse utilizando sistemas convencionales Existe una disminucioacuten
en la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima y aumento de tmax
Control del lugar
doacutende se produce
la liberacioacuten
VECTORIZACIOacuteN
Liberacioacuten selectiva de principios
activos a nivel de oacuterganos tejidos
o ceacutelulas sobre los que han de ejercer
su accioacuten mediante la utilizacioacuten
de acarreadores
Formas farmaceacuteuticas convencionales
No hay control del lugar
doacutende se produce
la liberacioacuten
Formas de liberacioacuten controlada
Administracioacuten
Liberacioacuten
Distribucioacuten
Biofase
Exofase
(Absorcioacuten) Administracioacuten
Distribucioacuten
Liberacioacuten
Biofase
Minimizar efectos secundarios indeseables
Aumentar la eficacia del principio activo
Evitar la biodegradacioacuten del faacutermaco durante
su distribucioacuten
Posibilitar el acceso a biofase del principio activo
Complacencia del paciente
Liberacioacuten constante del activo cineacutetica de orden
cero
VENTAJAS
RESTRICCIONES
bull Faacutermacos poco solubles Liberacioacuten lenta intriacutenseca
bull Baja potencia Tamantildeo prohibido por la dosis
bull Larga vida media Accioacuten sostenida intrinsecamente (gt8hrs)
bull Vida media corta Dosis muacuteltiple excesiva (lt3hr)
bull Estrecho iacutendice terapeacuteutico Riesgo de alcanzar dosis
adversas
bull Falta de correlaccioacuten entre niveles plasmaacuteticos y duracioacuten de
la accioacuten terapeacuteutica
- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada
- Sistemas terapeacuteuticos
- Vectores yo acarreadores
Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el
miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o
eliminacioacuten (adrenalina-procaina)
- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto
menos soluble
- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes
que disminuyan la velocidad de absorcioacuten
Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la
sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un
periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o
local
Sistemas resultado de microingenieriacutea
Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco
Paul Ehrlich
Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de
marzo de 1854 - Hamburgo 20 de
agosto de 1915)
Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador
del premio Nobel de Medicina en 1908
ldquomagic bulletsrdquo
CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN
DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA
1- SLF de velocidad preprogramada
11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas
Protein capsules with cross-linked semipermeable
and enzyme-degradable surface barriers for controlled release
12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine
Release from Modified Release Matrix
Tablets
Design of Nateglinide Controlled Release
Tablet Containing Erosion Matrix Tablet
and Multiple Administration Study in
Normal Beagle Dog
13- Mixtos
Development of Mixed Matrix Membranes
for Controlled Release of Ibuprofen
2- SLF modulados por activacioacuten
21- Estiacutemulos fiacutesicos
211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride
and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet
212- Presioacuten hidrodinaacutemica
213- Presioacuten de vapor
214- Activados mecaacutenicamente
215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from
Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field
216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles
in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular
Bioeffects
217- Activados por iontoforesis Release
characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline
gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery
across on-rate-limiting membranes
218- Activados por hidratacioacuten Hydration-
Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid
Crystal Phase
NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch
tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte
complex
22- Estiacutemulos quiacutemicos
221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for
riboflavin controlled release
222- Activados por iones pH and ionic sensitive
chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled
release of coenzyme A
223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening
hydrolysis kinetics on liposomal release
of topotecan
23- Estiacutemulos bioquiacutemicos
231- Activados por enzimas
Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled
Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles
Capped with e-Poly-l-lysine
3-SLF regulados por retroalimentacioacuten
31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer
Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device
32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release
using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug
delivery
33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL
APPROACH
Responsive polymeric delivery systems
4-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras
bull Sistema reservorio o capsular el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida
o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina
peliacutecula del material de recubrimiento
bull Sistema matricial el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimeacuterica
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Concentr
acioacute
n p
lasm
aacutetica
Tiempo
Concentracioacuten toacutexica
Concentracioacuten subterapeacuteutica
Infusioacuten venosa
Liberacioacuten Prolongada o sostenida O extendida
Liberacioacuten retardada
Dosis uacutenica
Dosis doble
Multidosis
Sistemas de liberacioacuten modificada
Sistemas en los que se modifica la velocidad yo el lugar en donde se liberan el pa
1-Sistemas de liberacioacuten prolongada (extended release (XR SR))
Sistemas que permiten un τ miacutenimo igual a 2 veces al convencional
El valor de tmax estaacute dado por el tiempo durante el que se mantiene los niveles
plasmaacuteticos en estado de equilibrio estacionario Cee
Debido a la gran semivida de absorcioacuten la semivida de eliminacioacuten es modulable
por la absorcioacuten
2-Sistemas de liberacioacuten retardada (delayed release (retard R))
Sistemas que no liberan el faacutermaco inmediatamente despueacutes de administralos
El valor de Cee seraacute praacutecticamente el mismo que se obtendriacutea con un sistema
convencional El valor de tmax seraacute mayor y existe un gran periacuteodo de latencia
3-Sistemas de liberacioacuten lenta
Sistemas que liberan el faacutermaco maacutes lentamente que un sistema
convencional Estaacuten disentildeados para prevenir o minimizar los efectos secundarios
que puedan presentarse utilizando sistemas convencionales Existe una disminucioacuten
en la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima y aumento de tmax
Control del lugar
doacutende se produce
la liberacioacuten
VECTORIZACIOacuteN
Liberacioacuten selectiva de principios
activos a nivel de oacuterganos tejidos
o ceacutelulas sobre los que han de ejercer
su accioacuten mediante la utilizacioacuten
de acarreadores
Formas farmaceacuteuticas convencionales
No hay control del lugar
doacutende se produce
la liberacioacuten
Formas de liberacioacuten controlada
Administracioacuten
Liberacioacuten
Distribucioacuten
Biofase
Exofase
(Absorcioacuten) Administracioacuten
Distribucioacuten
Liberacioacuten
Biofase
Minimizar efectos secundarios indeseables
Aumentar la eficacia del principio activo
Evitar la biodegradacioacuten del faacutermaco durante
su distribucioacuten
Posibilitar el acceso a biofase del principio activo
Complacencia del paciente
Liberacioacuten constante del activo cineacutetica de orden
cero
VENTAJAS
RESTRICCIONES
bull Faacutermacos poco solubles Liberacioacuten lenta intriacutenseca
bull Baja potencia Tamantildeo prohibido por la dosis
bull Larga vida media Accioacuten sostenida intrinsecamente (gt8hrs)
bull Vida media corta Dosis muacuteltiple excesiva (lt3hr)
bull Estrecho iacutendice terapeacuteutico Riesgo de alcanzar dosis
adversas
