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2 LIBERACIOacuteN CONTROLADA 12horas

21 Liberacioacuten retardada sostenida especiacutefica en un sitio

22 Liberacioacuten en el receptor

23 Velocidad de liberacioacuten y consideraciones posoloacutegicas

24 Ventajas y limitaciones de la liberacioacuten controlada

25 Caracteriacutesticas del faacutermaco vs liberacioacuten fisicoquiacutemicas (pKa

estabilidad fijacioacuten a proteiacutenas etc) y bioloacutegicas (absorcioacuten distribucioacuten

metabolismo vida media bioloacutegica y efectos colaterales)

26 Formas farmaceacuteuticas orales pulmonares vaginales etc

27 Formas farmaceacuteuticas parenterales Implantes

Forma Farmaceacuteutica Lugar de absorcioacuten Lugar de accioacuten

Liberacioacuten del faacutermaco absorcioacuten Eliminacioacuten

klib

kabs

kel

Forma Farmaceacuteutica

Lugar de accioacuten

Liberacioacuten del faacutermaco Eliminacioacuten

klib

kel

Las formas farmaceacuteuticas convencionales se

caracterizan porque liberan sus componentes activos de

manera inmediata hacia el lugar de absorcioacuten siguiendo el

siguiente esquema

Implicando que la velocidad de liberacioacuten es mayor

que la de absorcioacuten y por lo tanto es esta uacuteltima la que

gobierna el suministro de faacutermaco

Sin embargo en las formas de liberacioacuten modificada kabs

es mayor que klib es decir el principio activo se ajusta al

siguiente esquema

Concentr

acioacute

n p

lasm

aacutetica

Tiempo

Concentracioacuten toacutexica

Concentracioacuten subterapeacuteutica

Infusioacuten venosa

Liberacioacuten Prolongada o sostenida O extendida

Liberacioacuten retardada

Dosis uacutenica

Dosis doble

Multidosis

Sistemas de liberacioacuten modificada

Sistemas en los que se modifica la velocidad yo el lugar en donde se liberan el pa

1-Sistemas de liberacioacuten prolongada (extended release (XR SR))

Sistemas que permiten un τ miacutenimo igual a 2 veces al convencional

El valor de tmax estaacute dado por el tiempo durante el que se mantiene los niveles

plasmaacuteticos en estado de equilibrio estacionario Cee

Debido a la gran semivida de absorcioacuten la semivida de eliminacioacuten es modulable

por la absorcioacuten

2-Sistemas de liberacioacuten retardada (delayed release (retard R))

Sistemas que no liberan el faacutermaco inmediatamente despueacutes de administralos

El valor de Cee seraacute praacutecticamente el mismo que se obtendriacutea con un sistema

convencional El valor de tmax seraacute mayor y existe un gran periacuteodo de latencia

3-Sistemas de liberacioacuten lenta

Sistemas que liberan el faacutermaco maacutes lentamente que un sistema

convencional Estaacuten disentildeados para prevenir o minimizar los efectos secundarios

que puedan presentarse utilizando sistemas convencionales Existe una disminucioacuten

en la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima y aumento de tmax

Control del lugar

doacutende se produce

la liberacioacuten

VECTORIZACIOacuteN

Liberacioacuten selectiva de principios

activos a nivel de oacuterganos tejidos

o ceacutelulas sobre los que han de ejercer

su accioacuten mediante la utilizacioacuten

de acarreadores

Formas farmaceacuteuticas convencionales

No hay control del lugar

doacutende se produce

la liberacioacuten

Formas de liberacioacuten controlada

Administracioacuten

Liberacioacuten

Distribucioacuten

Biofase

Exofase

(Absorcioacuten) Administracioacuten

Distribucioacuten

Liberacioacuten

Biofase

Minimizar efectos secundarios indeseables

Aumentar la eficacia del principio activo

Evitar la biodegradacioacuten del faacutermaco durante

su distribucioacuten

Posibilitar el acceso a biofase del principio activo

Complacencia del paciente

Liberacioacuten constante del activo cineacutetica de orden

cero

VENTAJAS

RESTRICCIONES

bull Faacutermacos poco solubles Liberacioacuten lenta intriacutenseca

bull Baja potencia Tamantildeo prohibido por la dosis

bull Larga vida media Accioacuten sostenida intrinsecamente (gt8hrs)

bull Vida media corta Dosis muacuteltiple excesiva (lt3hr)

bull Estrecho iacutendice terapeacuteutico Riesgo de alcanzar dosis

adversas

bull Falta de correlaccioacuten entre niveles plasmaacuteticos y duracioacuten de

la accioacuten terapeacuteutica

- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada

- Sistemas terapeacuteuticos

- Vectores yo acarreadores

Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el

miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o

eliminacioacuten (adrenalina-procaina)

- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto

menos soluble

- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes

que disminuyan la velocidad de absorcioacuten

Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la

sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un

periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o

local

Sistemas resultado de microingenieriacutea

Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco

Paul Ehrlich

Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de

marzo de 1854 - Hamburgo 20 de

agosto de 1915)

Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador

del premio Nobel de Medicina en 1908

ldquomagic bulletsrdquo

CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN

DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA

1- SLF de velocidad preprogramada

11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas

Protein capsules with cross-linked semipermeable

and enzyme-degradable surface barriers for controlled release

12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine

Release from Modified Release Matrix

Tablets

Design of Nateglinide Controlled Release

Tablet Containing Erosion Matrix Tablet

and Multiple Administration Study in

Normal Beagle Dog

13- Mixtos

Development of Mixed Matrix Membranes

for Controlled Release of Ibuprofen

2- SLF modulados por activacioacuten

21- Estiacutemulos fiacutesicos

211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride

and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet

212- Presioacuten hidrodinaacutemica

213- Presioacuten de vapor

214- Activados mecaacutenicamente

215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from

Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field

216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles

in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular

Bioeffects

217- Activados por iontoforesis Release

characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline

gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery

across on-rate-limiting membranes

218- Activados por hidratacioacuten Hydration-

Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid

Crystal Phase

NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch

tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte

complex

22- Estiacutemulos quiacutemicos

221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for

riboflavin controlled release

222- Activados por iones pH and ionic sensitive

chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled

release of coenzyme A

223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening

hydrolysis kinetics on liposomal release

of topotecan

23- Estiacutemulos bioquiacutemicos

231- Activados por enzimas

Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled

Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles

Capped with e-Poly-l-lysine

3-SLF regulados por retroalimentacioacuten

31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer

Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device

32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release

using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug

delivery

33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL

APPROACH

Responsive polymeric delivery systems

4-SLF controlada en el espacio

Tipos de estructuras

bull Sistema reservorio o capsular el principio

activo se encuentra incluido en una especie de

reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida

o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina

peliacutecula del material de recubrimiento

bull Sistema matricial el principio activo se

encuentra altamente disperso en la matriz

polimeacuterica

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Forma Farmaceacuteutica Lugar de absorcioacuten Lugar de accioacuten

Liberacioacuten del faacutermaco absorcioacuten Eliminacioacuten

klib

kabs

kel

Forma Farmaceacuteutica

Lugar de accioacuten

Liberacioacuten del faacutermaco Eliminacioacuten

klib

kel

Las formas farmaceacuteuticas convencionales se

caracterizan porque liberan sus componentes activos de

manera inmediata hacia el lugar de absorcioacuten siguiendo el

siguiente esquema

Implicando que la velocidad de liberacioacuten es mayor

que la de absorcioacuten y por lo tanto es esta uacuteltima la que

gobierna el suministro de faacutermaco

Sin embargo en las formas de liberacioacuten modificada kabs

es mayor que klib es decir el principio activo se ajusta al

siguiente esquema

Concentr

acioacute

n p

lasm

aacutetica

Tiempo

Concentracioacuten toacutexica

Concentracioacuten subterapeacuteutica

Infusioacuten venosa

Liberacioacuten Prolongada o sostenida O extendida

Liberacioacuten retardada

Dosis uacutenica

Dosis doble

Multidosis

Sistemas de liberacioacuten modificada

Sistemas en los que se modifica la velocidad yo el lugar en donde se liberan el pa