bull Falta de correlaccioacuten entre niveles plasmaacuteticos y duracioacuten de
la accioacuten terapeacuteutica
- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada
- Sistemas terapeacuteuticos
- Vectores yo acarreadores
Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el
miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o
eliminacioacuten (adrenalina-procaina)
- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto
menos soluble
- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes
que disminuyan la velocidad de absorcioacuten
Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la
sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un
periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o
local
Sistemas resultado de microingenieriacutea
Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco
Paul Ehrlich
Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de
marzo de 1854 - Hamburgo 20 de
agosto de 1915)
Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador
del premio Nobel de Medicina en 1908
ldquomagic bulletsrdquo
CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN
DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA
1- SLF de velocidad preprogramada
11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas
Protein capsules with cross-linked semipermeable
and enzyme-degradable surface barriers for controlled release
12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine
Release from Modified Release Matrix
Tablets
Design of Nateglinide Controlled Release
Tablet Containing Erosion Matrix Tablet
and Multiple Administration Study in
Normal Beagle Dog
13- Mixtos
Development of Mixed Matrix Membranes
for Controlled Release of Ibuprofen
2- SLF modulados por activacioacuten
21- Estiacutemulos fiacutesicos
211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride
and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet
212- Presioacuten hidrodinaacutemica
213- Presioacuten de vapor
214- Activados mecaacutenicamente
215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from
Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field
216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles
in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular
Bioeffects
217- Activados por iontoforesis Release
characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline
gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery
across on-rate-limiting membranes
218- Activados por hidratacioacuten Hydration-
Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid
Crystal Phase
NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch
tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte
complex
22- Estiacutemulos quiacutemicos
221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for
riboflavin controlled release
222- Activados por iones pH and ionic sensitive
chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled
release of coenzyme A
223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening
hydrolysis kinetics on liposomal release
of topotecan
23- Estiacutemulos bioquiacutemicos
231- Activados por enzimas
Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled
Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles
Capped with e-Poly-l-lysine
3-SLF regulados por retroalimentacioacuten
31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer
Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device
32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release
using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug
delivery
33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL
APPROACH
Responsive polymeric delivery systems
4-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras
bull Sistema reservorio o capsular el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida
o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina
peliacutecula del material de recubrimiento
bull Sistema matricial el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimeacuterica
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten modificada
Sistemas en los que se modifica la velocidad yo el lugar en donde se liberan el pa
1-Sistemas de liberacioacuten prolongada (extended release (XR SR))
Sistemas que permiten un τ miacutenimo igual a 2 veces al convencional
El valor de tmax estaacute dado por el tiempo durante el que se mantiene los niveles
plasmaacuteticos en estado de equilibrio estacionario Cee
Debido a la gran semivida de absorcioacuten la semivida de eliminacioacuten es modulable
por la absorcioacuten
2-Sistemas de liberacioacuten retardada (delayed release (retard R))
Sistemas que no liberan el faacutermaco inmediatamente despueacutes de administralos
El valor de Cee seraacute praacutecticamente el mismo que se obtendriacutea con un sistema
convencional El valor de tmax seraacute mayor y existe un gran periacuteodo de latencia
3-Sistemas de liberacioacuten lenta
Sistemas que liberan el faacutermaco maacutes lentamente que un sistema
convencional Estaacuten disentildeados para prevenir o minimizar los efectos secundarios
que puedan presentarse utilizando sistemas convencionales Existe una disminucioacuten
en la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima y aumento de tmax
Control del lugar
doacutende se produce
la liberacioacuten
VECTORIZACIOacuteN
Liberacioacuten selectiva de principios
activos a nivel de oacuterganos tejidos
o ceacutelulas sobre los que han de ejercer
su accioacuten mediante la utilizacioacuten
de acarreadores
Formas farmaceacuteuticas convencionales
No hay control del lugar
doacutende se produce
la liberacioacuten
Formas de liberacioacuten controlada
Administracioacuten
Liberacioacuten
Distribucioacuten
Biofase
Exofase
(Absorcioacuten) Administracioacuten
Distribucioacuten
Liberacioacuten
Biofase
Minimizar efectos secundarios indeseables
Aumentar la eficacia del principio activo
Evitar la biodegradacioacuten del faacutermaco durante
su distribucioacuten
Posibilitar el acceso a biofase del principio activo
Complacencia del paciente
Liberacioacuten constante del activo cineacutetica de orden
cero
VENTAJAS
RESTRICCIONES
bull Faacutermacos poco solubles Liberacioacuten lenta intriacutenseca
bull Baja potencia Tamantildeo prohibido por la dosis
bull Larga vida media Accioacuten sostenida intrinsecamente (gt8hrs)
bull Vida media corta Dosis muacuteltiple excesiva (lt3hr)
bull Estrecho iacutendice terapeacuteutico Riesgo de alcanzar dosis
adversas
bull Falta de correlaccioacuten entre niveles plasmaacuteticos y duracioacuten de
la accioacuten terapeacuteutica
- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada
- Sistemas terapeacuteuticos
- Vectores yo acarreadores
Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el
miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o
eliminacioacuten (adrenalina-procaina)
- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto
menos soluble
- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes
que disminuyan la velocidad de absorcioacuten
Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la
sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un
periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o
local
Sistemas resultado de microingenieriacutea
Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco
Paul Ehrlich
Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de
marzo de 1854 - Hamburgo 20 de
agosto de 1915)
Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador
del premio Nobel de Medicina en 1908
ldquomagic bulletsrdquo
CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN
DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA
1- SLF de velocidad preprogramada
11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas
Protein capsules with cross-linked semipermeable
and enzyme-degradable surface barriers for controlled release
12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine
Release from Modified Release Matrix
Tablets
Design of Nateglinide Controlled Release
Tablet Containing Erosion Matrix Tablet
and Multiple Administration Study in
Normal Beagle Dog
13- Mixtos