1-Sistemas de liberacioacuten prolongada (extended release (XR SR))

Sistemas que permiten un τ miacutenimo igual a 2 veces al convencional

El valor de tmax estaacute dado por el tiempo durante el que se mantiene los niveles

plasmaacuteticos en estado de equilibrio estacionario Cee

Debido a la gran semivida de absorcioacuten la semivida de eliminacioacuten es modulable

por la absorcioacuten

2-Sistemas de liberacioacuten retardada (delayed release (retard R))

Sistemas que no liberan el faacutermaco inmediatamente despueacutes de administralos

El valor de Cee seraacute praacutecticamente el mismo que se obtendriacutea con un sistema

convencional El valor de tmax seraacute mayor y existe un gran periacuteodo de latencia

3-Sistemas de liberacioacuten lenta

Sistemas que liberan el faacutermaco maacutes lentamente que un sistema

convencional Estaacuten disentildeados para prevenir o minimizar los efectos secundarios

que puedan presentarse utilizando sistemas convencionales Existe una disminucioacuten

en la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima y aumento de tmax

Control del lugar

doacutende se produce

la liberacioacuten

VECTORIZACIOacuteN

Liberacioacuten selectiva de principios

activos a nivel de oacuterganos tejidos

o ceacutelulas sobre los que han de ejercer

su accioacuten mediante la utilizacioacuten

de acarreadores

Formas farmaceacuteuticas convencionales

No hay control del lugar

doacutende se produce

la liberacioacuten

Formas de liberacioacuten controlada

Administracioacuten

Liberacioacuten

Distribucioacuten

Biofase

Exofase

(Absorcioacuten) Administracioacuten

Distribucioacuten

Liberacioacuten

Biofase

Minimizar efectos secundarios indeseables

Aumentar la eficacia del principio activo

Evitar la biodegradacioacuten del faacutermaco durante

su distribucioacuten

Posibilitar el acceso a biofase del principio activo

Complacencia del paciente

Liberacioacuten constante del activo cineacutetica de orden

cero

VENTAJAS

RESTRICCIONES

bull Faacutermacos poco solubles Liberacioacuten lenta intriacutenseca

bull Baja potencia Tamantildeo prohibido por la dosis

bull Larga vida media Accioacuten sostenida intrinsecamente (gt8hrs)

bull Vida media corta Dosis muacuteltiple excesiva (lt3hr)

bull Estrecho iacutendice terapeacuteutico Riesgo de alcanzar dosis

adversas

bull Falta de correlaccioacuten entre niveles plasmaacuteticos y duracioacuten de

la accioacuten terapeacuteutica

- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada

- Sistemas terapeacuteuticos

- Vectores yo acarreadores

Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el

miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o

eliminacioacuten (adrenalina-procaina)

- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto

menos soluble

- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes

que disminuyan la velocidad de absorcioacuten

Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la

sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un

periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o

local

Sistemas resultado de microingenieriacutea

Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco

Paul Ehrlich

Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de

marzo de 1854 - Hamburgo 20 de

agosto de 1915)

Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador

del premio Nobel de Medicina en 1908

ldquomagic bulletsrdquo

CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN

DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA

1- SLF de velocidad preprogramada

11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas

Protein capsules with cross-linked semipermeable

and enzyme-degradable surface barriers for controlled release

12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine

Release from Modified Release Matrix

Tablets

Design of Nateglinide Controlled Release

Tablet Containing Erosion Matrix Tablet

and Multiple Administration Study in

Normal Beagle Dog

13- Mixtos

Development of Mixed Matrix Membranes

for Controlled Release of Ibuprofen

2- SLF modulados por activacioacuten

21- Estiacutemulos fiacutesicos

211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride

and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet

212- Presioacuten hidrodinaacutemica

213- Presioacuten de vapor

214- Activados mecaacutenicamente

215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from

Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field

216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles

in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular

Bioeffects

217- Activados por iontoforesis Release

characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline

gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery

across on-rate-limiting membranes

218- Activados por hidratacioacuten Hydration-

Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid

Crystal Phase

NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch

tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte

complex

22- Estiacutemulos quiacutemicos

221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for

riboflavin controlled release

222- Activados por iones pH and ionic sensitive

chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled

release of coenzyme A

223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening

hydrolysis kinetics on liposomal release

of topotecan

23- Estiacutemulos bioquiacutemicos

231- Activados por enzimas

Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled

Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles

Capped with e-Poly-l-lysine

3-SLF regulados por retroalimentacioacuten

31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer

Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device

32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release

using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug

delivery

33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL

APPROACH

Responsive polymeric delivery systems

4-SLF controlada en el espacio

Tipos de estructuras

bull Sistema reservorio o capsular el principio

activo se encuentra incluido en una especie de

reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida

o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina

peliacutecula del material de recubrimiento

bull Sistema matricial el principio activo se

encuentra altamente disperso en la matriz

polimeacuterica

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Concentr

acioacute

n p

lasm

aacutetica

Tiempo

Concentracioacuten toacutexica

Concentracioacuten subterapeacuteutica

Infusioacuten venosa

Liberacioacuten Prolongada o sostenida O extendida

Liberacioacuten retardada

Dosis uacutenica

Dosis doble

Multidosis

Sistemas de liberacioacuten modificada

Sistemas en los que se modifica la velocidad yo el lugar en donde se liberan el pa

1-Sistemas de liberacioacuten prolongada (extended release (XR SR))

Sistemas que permiten un τ miacutenimo igual a 2 veces al convencional

El valor de tmax estaacute dado por el tiempo durante el que se mantiene los niveles

plasmaacuteticos en estado de equilibrio estacionario Cee

Debido a la gran semivida de absorcioacuten la semivida de eliminacioacuten es modulable

por la absorcioacuten

2-Sistemas de liberacioacuten retardada (delayed release (retard R))

Sistemas que no liberan el faacutermaco inmediatamente despueacutes de administralos

El valor de Cee seraacute praacutecticamente el mismo que se obtendriacutea con un sistema

convencional El valor de tmax seraacute mayor y existe un gran periacuteodo de latencia

3-Sistemas de liberacioacuten lenta

Sistemas que liberan el faacutermaco maacutes lentamente que un sistema

convencional Estaacuten disentildeados para prevenir o minimizar los efectos secundarios

que puedan presentarse utilizando sistemas convencionales Existe una disminucioacuten

en la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima y aumento de tmax

Control del lugar

doacutende se produce

la liberacioacuten

VECTORIZACIOacuteN

Liberacioacuten selectiva de principios

activos a nivel de oacuterganos tejidos

o ceacutelulas sobre los que han de ejercer

su accioacuten mediante la utilizacioacuten

de acarreadores

Formas farmaceacuteuticas convencionales

No hay control del lugar

doacutende se produce

la liberacioacuten

Formas de liberacioacuten controlada

Administracioacuten

Liberacioacuten

Distribucioacuten

Biofase

Exofase

(Absorcioacuten) Administracioacuten

Distribucioacuten

Liberacioacuten

Biofase

Minimizar efectos secundarios indeseables

Aumentar la eficacia del principio activo

Evitar la biodegradacioacuten del faacutermaco durante

su distribucioacuten

Posibilitar el acceso a biofase del principio activo

Complacencia del paciente

Liberacioacuten constante del activo cineacutetica de orden

cero

VENTAJAS

RESTRICCIONES

bull Faacutermacos poco solubles Liberacioacuten lenta intriacutenseca

bull Baja potencia Tamantildeo prohibido por la dosis

bull Larga vida media Accioacuten sostenida intrinsecamente (gt8hrs)

bull Vida media corta Dosis muacuteltiple excesiva (lt3hr)

bull Estrecho iacutendice terapeacuteutico Riesgo de alcanzar dosis

adversas

bull Falta de correlaccioacuten entre niveles plasmaacuteticos y duracioacuten de

la accioacuten terapeacuteutica

- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada

- Sistemas terapeacuteuticos

- Vectores yo acarreadores

Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el

miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o

eliminacioacuten (adrenalina-procaina)

- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto

menos soluble

- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes

que disminuyan la velocidad de absorcioacuten

Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la

sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un

periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o

local

Sistemas resultado de microingenieriacutea

Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco

Paul Ehrlich

Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de

marzo de 1854 - Hamburgo 20 de

agosto de 1915)

Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador

del premio Nobel de Medicina en 1908

ldquomagic bulletsrdquo

CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN

DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA

1- SLF de velocidad preprogramada

11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas

Protein capsules with cross-linked semipermeable

and enzyme-degradable surface barriers for controlled release

12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine

Release from Modified Release Matrix

Tablets

Design of Nateglinide Controlled Release

Tablet Containing Erosion Matrix Tablet

and Multiple Administration Study in

Normal Beagle Dog

13- Mixtos

Development of Mixed Matrix Membranes

for Controlled Release of Ibuprofen

2- SLF modulados por activacioacuten

21- Estiacutemulos fiacutesicos

211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride

and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet

212- Presioacuten hidrodinaacutemica

213- Presioacuten de vapor

214- Activados mecaacutenicamente

215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from

Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field

216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles

in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular

Bioeffects

217- Activados por iontoforesis Release

characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline

gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery

across on-rate-limiting membranes

218- Activados por hidratacioacuten Hydration-

Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid

Crystal Phase

NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch

tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte

complex

22- Estiacutemulos quiacutemicos

221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for

riboflavin controlled release

222- Activados por iones pH and ionic sensitive

chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled

release of coenzyme A

223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening

hydrolysis kinetics on liposomal release

of topotecan

23- Estiacutemulos bioquiacutemicos

231- Activados por enzimas

Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled

Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles

Capped with e-Poly-l-lysine

3-SLF regulados por retroalimentacioacuten

31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer

Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device

32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release

using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug

delivery

33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL

APPROACH

Responsive polymeric delivery systems

4-SLF controlada en el espacio

Tipos de estructuras

bull Sistema reservorio o capsular el principio

activo se encuentra incluido en una especie de

reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida

o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina

peliacutecula del material de recubrimiento

bull Sistema matricial el principio activo se

encuentra altamente disperso en la matriz

polimeacuterica

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten modificada

Sistemas en los que se modifica la velocidad yo el lugar en donde se liberan el pa

1-Sistemas de liberacioacuten prolongada (extended release (XR SR))

Sistemas que permiten un τ miacutenimo igual a 2 veces al convencional

El valor de tmax estaacute dado por el tiempo durante el que se mantiene los niveles

plasmaacuteticos en estado de equilibrio estacionario Cee

Debido a la gran semivida de absorcioacuten la semivida de eliminacioacuten es modulable

por la absorcioacuten

2-Sistemas de liberacioacuten retardada (delayed release (retard R))

Sistemas que no liberan el faacutermaco inmediatamente despueacutes de administralos

El valor de Cee seraacute praacutecticamente el mismo que se obtendriacutea con un sistema

convencional El valor de tmax seraacute mayor y existe un gran periacuteodo de latencia

3-Sistemas de liberacioacuten lenta

Sistemas que liberan el faacutermaco maacutes lentamente que un sistema

convencional Estaacuten disentildeados para prevenir o minimizar los efectos secundarios

que puedan presentarse utilizando sistemas convencionales Existe una disminucioacuten

en la concentracioacuten plasmaacutetica maacutexima y aumento de tmax

Control del lugar

doacutende se produce

la liberacioacuten

VECTORIZACIOacuteN

Liberacioacuten selectiva de principios

activos a nivel de oacuterganos tejidos

o ceacutelulas sobre los que han de ejercer

su accioacuten mediante la utilizacioacuten

de acarreadores

Formas farmaceacuteuticas convencionales

No hay control del lugar

doacutende se produce

la liberacioacuten

Formas de liberacioacuten controlada

Administracioacuten

Liberacioacuten

Distribucioacuten

Biofase

Exofase

(Absorcioacuten) Administracioacuten

Distribucioacuten

Liberacioacuten

Biofase

Minimizar efectos secundarios indeseables

Aumentar la eficacia del principio activo

Evitar la biodegradacioacuten del faacutermaco durante

su distribucioacuten

Posibilitar el acceso a biofase del principio activo

Complacencia del paciente

Liberacioacuten constante del activo cineacutetica de orden

cero

VENTAJAS

RESTRICCIONES

bull Faacutermacos poco solubles Liberacioacuten lenta intriacutenseca

bull Baja potencia Tamantildeo prohibido por la dosis

bull Larga vida media Accioacuten sostenida intrinsecamente (gt8hrs)

bull Vida media corta Dosis muacuteltiple excesiva (lt3hr)

bull Estrecho iacutendice terapeacuteutico Riesgo de alcanzar dosis

adversas

bull Falta de correlaccioacuten entre niveles plasmaacuteticos y duracioacuten de

la accioacuten terapeacuteutica

- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada

- Sistemas terapeacuteuticos

- Vectores yo acarreadores

Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el

miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o

eliminacioacuten (adrenalina-procaina)

- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto

menos soluble

- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes

que disminuyan la velocidad de absorcioacuten

Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la

sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un

periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o

local

Sistemas resultado de microingenieriacutea

Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco

Paul Ehrlich

Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de

marzo de 1854 - Hamburgo 20 de

agosto de 1915)

Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador

del premio Nobel de Medicina en 1908

ldquomagic bulletsrdquo

CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN

DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA

1- SLF de velocidad preprogramada

11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas

Protein capsules with cross-linked semipermeable

and enzyme-degradable surface barriers for controlled release

12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine

Release from Modified Release Matrix

Tablets

Design of Nateglinide Controlled Release

Tablet Containing Erosion Matrix Tablet

and Multiple Administration Study in

Normal Beagle Dog

13- Mixtos

Development of Mixed Matrix Membranes

for Controlled Release of Ibuprofen

2- SLF modulados por activacioacuten

21- Estiacutemulos fiacutesicos

211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride

and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet

212- Presioacuten hidrodinaacutemica

213- Presioacuten de vapor

214- Activados mecaacutenicamente

215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from

Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field

216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles

in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular

Bioeffects

217- Activados por iontoforesis Release

characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline

gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery

across on-rate-limiting membranes

218- Activados por hidratacioacuten Hydration-

Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid

Crystal Phase

NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch

tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte

complex

22- Estiacutemulos quiacutemicos

221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for

riboflavin controlled release

222- Activados por iones pH and ionic sensitive

chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled

release of coenzyme A

223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening

hydrolysis kinetics on liposomal release

of topotecan

23- Estiacutemulos bioquiacutemicos

231- Activados por enzimas

Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled

Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles

Capped with e-Poly-l-lysine

3-SLF regulados por retroalimentacioacuten

31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer

Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device

32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release

using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug

delivery

33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL

APPROACH

Responsive polymeric delivery systems

4-SLF controlada en el espacio

Tipos de estructuras

bull Sistema reservorio o capsular el principio

activo se encuentra incluido en una especie de

reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida

o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina

peliacutecula del material de recubrimiento

bull Sistema matricial el principio activo se

encuentra altamente disperso en la matriz

polimeacuterica

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Control del lugar

doacutende se produce

la liberacioacuten

VECTORIZACIOacuteN

Liberacioacuten selectiva de principios

activos a nivel de oacuterganos tejidos

o ceacutelulas sobre los que han de ejercer

su accioacuten mediante la utilizacioacuten

de acarreadores

Formas farmaceacuteuticas convencionales

No hay control del lugar

doacutende se produce

la liberacioacuten

Formas de liberacioacuten controlada

Administracioacuten

Liberacioacuten

Distribucioacuten

Biofase

Exofase

(Absorcioacuten) Administracioacuten

Distribucioacuten

Liberacioacuten

Biofase

Minimizar efectos secundarios indeseables

Aumentar la eficacia del principio activo

Evitar la biodegradacioacuten del faacutermaco durante

su distribucioacuten

Posibilitar el acceso a biofase del principio activo

Complacencia del paciente

Liberacioacuten constante del activo cineacutetica de orden

cero

VENTAJAS

RESTRICCIONES

bull Faacutermacos poco solubles Liberacioacuten lenta intriacutenseca

bull Baja potencia Tamantildeo prohibido por la dosis

bull Larga vida media Accioacuten sostenida intrinsecamente (gt8hrs)

bull Vida media corta Dosis muacuteltiple excesiva (lt3hr)

bull Estrecho iacutendice terapeacuteutico Riesgo de alcanzar dosis

adversas

bull Falta de correlaccioacuten entre niveles plasmaacuteticos y duracioacuten de

la accioacuten terapeacuteutica

- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada

- Sistemas terapeacuteuticos

- Vectores yo acarreadores

Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el

miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o

eliminacioacuten (adrenalina-procaina)

- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto

menos soluble

- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes

que disminuyan la velocidad de absorcioacuten

Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la

sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un

periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o

local

Sistemas resultado de microingenieriacutea

Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco

Paul Ehrlich

Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de

marzo de 1854 - Hamburgo 20 de

agosto de 1915)

Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador

del premio Nobel de Medicina en 1908

ldquomagic bulletsrdquo

CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN

DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA

1- SLF de velocidad preprogramada

11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas

Protein capsules with cross-linked semipermeable

and enzyme-degradable surface barriers for controlled release

12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine

Release from Modified Release Matrix

Tablets

Design of Nateglinide Controlled Release

Tablet Containing Erosion Matrix Tablet

and Multiple Administration Study in

Normal Beagle Dog

13- Mixtos

Development of Mixed Matrix Membranes

for Controlled Release of Ibuprofen

2- SLF modulados por activacioacuten

21- Estiacutemulos fiacutesicos

211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride

and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet

212- Presioacuten hidrodinaacutemica

213- Presioacuten de vapor

214- Activados mecaacutenicamente

215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from

Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field

216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles

in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular

Bioeffects

217- Activados por iontoforesis Release

characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline

gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery

across on-rate-limiting membranes

218- Activados por hidratacioacuten Hydration-

Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid

Crystal Phase

NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch

tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte

complex

22- Estiacutemulos quiacutemicos

221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for

riboflavin controlled release

222- Activados por iones pH and ionic sensitive

chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled

release of coenzyme A

223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening

hydrolysis kinetics on liposomal release

of topotecan

23- Estiacutemulos bioquiacutemicos

231- Activados por enzimas

Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled

Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles

Capped with e-Poly-l-lysine

3-SLF regulados por retroalimentacioacuten

31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer

Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device

32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release

using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug

delivery

33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL

APPROACH

Responsive polymeric delivery systems

4-SLF controlada en el espacio

Tipos de estructuras

bull Sistema reservorio o capsular el principio

activo se encuentra incluido en una especie de

reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida

o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina

peliacutecula del material de recubrimiento

bull Sistema matricial el principio activo se

encuentra altamente disperso en la matriz

polimeacuterica

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Minimizar efectos secundarios indeseables

Aumentar la eficacia del principio activo

Evitar la biodegradacioacuten del faacutermaco durante

su distribucioacuten

Posibilitar el acceso a biofase del principio activo

Complacencia del paciente

Liberacioacuten constante del activo cineacutetica de orden

cero

VENTAJAS

RESTRICCIONES

bull Faacutermacos poco solubles Liberacioacuten lenta intriacutenseca

bull Baja potencia Tamantildeo prohibido por la dosis

bull Larga vida media Accioacuten sostenida intrinsecamente (gt8hrs)

bull Vida media corta Dosis muacuteltiple excesiva (lt3hr)

bull Estrecho iacutendice terapeacuteutico Riesgo de alcanzar dosis

adversas

bull Falta de correlaccioacuten entre niveles plasmaacuteticos y duracioacuten de

la accioacuten terapeacuteutica

- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada

- Sistemas terapeacuteuticos

- Vectores yo acarreadores

Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el

miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o

eliminacioacuten (adrenalina-procaina)

- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto

menos soluble

- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes

que disminuyan la velocidad de absorcioacuten

Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la

sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un

periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o

local

Sistemas resultado de microingenieriacutea

Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco

Paul Ehrlich

Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de

marzo de 1854 - Hamburgo 20 de

agosto de 1915)

Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador

del premio Nobel de Medicina en 1908

ldquomagic bulletsrdquo

CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN

DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA

1- SLF de velocidad preprogramada

11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas

Protein capsules with cross-linked semipermeable

and enzyme-degradable surface barriers for controlled release

12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine

Release from Modified Release Matrix

Tablets

Design of Nateglinide Controlled Release

Tablet Containing Erosion Matrix Tablet

and Multiple Administration Study in

Normal Beagle Dog

13- Mixtos

Development of Mixed Matrix Membranes

for Controlled Release of Ibuprofen

2- SLF modulados por activacioacuten

21- Estiacutemulos fiacutesicos

211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride

and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet

212- Presioacuten hidrodinaacutemica

213- Presioacuten de vapor

214- Activados mecaacutenicamente

215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from

Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field

216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles

in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular

Bioeffects

217- Activados por iontoforesis Release

characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline

gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery

across on-rate-limiting membranes

218- Activados por hidratacioacuten Hydration-

Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid

Crystal Phase

NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch

tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte

complex

22- Estiacutemulos quiacutemicos

221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for

riboflavin controlled release

222- Activados por iones pH and ionic sensitive

chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled

release of coenzyme A

223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening

hydrolysis kinetics on liposomal release

of topotecan

23- Estiacutemulos bioquiacutemicos

231- Activados por enzimas

Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled

Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles

Capped with e-Poly-l-lysine

3-SLF regulados por retroalimentacioacuten

31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer

Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device

32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release

using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug

delivery

33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL

APPROACH

Responsive polymeric delivery systems

4-SLF controlada en el espacio

Tipos de estructuras

bull Sistema reservorio o capsular el principio

activo se encuentra incluido en una especie de

reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida

o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina

peliacutecula del material de recubrimiento

bull Sistema matricial el principio activo se

encuentra altamente disperso en la matriz

polimeacuterica

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

RESTRICCIONES

bull Faacutermacos poco solubles Liberacioacuten lenta intriacutenseca

bull Baja potencia Tamantildeo prohibido por la dosis

bull Larga vida media Accioacuten sostenida intrinsecamente (gt8hrs)

bull Vida media corta Dosis muacuteltiple excesiva (lt3hr)

bull Estrecho iacutendice terapeacuteutico Riesgo de alcanzar dosis

adversas

bull Falta de correlaccioacuten entre niveles plasmaacuteticos y duracioacuten de

la accioacuten terapeacuteutica

- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada

- Sistemas terapeacuteuticos

- Vectores yo acarreadores

Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el

miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o

eliminacioacuten (adrenalina-procaina)

- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto

menos soluble

- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes

que disminuyan la velocidad de absorcioacuten

Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la

sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un

periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o

local

Sistemas resultado de microingenieriacutea

Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco

Paul Ehrlich

Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de

marzo de 1854 - Hamburgo 20 de

agosto de 1915)

Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador

del premio Nobel de Medicina en 1908

ldquomagic bulletsrdquo

CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN

DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA

1- SLF de velocidad preprogramada

11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas

Protein capsules with cross-linked semipermeable

and enzyme-degradable surface barriers for controlled release

12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine

Release from Modified Release Matrix

Tablets

Design of Nateglinide Controlled Release

Tablet Containing Erosion Matrix Tablet

and Multiple Administration Study in

Normal Beagle Dog

13- Mixtos

Development of Mixed Matrix Membranes

for Controlled Release of Ibuprofen

2- SLF modulados por activacioacuten

21- Estiacutemulos fiacutesicos

211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride

and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet

212- Presioacuten hidrodinaacutemica

213- Presioacuten de vapor

214- Activados mecaacutenicamente

215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from

Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field

216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles

in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular

Bioeffects

217- Activados por iontoforesis Release

characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline

gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery

across on-rate-limiting membranes

218- Activados por hidratacioacuten Hydration-

Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid

Crystal Phase

NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch

tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte

complex

22- Estiacutemulos quiacutemicos

221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for

riboflavin controlled release

222- Activados por iones pH and ionic sensitive

chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled

release of coenzyme A

223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening

hydrolysis kinetics on liposomal release

of topotecan

23- Estiacutemulos bioquiacutemicos

231- Activados por enzimas

Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled

Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles

Capped with e-Poly-l-lysine

3-SLF regulados por retroalimentacioacuten

31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer

Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device

32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release

using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug

delivery

33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL

APPROACH

Responsive polymeric delivery systems

4-SLF controlada en el espacio

Tipos de estructuras

bull Sistema reservorio o capsular el principio

activo se encuentra incluido en una especie de

reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida

o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina

peliacutecula del material de recubrimiento

bull Sistema matricial el principio activo se

encuentra altamente disperso en la matriz

polimeacuterica

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

- Sistemas de liberacioacuten sostenida o prolongada

- Sistemas terapeacuteuticos

- Vectores yo acarreadores

Prolongar el tiempo de accioacuten terapeacuteutica con la maacutexima eficacia y el

miacutenimo riesgo iquestCoacutemo - M fisioloacutegicos incorporar sustancias que regulen la absorcioacuten o

eliminacioacuten (adrenalina-procaina)

- M quiacutemicos retrasar la absorcioacuten transformando el activo en un producto

menos soluble

- M tecnoloacutegicos intervenir en la forma farmaceacuteutica incluir excipientes

que disminuyan la velocidad de absorcioacuten

Formas de presentacioacuten y aplicacioacuten del medicamento capaces de ceder la

sustancia activa en un punto concreto del organismo a un ritmo y durante un

periacuteodo de tiempo predeterminados con una finalidad de accioacuten sisteacutemica o

local

Sistemas resultado de microingenieriacutea

Formas microscoacutepicas de transporte del faacutermaco

Paul Ehrlich

Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de

marzo de 1854 - Hamburgo 20 de

agosto de 1915)

Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador

del premio Nobel de Medicina en 1908

ldquomagic bulletsrdquo

CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN

DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA

1- SLF de velocidad preprogramada

11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas

Protein capsules with cross-linked semipermeable

and enzyme-degradable surface barriers for controlled release

12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine

Release from Modified Release Matrix

Tablets

Design of Nateglinide Controlled Release

Tablet Containing Erosion Matrix Tablet

and Multiple Administration Study in

Normal Beagle Dog

13- Mixtos

Development of Mixed Matrix Membranes

for Controlled Release of Ibuprofen

2- SLF modulados por activacioacuten

21- Estiacutemulos fiacutesicos

211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride

and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet

212- Presioacuten hidrodinaacutemica

213- Presioacuten de vapor

214- Activados mecaacutenicamente

215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from

Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field

216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles

in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular

Bioeffects

217- Activados por iontoforesis Release

characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline

gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery

across on-rate-limiting membranes

218- Activados por hidratacioacuten Hydration-

Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid

Crystal Phase

NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch

tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte

complex

22- Estiacutemulos quiacutemicos

221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for

riboflavin controlled release

222- Activados por iones pH and ionic sensitive

chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled

release of coenzyme A

223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening

hydrolysis kinetics on liposomal release

of topotecan

23- Estiacutemulos bioquiacutemicos

231- Activados por enzimas

Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled

Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles

Capped with e-Poly-l-lysine

3-SLF regulados por retroalimentacioacuten

31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer

Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device

32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release

using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug

delivery

33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL

APPROACH

Responsive polymeric delivery systems

4-SLF controlada en el espacio

Tipos de estructuras

bull Sistema reservorio o capsular el principio

activo se encuentra incluido en una especie de

reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida

o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina

peliacutecula del material de recubrimiento

bull Sistema matricial el principio activo se

encuentra altamente disperso en la matriz

polimeacuterica

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Paul Ehrlich

Silesia (hoy Strzelin Polonia) 14 de

marzo de 1854 - Hamburgo 20 de

agosto de 1915)

Eminente bacterioacutelogo alemaacuten ganador

del premio Nobel de Medicina en 1908

ldquomagic bulletsrdquo

CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN

DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA

1- SLF de velocidad preprogramada

11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas

Protein capsules with cross-linked semipermeable

and enzyme-degradable surface barriers for controlled release

12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine

Release from Modified Release Matrix

Tablets

Design of Nateglinide Controlled Release

Tablet Containing Erosion Matrix Tablet

and Multiple Administration Study in

Normal Beagle Dog

13- Mixtos

Development of Mixed Matrix Membranes

for Controlled Release of Ibuprofen

2- SLF modulados por activacioacuten

21- Estiacutemulos fiacutesicos

211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride

and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet

212- Presioacuten hidrodinaacutemica

213- Presioacuten de vapor

214- Activados mecaacutenicamente

215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from

Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field

216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles

in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular

Bioeffects

217- Activados por iontoforesis Release

characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline

gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery

across on-rate-limiting membranes

218- Activados por hidratacioacuten Hydration-

Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid

Crystal Phase

NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch

tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte

complex

22- Estiacutemulos quiacutemicos

221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for

riboflavin controlled release

222- Activados por iones pH and ionic sensitive

chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled

release of coenzyme A

223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening

hydrolysis kinetics on liposomal release

of topotecan

23- Estiacutemulos bioquiacutemicos

231- Activados por enzimas

Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled

Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles

Capped with e-Poly-l-lysine

3-SLF regulados por retroalimentacioacuten

31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer

Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device

32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release

using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug

delivery

33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL

APPROACH

Responsive polymeric delivery systems

4-SLF controlada en el espacio

Tipos de estructuras

bull Sistema reservorio o capsular el principio

activo se encuentra incluido en una especie de

reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida

o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina

peliacutecula del material de recubrimiento

bull Sistema matricial el principio activo se

encuentra altamente disperso en la matriz

polimeacuterica

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

CLASIFICACIOacuteN DE LOS SISTEMAS DE LIBERACIOacuteN

DE FAacuteRMACOS DE LIBERACIOacuteN CONTROLADA

1- SLF de velocidad preprogramada

11- Permeacioacuten a traveacutes de membranas polimeacutericas

Protein capsules with cross-linked semipermeable

and enzyme-degradable surface barriers for controlled release

12- Difusioacuten a traveacutes de una matriz polimeacuterica Effect of Excipients on Oxcarbazepine

Release from Modified Release Matrix

Tablets

Design of Nateglinide Controlled Release

Tablet Containing Erosion Matrix Tablet

and Multiple Administration Study in

Normal Beagle Dog

13- Mixtos

Development of Mixed Matrix Membranes

for Controlled Release of Ibuprofen

2- SLF modulados por activacioacuten

21- Estiacutemulos fiacutesicos

211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride

and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet

212- Presioacuten hidrodinaacutemica

213- Presioacuten de vapor

214- Activados mecaacutenicamente

215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from

Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field

216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles

in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular

Bioeffects

217- Activados por iontoforesis Release

characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline

gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery

across on-rate-limiting membranes

218- Activados por hidratacioacuten Hydration-

Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid

Crystal Phase

NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch

tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte

complex

22- Estiacutemulos quiacutemicos

221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for

riboflavin controlled release

222- Activados por iones pH and ionic sensitive

chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled

release of coenzyme A

223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening

hydrolysis kinetics on liposomal release

of topotecan

23- Estiacutemulos bioquiacutemicos

231- Activados por enzimas

Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled

Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles

Capped with e-Poly-l-lysine

3-SLF regulados por retroalimentacioacuten

31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer

Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device

32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release

using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug

delivery

33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL

APPROACH

Responsive polymeric delivery systems

4-SLF controlada en el espacio

Tipos de estructuras

bull Sistema reservorio o capsular el principio

activo se encuentra incluido en una especie de

reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida

o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina

peliacutecula del material de recubrimiento

bull Sistema matricial el principio activo se

encuentra altamente disperso en la matriz

polimeacuterica

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

2- SLF modulados por activacioacuten

21- Estiacutemulos fiacutesicos

211- Presioacuten osmoacutetica Controlled release of metformin hydrochloride

and repaglinide from sandwiched osmotic pump tablet

212- Presioacuten hidrodinaacutemica

213- Presioacuten de vapor

214- Activados mecaacutenicamente

215- Activados magneacuteticamente Controlled Release from

Magnetoliposomes Aqueous Suspensions Exposed to a Low Intensity Magnetic Field

216- Activados por sonoforesis Controlled Release of Fe3O4 Nanoparticles

in Encapsulated Microbubbles to Tumor Cells via Sonoporation and Associated Cellular

Bioeffects

217- Activados por iontoforesis Release

characteristics of anionic drug compounds from liquid crystalline

gels III Chemical and iontophoretic enhancement of delivery

across on-rate-limiting membranes

218- Activados por hidratacioacuten Hydration-

Responsive Folding and Unfolding in Graphene Oxide Liquid

Crystal Phase

NMR imaging of chitosan and carboxymethyl starch

tablets Swelling and hydration of the polyelectrolyte

complex

22- Estiacutemulos quiacutemicos

221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for

riboflavin controlled release

222- Activados por iones pH and ionic sensitive

chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled

release of coenzyme A

223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening

hydrolysis kinetics on liposomal release

of topotecan

23- Estiacutemulos bioquiacutemicos

231- Activados por enzimas

Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled

Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles

Capped with e-Poly-l-lysine

3-SLF regulados por retroalimentacioacuten

31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer

Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device

32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release

using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug

delivery

33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL

APPROACH

Responsive polymeric delivery systems

4-SLF controlada en el espacio

Tipos de estructuras

bull Sistema reservorio o capsular el principio

activo se encuentra incluido en una especie de

reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida

o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina

peliacutecula del material de recubrimiento

bull Sistema matricial el principio activo se

encuentra altamente disperso en la matriz

polimeacuterica

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

22- Estiacutemulos quiacutemicos

221- Activados por pH pH-sensitive sodium alginate hydrogels for

riboflavin controlled release

222- Activados por iones pH and ionic sensitive

chitosancarboxymethyl chitosan IPN complex films for the controlled

release of coenzyme A

223- Activados por hidroacutelisis The role of pH and ring-opening

hydrolysis kinetics on liposomal release

of topotecan

23- Estiacutemulos bioquiacutemicos

231- Activados por enzimas

Enzyme-Responsive Intracellular-Controlled

Release Using Silica Mesoporous Nanoparticles

Capped with e-Poly-l-lysine

3-SLF regulados por retroalimentacioacuten

31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer

Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device

32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release

using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug

delivery

33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL

APPROACH

Responsive polymeric delivery systems

4-SLF controlada en el espacio

Tipos de estructuras

bull Sistema reservorio o capsular el principio

activo se encuentra incluido en una especie de

reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida

o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina

peliacutecula del material de recubrimiento

bull Sistema matricial el principio activo se

encuentra altamente disperso en la matriz

polimeacuterica

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

3-SLF regulados por retroalimentacioacuten

31- Regulados por bioerosioacuten Controlled Drug Release by Polymer

Dissolution 11 Enzyme-Mediated Delivery Device

32- Regulados por biorespuesta Programmable drug release

using bioresponsive mesoporous silica nanoparticles for site-specific oral drug

delivery

33- Autoregulados SELF REGULATING INSULIN DELIVERY SYSTEM -A CHEMICAL

APPROACH

Responsive polymeric delivery systems

4-SLF controlada en el espacio

Tipos de estructuras

bull Sistema reservorio o capsular el principio

activo se encuentra incluido en una especie de

reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida

o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina

peliacutecula del material de recubrimiento

bull Sistema matricial el principio activo se

encuentra altamente disperso en la matriz

polimeacuterica

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

4-SLF controlada en el espacio

Tipos de estructuras

bull Sistema reservorio o capsular el principio

activo se encuentra incluido en una especie de

reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida

o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina

peliacutecula del material de recubrimiento

bull Sistema matricial el principio activo se

encuentra altamente disperso en la matriz

polimeacuterica

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Tipos de estructuras

bull Sistema reservorio o capsular el principio

activo se encuentra incluido en una especie de

reservorio que puede ser de naturaleza liacutequida

o soacutelida el cual se haya envuelto por una fina

peliacutecula del material de recubrimiento

bull Sistema matricial el principio activo se

encuentra altamente disperso en la matriz

polimeacuterica

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Tipos de estructuras

A B C

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistema reservorio

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistema matricial

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

t0 = 0 diacuteas t1 = 28 diacuteas

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Matrices hidrofiacutelicas

Constituidos por un esqueleto poroso inerte el que incorpora el

pa y agentes solubilizantes Estos sistemas pueden dividirse en

distintas partes permitiendo una mayor flexibilidad en la

dosificacioacuten

Cineacutetica de liberacioacuten Q = kT12

Factores que influyen en le proceso de liberacioacuten

paexcipiente porosidad (gt 025) superficie solubilidad

Poliacutemeros matriciales

Naturales agar alginatos

Semisinteacuteticos (chitosanos almidomes modificados )

Eteres de celulosa Metil hidroxietil hidroxipropil carboximetil eacuteteres

Derivados del aacutecido acriacutelico Grupo de los carboacutemeros y el carbopolreg

El grupo de los carboacutemeros posee una variada aplicacioacuten el los SLC en sistemas de

inclusioacuten (paen los interticios de la red 3D) sistemas megaloporosos y matrices

hidrofiacutelicas (por su capacidad gelificante)

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Matrices lipiacutedicas

Sistemas constituidos por grasas o liacutepidos que al contacto con los fluidos

del TGI sufren un gradual proceso de erosioacuten liberando asiacute lentamente el pa

Problemas de estabilidad transiciones polimoacuterficas o amorfocristalinas que

dan lugar a endurecimiento

La velocidad de liberacioacuten del pa estaacute determinada por la difusioacuten del pa

y la erosioacuten (enzimaacutetica hidroacutelisis o solubilizacioacuten ioacutenica ) de la matriz