Development of Mixed Matrix Membranes
for Controlled Release of Ibuprofen
2- SLF modulados por activacioacuten
21- Estiacutemulos fiacutesicos
211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride
and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet
212- Presioacuten hidrodinaacutemica
213- Presioacuten de vapor
214- Activados mecaacutenicamente
215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from
Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field
216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles
in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular
Bioeffects
217- Activados por iontoforesis Release
characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline
gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery
across on-rate-limiting membranes
218- Activados por hidratacioacuten Hydration-
Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid
Crystal Phase
NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch
tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte
complex
22- Estiacutemulos quiacutemicos
221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for
riboflavin controlled release
222- Activados por iones pH and ionic sensitive
chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled
release of coenzyme A
223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening
hydrolysis kinetics on liposomal release
of topotecan
23- Estiacutemulos bioquiacutemicos
231- Activados por enzimas
Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled
Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles
Capped with e-Poly-l-lysine
3-SLF regulados por retroalimentacioacuten
31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer
Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device
32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release
using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug
delivery
33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL
APPROACH
Responsive polymeric delivery systems
4-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras
bull Sistema reservorio o capsular el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida
o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina
peliacutecula del material de recubrimiento
bull Sistema matricial el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimeacuterica
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Control del lugar
doacutende se produce
la liberacioacuten
VECTORIZACIOacuteN
Liberacioacuten selectiva de principios
activos a nivel de oacuterganos tejidos
o ceacutelulas sobre los que han de ejercer
su accioacuten mediante la utilizacioacuten
de acarreadores
Formas farmaceacuteuticas convencionales
No hay control del lugar
doacutende se produce
la liberacioacuten
Formas de liberacioacuten controlada
Administracioacuten
Liberacioacuten
Distribucioacuten
Biofase
Exofase
(Absorcioacuten) Administracioacuten
Distribucioacuten
Liberacioacuten
Biofase
Minimizar efectos secundarios indeseables
Aumentar la eficacia del principio activo
Evitar la biodegradacioacuten del faacutermaco durante
su distribucioacuten
Posibilitar el acceso a biofase del principio activo
Complacencia del paciente
Liberacioacuten constante del activo cineacutetica de orden
cero
VENTAJAS
RESTRICCIONES
bull Faacutermacos poco solubles Liberacioacuten lenta intriacutenseca
bull Baja potencia Tamantildeo prohibido por la dosis
bull Larga vida media Accioacuten sostenida intrinsecamente (gt8hrs)
bull Vida media corta Dosis muacuteltiple excesiva (lt3hr)
bull Estrecho iacutendice terapeacuteutico Riesgo de alcanzar dosis
adversas
bull Falta de correlaccioacuten entre niveles plasmaacuteticos y duracioacuten de
la accioacuten terapeacuteutica
- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada
- Sistemas terapeacuteuticos
- Vectores yo acarreadores
Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el
miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o
eliminacioacuten (adrenalina-procaina)
- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto
menos soluble
- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes
que disminuyan la velocidad de absorcioacuten
Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la
sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un
periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o
local
Sistemas resultado de microingenieriacutea
Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco
Paul Ehrlich
Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de
marzo de 1854 - Hamburgo 20 de
agosto de 1915)
Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador
del premio Nobel de Medicina en 1908
ldquomagic bulletsrdquo
CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN
DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA
1- SLF de velocidad preprogramada
11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas
Protein capsules with cross-linked semipermeable
and enzyme-degradable surface barriers for controlled release
12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine
Release from Modified Release Matrix
Tablets
Design of Nateglinide Controlled Release
Tablet Containing Erosion Matrix Tablet
and Multiple Administration Study in
Normal Beagle Dog
13- Mixtos
Development of Mixed Matrix Membranes
for Controlled Release of Ibuprofen
2- SLF modulados por activacioacuten
21- Estiacutemulos fiacutesicos
211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride
and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet
212- Presioacuten hidrodinaacutemica
213- Presioacuten de vapor
214- Activados mecaacutenicamente
215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from
Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field
216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles
in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular
Bioeffects
217- Activados por iontoforesis Release
characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline
gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery
across on-rate-limiting membranes
218- Activados por hidratacioacuten Hydration-
Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid
Crystal Phase
NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch
tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte
complex
22- Estiacutemulos quiacutemicos
221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for
riboflavin controlled release
222- Activados por iones pH and ionic sensitive
chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled
release of coenzyme A
223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening
hydrolysis kinetics on liposomal release
of topotecan
23- Estiacutemulos bioquiacutemicos
231- Activados por enzimas
Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled
Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles
Capped with e-Poly-l-lysine
3-SLF regulados por retroalimentacioacuten
31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer
Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device
32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release
using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug
delivery
33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL
APPROACH
Responsive polymeric delivery systems
4-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras
bull Sistema reservorio o capsular el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida
o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina
peliacutecula del material de recubrimiento
bull Sistema matricial el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimeacuterica
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Minimizar efectos secundarios indeseables
Aumentar la eficacia del principio activo
Evitar la biodegradacioacuten del faacutermaco durante
su distribucioacuten
Posibilitar el acceso a biofase del principio activo
Complacencia del paciente
Liberacioacuten constante del activo cineacutetica de orden
cero
VENTAJAS
RESTRICCIONES
bull Faacutermacos poco solubles Liberacioacuten lenta intriacutenseca
bull Baja potencia Tamantildeo prohibido por la dosis
bull Larga vida media Accioacuten sostenida intrinsecamente (gt8hrs)
bull Vida media corta Dosis muacuteltiple excesiva (lt3hr)
bull Estrecho iacutendice terapeacuteutico Riesgo de alcanzar dosis
adversas
bull Falta de correlaccioacuten entre niveles plasmaacuteticos y duracioacuten de
la accioacuten terapeacuteutica
- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada
- Sistemas terapeacuteuticos
- Vectores yo acarreadores
Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el
miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o
eliminacioacuten (adrenalina-procaina)
- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto
menos soluble
- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes
que disminuyan la velocidad de absorcioacuten
Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la
sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un
periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o
local
Sistemas resultado de microingenieriacutea
Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco
Paul Ehrlich
Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de
marzo de 1854 - Hamburgo 20 de
agosto de 1915)
Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador
del premio Nobel de Medicina en 1908
ldquomagic bulletsrdquo
CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN
DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA
1- SLF de velocidad preprogramada
11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas
Protein capsules with cross-linked semipermeable
and enzyme-degradable surface barriers for controlled release
12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine
Release from Modified Release Matrix
Tablets
Design of Nateglinide Controlled Release
Tablet Containing Erosion Matrix Tablet
and Multiple Administration Study in
Normal Beagle Dog
13- Mixtos
Development of Mixed Matrix Membranes
for Controlled Release of Ibuprofen
2- SLF modulados por activacioacuten
21- Estiacutemulos fiacutesicos
211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride
and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet
212- Presioacuten hidrodinaacutemica
213- Presioacuten de vapor
214- Activados mecaacutenicamente
215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from
Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field
216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles
in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular
Bioeffects
217- Activados por iontoforesis Release
characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline
gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery
across on-rate-limiting membranes
218- Activados por hidratacioacuten Hydration-
Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid
Crystal Phase
NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch
tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte
complex
22- Estiacutemulos quiacutemicos
221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for
riboflavin controlled release
222- Activados por iones pH and ionic sensitive
chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled
release of coenzyme A
223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening
hydrolysis kinetics on liposomal release
of topotecan
23- Estiacutemulos bioquiacutemicos
231- Activados por enzimas
Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled
Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles
Capped with e-Poly-l-lysine
3-SLF regulados por retroalimentacioacuten
31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer
Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device
32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release
using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug
delivery
33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL
APPROACH
Responsive polymeric delivery systems
4-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras
bull Sistema reservorio o capsular el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida
o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina
peliacutecula del material de recubrimiento
bull Sistema matricial el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimeacuterica
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
RESTRICCIONES
bull Faacutermacos poco solubles Liberacioacuten lenta intriacutenseca
bull Baja potencia Tamantildeo prohibido por la dosis
bull Larga vida media Accioacuten sostenida intrinsecamente (gt8hrs)
bull Vida media corta Dosis muacuteltiple excesiva (lt3hr)
bull Estrecho iacutendice terapeacuteutico Riesgo de alcanzar dosis
adversas
bull Falta de correlaccioacuten entre niveles plasmaacuteticos y duracioacuten de
la accioacuten terapeacuteutica
- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada
- Sistemas terapeacuteuticos
- Vectores yo acarreadores
Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el
miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o
eliminacioacuten (adrenalina-procaina)
- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto
menos soluble
- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes
que disminuyan la velocidad de absorcioacuten
Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la
sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un
periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o
local
Sistemas resultado de microingenieriacutea
Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco
Paul Ehrlich
Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de
marzo de 1854 - Hamburgo 20 de
agosto de 1915)
Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador
del premio Nobel de Medicina en 1908
ldquomagic bulletsrdquo
CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN
DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA
1- SLF de velocidad preprogramada
11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas
Protein capsules with cross-linked semipermeable
and enzyme-degradable surface barriers for controlled release
12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine
Release from Modified Release Matrix
Tablets
Design of Nateglinide Controlled Release
Tablet Containing Erosion Matrix Tablet
and Multiple Administration Study in
Normal Beagle Dog
13- Mixtos
Development of Mixed Matrix Membranes
for Controlled Release of Ibuprofen
2- SLF modulados por activacioacuten
21- Estiacutemulos fiacutesicos
211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride
and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet
212- Presioacuten hidrodinaacutemica
213- Presioacuten de vapor
214- Activados mecaacutenicamente
215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from
Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field
216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles
in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular
Bioeffects
217- Activados por iontoforesis Release
characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline
gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery
across on-rate-limiting membranes
218- Activados por hidratacioacuten Hydration-
Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid
Crystal Phase
NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch
tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte
complex
22- Estiacutemulos quiacutemicos
221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for
riboflavin controlled release
222- Activados por iones pH and ionic sensitive
chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled
release of coenzyme A
223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening
hydrolysis kinetics on liposomal release
of topotecan
23- Estiacutemulos bioquiacutemicos
231- Activados por enzimas
Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled
Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles
Capped with e-Poly-l-lysine
3-SLF regulados por retroalimentacioacuten
31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer
Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device