Por lo anterior la velocidad de liberacioacuten del pa es altamente dependiente

de la composicioacuten de los fluidos del TGI y su pH

Exc Lipasa pancreaacutetica CaCO3 tensoactivos o poliacutemeros hidroacutefilos

Gelucires Corresponden a mezclas de mono di y trieacutesteres de glicerol y

mono y dieacutesteres de PEGs Debido a sus diversos PF y dispersioacuten en agua permiten

obtener un elevado control de la liberacioacuten del pa

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Aplicaciones farmaceacuteuticas

bull Reducir el efecto irritante de compuestos aacutecidos en la mucosa

gaacutestrica Ejemplo aspirina (Drsquoonofrio Oppenheim y Bateman

1979)

bull Enmascarar olores y sabores Ejemplo diclofenac soacutedico (Al-

Omran y col 2002) y paracetamol (Chiappetta y col 2004)

bull Conseguir una liberacioacuten sostenida o controlada del principio

activo a partir de la forma farmaceacuteutica Esta es en la

actualidad la aplicacioacuten maacutes frecuente de la

microencapsulacioacuten (Dash 1997)

bull Encapsular proteiacutenas y polipeacuteptidos con materiales de

recubrimiento que logren protegerlos del pH y de la degradacioacuten

enzimaacutetica (ejemplo viacutea oral) (Couvreur y Puisieux 1993)

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Principios activos microencapsulados

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor

Reduccioacuten de irritacioacuten

gaacutestrica

Liberacioacuten controlada

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Principio

activo

Finalidad

microencapsulacioacuten

Presentacioacuten final

Paracetamol

Enmascaramiento de

sabor

Comprimido

Aspirina

Enmascaramiento de

sabor yo reduccioacuten de

irritacioacuten gaacutestrica

Comprimido caacutepsula

Bromocriptina

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Acetato de

leuprolide

Liberacioacuten controlada

Suspensioacuten inyectable

Nitroglicerina

Liberacioacuten controlada

Caacutepsula

Progesterona

Liberacioacuten controlada

Varios

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Productos en el mercado

bull Lupron Depotreg (Takeda-Abott) empleado en el tratamiento de caacutencer de proacutestata

bull Sandostatin LARreg (Novartis) y Enantone Depotreg (Takeda-Abott) utilizados en el tratamiento de caacutencer

bull Parlodel LAreg (Novartis) empleado para tratar la acromegalia

bull Decapeptylreg (Debiopharm) utilizado en el tratamiento paliativo del caacutencer de proacutestata avanzado

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Productos en el mercado

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Materiales de

recubrimiento

bull Grasas (cera carnauba alcohol esteariacutelico

y geluciresreg)

bull Proteiacutenas (gelatina y albuacutemina)

bull Poliacutemeros -Naturales (alginatos dextrano

chitosan)

-Semisinteacuteticos (derivados de las

celulosas) -Sinteacuteticos (derivados acriacutelicos

polieacutesteres alifaacuteticos)

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

bullSustancias de alto peso molecular formadas

por la repeticioacuten de unidades quiacutemicas

simples llamadas monoacutemeros

bullLas moleacuteculas de los poliacutemeros pueden

unirse en forma lineal o ramificarse

formando retiacuteculos tridimensionales

Poliacutemeros

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

HOMOPOLIacuteMEROS

Formados por la misma unidad monomeacuterica

COPOLIacuteMEROS

Formados por distintas unidades

monomeacutericas

Clasificacioacuten

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Tipos de copoliacutemeros

A A B B A A B B A A B B

- Alternados

A A B B A A B B B A A A

- En bloque

A B B A B B A A B

- Al azar

A B A

A A

B

B

A A

B

B

A A A

- Injertados

A A A A A

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

B

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Propiedades de los

poliacutemeros Tacticidad

bullPoliacutemero isotaacutectico configuracioacuten en donde se

tiene a todos los sustituyentes del mismo lado de la

cadena principal del poliacutemero

bullPoliacutemero sindiotaacutectico los sustituyentes se colocan

alternativamente a un lado y otro de la cadena

principal

bullPoliacutemero ataacutectico la disposicioacuten de los

sustituyentes en la cadena principal es al azar

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Poliacutemeros cristalinos y

amorfos

Todos los materiales soacutelidos pueden

clasificarse de acuerdo a su estructura

molecular en cristalinos y amorfos

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Biomateriales

bull Biodegradables Aacutecido poli(laacutectico) aacutecido

poli(laacutectico-co-

glicoacutelico) poli(ε-

caprolactona)

poliamidas

polianhiacutedridos

polialquilcianoacrilatos

etc

bull No

biodegradables Poli(metilmetaacrilato)

poli(hidroxietilmetaacrilato

)

poli(isobutilcianoacrilato)

poli(acriacutelico) (Carbomer)

poli(metaacrilatos)

(Eudragitreg) etc

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Liberacioacuten de

faacutermaco desde una

matriz

Liberacioacuten de

faacutermaco desde un

reservorio a) oral

b) transdeacutermica

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Partiacuteculas monoliticas

Multipartiacuteculas

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Cronoterapia

Liberacioacuten retardada

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Influencia del pH en la liberacioacuten

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

pH Acidic or basic

hydrogel

Change in pH mdash swelling

mdash release of drug

Ionic strength

Ionic hydrogel

Change in ionic strength

mdash change in

concentration of ions

inside gel mdash change in

swelling mdash release of

drug

Chemical species

Hydrogel

containing

electron-accepting

groups

Electron-donating

compounds mdash formation

of chargetransfer

complex mdash change in

swelling mdash release of

drug

Enzyme-substrate Hydrogel

containing

immobilized

enzymes

Substrate present mdash

enzymatic conversion mdash

product changes swelling

of gel mdash release of drug

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas inteligentes

Stimulus Hydrogel Mechanism

Magnetic Magnetic particles

dispersed in alginate

microshperes

Applied magnetic field mdash

change in pores in gel mdash

change in swelling mdash release of

drug

Thermal Thermoresponsive

hrydrogel poly(N-

isopro-

pylacrylamide)

Change in temperature mdash

change in polymer-polymer and

water-polymer interactions mdash

change in swelling mdash release of

drug

Electrical Polyelectrolyte

hydrogel

Applied electric field mdash

membrane charging mdash

electrophoresis of charged drug

mdash change in swelling mdash release

of drug

Ultrasound

irradiation

Ethylene-vinyl

alcohol hydrogel

Ultrasound irradiation mdash

temperature increase mdash release

of drug

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten inteligentes que son

sensibles a su medio ambiente (pH)

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas inteligentes

Sistema de liberacioacuten por activacioacuten de glucosa

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas inteligentes (sensibles al pH)

Arriba Hidroacutelisis aacutecida del ether vinilico de diplasmetilcolina generando

cadenas simples superficiales

Abajo Vista conceptual del incremento en la permeabilidad de la membrana

por la hidroacutelisis aacutecida de los liacutepidos

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Las cuatro principales interacciones que operan en los geles

empleados en la liberacioacuten de faacutermacos (son las responsables de la

interconversioacuten en dos fases)

Sistemas inteligentes

Fzas atractivas

el gel colapsa y

se elimina el

disolvente

Fzas repulsivas

el gel se

expande y se

absorbe

disolvente

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

SISTEMA DE LIBERACION

BIOEROSIONABLE EN

RESPUESTA AL CALCIO

Riki Goldbart Joseph Kost Pharmaceutical

Research Vol 16 No 9 1999 Pp 1483-1486

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas inteligentes

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten viacutea oral

La viacutea oral es la maacutes ampliamente usada

Disentildeo de medicamentos

Fisiologiacutea gastrointestinal y anatomiacutea

Farmacocineacutetica farmacodinamia

y Fisicoquiacutemica

Disentildeo de la formulacioacuten

Fisicomecaacutenica

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Consideraciones en el disentildeo de SLM

Orientado a una base farmacoterapeacuteutica racional el faacutermaco ha formularse en un SLM debe

cumplir requisitos fisicoquiacutemicos farmacocineacuteticos y biofarmaceacuteuticos