32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release
using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug
delivery
33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL
APPROACH
Responsive polymeric delivery systems
4-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras
bull Sistema reservorio o capsular el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida
o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina
peliacutecula del material de recubrimiento
bull Sistema matricial el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimeacuterica
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada
- Sistemas terapeacuteuticos
- Vectores yo acarreadores
Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el
miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o
eliminacioacuten (adrenalina-procaina)
- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto
menos soluble
- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes
que disminuyan la velocidad de absorcioacuten
Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la
sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un
periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o
local
Sistemas resultado de microingenieriacutea
Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco
Paul Ehrlich
Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de
marzo de 1854 - Hamburgo 20 de
agosto de 1915)
Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador
del premio Nobel de Medicina en 1908
ldquomagic bulletsrdquo
CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN
DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA
1- SLF de velocidad preprogramada
11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas
Protein capsules with cross-linked semipermeable
and enzyme-degradable surface barriers for controlled release
12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine
Release from Modified Release Matrix
Tablets
Design of Nateglinide Controlled Release
Tablet Containing Erosion Matrix Tablet
and Multiple Administration Study in
Normal Beagle Dog
13- Mixtos
Development of Mixed Matrix Membranes
for Controlled Release of Ibuprofen
2- SLF modulados por activacioacuten
21- Estiacutemulos fiacutesicos
211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride
and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet
212- Presioacuten hidrodinaacutemica
213- Presioacuten de vapor
214- Activados mecaacutenicamente
215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from
Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field
216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles
in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular
Bioeffects
217- Activados por iontoforesis Release
characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline
gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery
across on-rate-limiting membranes
218- Activados por hidratacioacuten Hydration-
Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid
Crystal Phase
NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch
tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte
complex
22- Estiacutemulos quiacutemicos
221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for
riboflavin controlled release
222- Activados por iones pH and ionic sensitive
chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled
release of coenzyme A
223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening
hydrolysis kinetics on liposomal release
of topotecan
23- Estiacutemulos bioquiacutemicos
231- Activados por enzimas
Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled
Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles
Capped with e-Poly-l-lysine
3-SLF regulados por retroalimentacioacuten
31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer
Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device
32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release
using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug
delivery
33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL
APPROACH
Responsive polymeric delivery systems
4-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras
bull Sistema reservorio o capsular el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida
o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina
peliacutecula del material de recubrimiento
bull Sistema matricial el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimeacuterica
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Paul Ehrlich
Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de
marzo de 1854 - Hamburgo 20 de
agosto de 1915)
Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador
del premio Nobel de Medicina en 1908
ldquomagic bulletsrdquo
CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN
DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA
1- SLF de velocidad preprogramada
11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas
Protein capsules with cross-linked semipermeable
and enzyme-degradable surface barriers for controlled release
12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine
Release from Modified Release Matrix
Tablets
Design of Nateglinide Controlled Release
Tablet Containing Erosion Matrix Tablet
and Multiple Administration Study in
Normal Beagle Dog
13- Mixtos
Development of Mixed Matrix Membranes
for Controlled Release of Ibuprofen
2- SLF modulados por activacioacuten
21- Estiacutemulos fiacutesicos
211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride
and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet
212- Presioacuten hidrodinaacutemica
213- Presioacuten de vapor
214- Activados mecaacutenicamente
215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from
Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field
216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles
in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular
Bioeffects
217- Activados por iontoforesis Release
characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline
gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery
across on-rate-limiting membranes
218- Activados por hidratacioacuten Hydration-
Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid
Crystal Phase
NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch
tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte
complex
22- Estiacutemulos quiacutemicos
221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for
riboflavin controlled release
222- Activados por iones pH and ionic sensitive
chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled
release of coenzyme A
223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening
hydrolysis kinetics on liposomal release
of topotecan
23- Estiacutemulos bioquiacutemicos
231- Activados por enzimas
Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled
Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles
Capped with e-Poly-l-lysine
3-SLF regulados por retroalimentacioacuten
31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer
Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device
32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release
using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug
delivery
33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL
APPROACH
Responsive polymeric delivery systems
4-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras
bull Sistema reservorio o capsular el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida
o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina
peliacutecula del material de recubrimiento
bull Sistema matricial el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimeacuterica
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN
DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA
1- SLF de velocidad preprogramada
11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas
Protein capsules with cross-linked semipermeable
and enzyme-degradable surface barriers for controlled release
12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine
Release from Modified Release Matrix
Tablets