1-Requisitos Fisicoquiacutemicos

El pH del TGI no debe interferir en la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Para valores de pH de 1-8 la solubilidad del faacutermaco debe ser mayor a 01mcgmL

Un coeficiente de reparto apropiado en los fluidos y liacutepidos de membrana del TGI

2-Requisitos Farmacocineacuteticos

Farmacocineacutetico lineal (aclaramiento plasmaacutetico independiente de la dosis)

Faacutermacos con actividad baja deben poseer un VD bajo

Semivida bioloacutegica no superior a las 12 hr (1-8 hr)

3-Requisitos Biofarmaceacuteuticos

Elevada absorcioacuten del faacutermaco en el TGI (difusioacuten pasiva)

Biodisponibilidad cercana al 100 (gt 75)

Poca y reproducible influencia de la dieta en la absorcioacuten del faacutermaco

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

SLM para administracioacuten oral

Combinando el mecanismo del sistema de liberacioacuten y elementos de la

fisiologiacutea del TGI los SLM se pueden clasificar como sigue

1- Sistemas con liberacioacuten continua del pa

Sistemas osmoacuteticos

Sistemas de membrana microporosa

Formulaciones pH independientes

Matrices hidrofiacutelicas y lipiacutedicas

Resinas intercambiadora de iones

2- Sistemas con liberacioacuten continua con traacutensito GI retardado

3- Sistema de liberacioacuten diferida

Sistemas enteacutericos

Matrices biodegradables

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas oral de liberacioacuten controlada de faacutermacos

Sistema de liberacioacuten que proporciona una liberacioacuten de

faacutermaco viacutea oral con una cineacutetica predecible y

reproducible durante un tiempo predeterminado

Sistemas que actuacutean en una regioacuten gastrointestinal

especiacutefica

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistema de liberacioacuten controlada

Velocidad efectiva terapeacuteuticamente lugar deseado

tiempo requerido Desarrollo del sistema de liberacioacuten

Modulacioacuten del tiempo de traacutensito gastrointestinal

Para conseguir que el sistema de liberacioacuten del faacutermaco

sea transportado al ldquotargetrdquo o al lugar de absorcioacuten y estar

alliacute por un tiempo prolongado para maximizar la liberacioacuten

del faacutermaco

Minimizacioacuten del efecto del primer paso

Evitarlo o al menos disminuirlo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos para

liberacioacuten controlada viacutea oral

a) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten osmoacutetica

b) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por presioacuten hidrodinaacutemica

c) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

c1) Membranas microporosas

c2) ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

d) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por difusioacuten en gel

e) Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal

controlados por pH

f) Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por intercambio ioacutenico

Desarrollo de sistema de liberacioacuten de faacutermacos

para liberacioacuten controlada viacutea oral

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Nuacutecleo del faacutermaco maacutes agente activo osmoacuteticamente

Membrana semipermeable riacutegida de poliacutemero biocompatible

(acetato de celulosa)

Orificio de diaacutemetro controlado

( ) D e s

m

m W S h

A P

t

Q p p - =

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Liberacioacuten velocidad de orden cero

Cuando la concentracioacuten del agente osmoacuteticamente activo

baja el patroacuten de liberacioacuten no rige cineacutetica de orden cero

( )21

zrtD

ttVS

tQ

tQ

dt

dQ

-

= Vt= Volumen total del compuesto

tz=tiempo en el cual el faacutermaco se

libera con cineacutetica de orden cero

tr = Duracioacuten del tiempo de

residencia

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Orificio de liberacioacuten

osmoacutetica

Nuacutecleo osmoacutetico

Conteniendo al faacutermaco

Membrana

semipermeable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por

presioacuten osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Si un sistema osmoacutetico se cubre con un poliacutemero

bioerosionable (cubierta enteacuterica)

Liberacioacuten en la regioacuten baja gastrointestinal

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

osmoacutetica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Compartimiento

osmoacuteticamente activo Particioacuten movible

Reservorio de

faacutermaco

Recubierta

semipermeable

Sistema de dos

compartimientos

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

Orificio para la liberacioacuten

de droga

Liacutequido con la

formulacioacuten del

faacutermaco

Aberturas anulares

Contenedor

colapsable del

faacutermaco

Laacutemina de

poliacutemero hidrofiacutelico

hinchable

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal por presioacuten

hidrodinaacutemica

( )es

m

mf

h

AP

t

Q -=

Perfil de liberacioacuten del faacutermaco de orden cero

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

USOS

Parches transdeacutermicos (nitroglicerina)

Liberacioacuten ocular (pilocarpina)

Liberacioacuten intrauterina (progesterona)

Membranas

Microporosas

No porosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados

por permeacioacuten de membrana

Liberacioacuten oral

Cubierta polimeacuterica no porosa

Traacutensito

gastrointestinal

Membrana microporosa

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Copoliacutemero de cloruro de vinilo maacutes acetato de

vinilo (poliacutemero no erosionable en el tracto gastrointestinal)

+ Agente inorgaacutenico formador de poros (lauril sulfato de

magnesio)

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten controlando

la carga

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Cubierta = Cloruro de polivinilo maacutes plastificante

dioctil octalato (se disuelve en el tracto gastrointestinal)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

Membranas microporosas

Se puede controlar la velocidad de liberacioacuten del faacutermaco

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Tableta = Nuacutecleo con el faacutermaco maacutes excipientes

Cubierta = Etil celulosa maacutes metilcelulosa o hidroximetil

celulosa ftalato (insoluble en fluido gaacutestrico)

Cubierta enteacuterica resistente al fluido gaacutestrico

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

permeacioacuten de membrana

ldquotargetrdquo intestino por resistencia fluido gaacutestrico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se hace con poliacutemeros formadores de geles

Se dispersa el faacutermaco en capas de CMC soluble en agua

y se pone entre capas de CMC entrecruzada insoluble en

agua pero hinchable

Se comprimen estas capas Aparato multilaminado

Se puede cubrir

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

difusioacuten en gel

Se puede poner una capa selladora entre medio y asiacute

formular dos faacutermacos incompatibles juntos

Faacutermacos

Las capas entrecruzadas se hinchan y controlan la

liberacioacuten por la difusioacuten a traveacutes de gel

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

Se liberan los faacutermacos ( aacutecidos o baacutesicos )

independientemente del pH del tracto gastrointestinal

Se mezcla el faacutermaco con agentes buffer

Se granulan con los excipiente adecuados

Se cubren con un poliacutemero formador de capas

permeables al fluido gastrointestinal (derivados de

celulosa)

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistemas de liberacioacuten gastrointestinal controlados por pH

La cubierta controla la permeacioacuten del fluido

gastrointestinal La permeacioacuten tambieacuten

depende de los agentes buffer a un valor de pH

por el cual se disuelve y se liberan sin importar

en que zona se encuentren

La liberacioacuten

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Liberacioacuten controlada por faacutermacos ioacutenicos o ionizables

Se compleja el faacutermaco con una resina de intercambio

Se cubre con poliacutemero no soluble pero permeable al

agua

(copoliacutemeros modificados con eacutesteres

poliacrilicos y metacriacutelicos)

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos catioacutenicos

Resina-SO3- middot faacutermaco+ + H+

Resina-SO3H + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Faacutermacos anioacutenicos

Resina-[N(CH3)3+] middot faacutermaco- + Cl-

Resina-[N(CH3)3+] Cl- + faacutermaco

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ventajas

La velocidad de liberacioacuten es independiente del pH

temperatura y volumen actividad enzimaacutetica

El sistema se administra como graacutenulos lo cual puede

eliminar el efecto de vaciado gaacutestrico

Se puede formular como suspensioacuten estable

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo

Sistema de liberacioacuten gastrointestinal controlados por

intercambio ioacutenico

Ejemplo