Design of Nateglinide Controlled Release
Tablet Containing Erosion Matrix Tablet
and Multiple Administration Study in
Normal Beagle Dog
13- Mixtos
Development of Mixed Matrix Membranes
for Controlled Release of Ibuprofen
2- SLF modulados por activacioacuten
21- Estiacutemulos fiacutesicos
211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride
and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet
212- Presioacuten hidrodinaacutemica
213- Presioacuten de vapor
214- Activados mecaacutenicamente
215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from
Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field
216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles
in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular
Bioeffects
217- Activados por iontoforesis Release
characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline
gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery
across on-rate-limiting membranes
218- Activados por hidratacioacuten Hydration-
Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid
Crystal Phase
NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch
tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte
complex
22- Estiacutemulos quiacutemicos
221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for
riboflavin controlled release
222- Activados por iones pH and ionic sensitive
chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled
release of coenzyme A
223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening
hydrolysis kinetics on liposomal release
of topotecan
23- Estiacutemulos bioquiacutemicos
231- Activados por enzimas
Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled
Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles
Capped with e-Poly-l-lysine
3-SLF regulados por retroalimentacioacuten
31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer
Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device
32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release
using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug
delivery
33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL
APPROACH
Responsive polymeric delivery systems
4-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras
bull Sistema reservorio o capsular el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida
o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina
peliacutecula del material de recubrimiento
bull Sistema matricial el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimeacuterica
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
2- SLF modulados por activacioacuten
21- Estiacutemulos fiacutesicos
211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride
and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet
212- Presioacuten hidrodinaacutemica
213- Presioacuten de vapor
214- Activados mecaacutenicamente
215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from
Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field
216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles
in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular
Bioeffects
217- Activados por iontoforesis Release
characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline
gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery
across on-rate-limiting membranes
218- Activados por hidratacioacuten Hydration-
Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid
Crystal Phase
NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch
tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte
complex
22- Estiacutemulos quiacutemicos
221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for
riboflavin controlled release
222- Activados por iones pH and ionic sensitive
chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled
release of coenzyme A
223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening
hydrolysis kinetics on liposomal release
of topotecan
23- Estiacutemulos bioquiacutemicos
231- Activados por enzimas
Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled
Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles
Capped with e-Poly-l-lysine
3-SLF regulados por retroalimentacioacuten
31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer
Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device
32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release
using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug
delivery
33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL
APPROACH
Responsive polymeric delivery systems
4-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras
bull Sistema reservorio o capsular el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida
o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina
peliacutecula del material de recubrimiento
bull Sistema matricial el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimeacuterica
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
22- Estiacutemulos quiacutemicos
221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for
riboflavin controlled release
222- Activados por iones pH and ionic sensitive
chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled
release of coenzyme A
223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening
hydrolysis kinetics on liposomal release
of topotecan
23- Estiacutemulos bioquiacutemicos
231- Activados por enzimas
Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled
Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles
Capped with e-Poly-l-lysine
3-SLF regulados por retroalimentacioacuten
31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer
Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device
32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release
using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug
delivery
33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL
APPROACH
Responsive polymeric delivery systems
4-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras
bull Sistema reservorio o capsular el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida
o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina
peliacutecula del material de recubrimiento
bull Sistema matricial el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimeacuterica
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
3-SLF regulados por retroalimentacioacuten
31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer
Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device
32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release
using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug
delivery
33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL
APPROACH
Responsive polymeric delivery systems
4-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras
bull Sistema reservorio o capsular el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida
o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina
peliacutecula del material de recubrimiento
bull Sistema matricial el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimeacuterica
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
4-SLF controlada en el espacio
Tipos de estructuras
bull Sistema reservorio o capsular el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida
o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina
peliacutecula del material de recubrimiento
bull Sistema matricial el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimeacuterica
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Tipos de estructuras
bull Sistema reservorio o capsular el principio
activo se encuentra incluido en una especie de
reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida
o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina
peliacutecula del material de recubrimiento
bull Sistema matricial el principio activo se
encuentra altamente disperso en la matriz
polimeacuterica
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Tipos de estructuras
A B C
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistema reservorio
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistema matricial
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Matrices hidrofiacutelicas
Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el
pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en
distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la
dosificacioacuten
Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12
Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten
paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad
Poliacutemeros matriciales
Naturales agar alginatos
Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )
Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres
Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg
El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de
inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices
hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Matrices lipiacutedicas
Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos
del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa
Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que
dan lugar a endurecimiento
La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa
y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz
Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente
de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH
Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos
Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y
mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten
obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Aplicaciones farmaceacuteuticas
bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa
gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman
1979)
bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-
Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)
bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio
activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la
actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la
microencapsulacioacuten (Dash 1997)
bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de
recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten
enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Principios activos microencapsulados
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor
Reduccioacuten de irritacioacuten
gaacutestrica
Liberacioacuten controlada
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Principio
activo
Finalidad
microencapsulacioacuten
Presentacioacuten final
Paracetamol
Enmascaramiento de
sabor
Comprimido
Aspirina
Enmascaramiento de
sabor yo reduccioacuten de
irritacioacuten gaacutestrica
Comprimido caacutepsula
Bromocriptina
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Acetato de
leuprolide
Liberacioacuten controlada
Suspensioacuten inyectable
Nitroglicerina
Liberacioacuten controlada
Caacutepsula
Progesterona
Liberacioacuten controlada
Varios
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Productos en el mercado
bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata
bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer
bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia
bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Productos en el mercado
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Materiales de
recubrimiento
bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico
y geluciresreg)
bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)
bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano
chitosan)
-Semisinteacuteticos (derivados de las
celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos
polieacutesteres alifaacuteticos)
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
bullSustancias de alto peso molecular formadas
por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas
simples llamadas monoacutemeros
bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden
unirse en forma lineal o ramificarse
formando retiacuteculos tridimensionales
Poliacutemeros
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
HOMOPOLIacuteMEROS
Formados por la misma unidad monomeacuterica
COPOLIacuteMEROS
Formados por distintas unidades
monomeacutericas
Clasificacioacuten
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Tipos de copoliacutemeros
A A B B A A B B A A B B
- Alternados
A A B B A A B B B A A A
- En bloque
A B B A B B A A B
- Al azar
A B A
A A
B
B
A A
B
B
A A A
- Injertados
A A A A A
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Propiedades de los
poliacutemeros Tacticidad
bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se
tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la
cadena principal del poliacutemero
bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan
alternativamente a un lado y otro de la cadena
principal
bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los
sustituyentes en la cadena principal es al azar
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Poliacutemeros cristalinos y
amorfos
Todos los materiales soacutelidos pueden
clasificarse de acuerdo a su estructura
molecular en cristalinos y amorfos
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Biomateriales
bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido
poli(laacutectico-co-
glicoacutelico) poli(ε-
caprolactona)
poliamidas
polianhiacutedridos
polialquilcianoacrilatos
etc
bull No
biodegradables Poli(metilmetaacrilato)
poli(hidroxietilmetaacrilato
)
poli(isobutilcianoacrilato)
poli(acriacutelico) (Carbomer)
poli(metaacrilatos)
(Eudragitreg) etc
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Liberacioacuten de
faacutermaco desde una
matriz
Liberacioacuten de
faacutermaco desde un
reservorio a) oral
b) transdeacutermica
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Partiacuteculas monoliticas
Multipartiacuteculas
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Cronoterapia
Liberacioacuten retardada
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Influencia del pH en la liberacioacuten
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
pH Acidic or basic
hydrogel
Change in pH mdash swelling
mdash release of drug
Ionic strength
Ionic hydrogel
Change in ionic strength
mdash change in
concentration of ions
inside gel mdash change in
swelling mdash release of
drug
Chemical species
Hydrogel
containing
electron-accepting
groups
Electron-donating
compounds mdash formation
of chargetransfer
complex mdash change in
swelling mdash release of
drug
Enzyme-substrate Hydrogel
containing
immobilized
enzymes
Substrate present mdash
enzymatic conversion mdash
product changes swelling
of gel mdash release of drug
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas inteligentes
Stimulus Hydrogel Mechanism
Magnetic Magnetic particles
dispersed in alginate
microshperes
Applied magnetic field mdash
change in pores in gel mdash
change in swelling mdash release of
drug
Thermal Thermoresponsive
hrydrogel poly(N-
isopro-
pylacrylamide)
Change in temperature mdash
change in polymer-polymer and
water-polymer interactions mdash
change in swelling mdash release of
drug
Electrical Polyelectrolyte
hydrogel
Applied electric field mdash
membrane charging mdash
electrophoresis of charged drug
mdash change in swelling mdash release
of drug
Ultrasound
irradiation
Ethylene-vinyl
alcohol hydrogel
Ultrasound irradiation mdash
temperature increase mdash release
of drug
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son
sensibles a su medio ambiente (pH)
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas inteligentes
Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas inteligentes (sensibles al pH)
Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando
cadenas simples superficiales
Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana
por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Las cuatro principales interacciones que operan en los geles
empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la
interconversioacuten en dos fases)
Sistemas inteligentes
Fzas atractivas
el gel colapsa y
se elimina el
disolvente
Fzas repulsivas
el gel se
expande y se
absorbe
disolvente
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
SISTEMA DE LIBERACION
BIOEROSIONABLE EN
RESPUESTA AL CALCIO
Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical
Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas inteligentes
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten viacutea oral
La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada
Disentildeo de medicamentos
Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea
Farmacocineacutetica farmacodinamia
y Fisicoquiacutemica
Disentildeo de la formulacioacuten
Fisicomecaacutenica
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Consideraciones en el disentildeo de SLM
Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe
cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos
1-Requisitos Fisicoquiacutemicos
El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL
Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI
2-Requisitos Farmacocineacuteticos
Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)
Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo
Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)
3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos
Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)
Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)
Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
SLM para administracioacuten oral
Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la
fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue
1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa
Sistemas osmoacuteticos
Sistemas de membrana microporosa
Formulaciones pH independientes
Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas
Resinas intercambiadora de iones
2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado
3- Sistema de liberacioacuten diferida
Sistemas enteacutericos
Matrices biodegradables
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos
Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de
faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y
reproducible durante un tiempo predeterminado
Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal
especiacutefica
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistema de liberacioacuten controlada
Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado
tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten
Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal
Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco
sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar
alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten
del faacutermaco
Minimizacioacuten del efecto del primer paso
Evitarlo o al menos disminuirlo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para
liberacioacuten controlada viacutea oral
a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten osmoacutetica
b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por presioacuten hidrodinaacutemica
c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
c1) Membranas microporosas
c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por difusioacuten en gel
e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal
controlados por pH
f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por intercambio ioacutenico
Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos
para liberacioacuten controlada viacutea oral
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente
Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible
(acetato de celulosa)
Orificio de diaacutemetro controlado
( ) D e s
m
m W S h
A P
t
Q p p - =
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Liberacioacuten velocidad de orden cero
Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo
baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero
( )21
zrtD
ttVS
tQ
tQ
dt
dQ
-
= Vt= Volumen total del compuesto
tz=tiempo en el cual el faacutermaco se
libera con cineacutetica de orden cero
tr = Duracioacuten del tiempo de
residencia
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Orificio de liberacioacuten
osmoacutetica
Nuacutecleo osmoacutetico
Conteniendo al faacutermaco
Membrana
semipermeable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por
presioacuten osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero
bioerosionable (cubierta enteacuterica)
Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
osmoacutetica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Compartimiento
osmoacuteticamente activo Particioacuten movible
Reservorio de
faacutermaco
Recubierta
semipermeable
Sistema de dos
compartimientos
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
Orificio para la liberacioacuten
de droga
Liacutequido con la
formulacioacuten del
faacutermaco
Aberturas anulares
Contenedor
colapsable del
faacutermaco
Laacutemina de
poliacutemero hidrofiacutelico
hinchable
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten
hidrodinaacutemica
( )es
m
mf
h
AP
t
Q -=
Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
USOS
Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)
Liberacioacuten ocular (pilocarpina)
Liberacioacuten intrauterina (progesterona)
Membranas
Microporosas
No porosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados
por permeacioacuten de membrana
Liberacioacuten oral
Cubierta polimeacuterica no porosa
Traacutensito
gastrointestinal
Membrana microporosa
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de
vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)
+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de
magnesio)
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando
la carga
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante
dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
Membranas microporosas
Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes
Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil
celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)
Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
permeacioacuten de membrana
ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se hace con poliacutemeros formadores de geles
Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua
y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en
agua pero hinchable
Se comprimen estas capas Aparato multilaminado
Se puede cubrir
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
difusioacuten en gel
Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute
formular dos faacutermacos incompatibles juntos
Faacutermacos
Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la
liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )
independientemente del pH del tracto gastrointestinal
Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer
Se granulan con los excipiente adecuados
Se cubren con un poliacutemero formador de capas
permeables al fluido gastrointestinal (derivados de
celulosa)
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH
La cubierta controla la permeacioacuten del fluido
gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten
depende de los agentes buffer a un valor de pH
por el cual se disuelve y se liberan sin importar
en que zona se encuentren
La liberacioacuten
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables
Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio
Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al
agua
(copoliacutemeros modificados con eacutesteres
poliacrilicos y metacriacutelicos)
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos catioacutenicos
Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+
Resina-SO3H + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Faacutermacos anioacutenicos
Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-
Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ventajas
La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH
temperatura y volumen actividad enzimaacutetica
El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede
eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico
Se puede formular como suspensioacuten estable
Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por
intercambio ioacutenico
Ejemplo