2009-n6-Revision-Sistema-endocannabinoide-homeostasis-energetica-obesidad.pdf

Revista Española de Obesidad • Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009 (342-359)342

Francisco Javier Bermúdez Silva1, John M. McPartland2, Fernando Rodríguez de Fonseca1, María Paz Viveros3

1 Laboratorio de Medicina Regenerativa. Fundación IMABIS. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga2 Departamento de Fisiología (Fisiología Animal II). Facultad de Biología. Universidad Complutense de Madrid3 Department of Family Medicine. University of Vermont. Middlebury (VT, EE UU)

El sistema endocannabinoide, homeostasis energética y obesidad: ¿el final o un nuevo comienzo?

Revisión

Correspondencia: Dra. María Paz Viveros

Departamento de Fisiología (Fisiología Animal II). Facultad de Biología. Universidad Complutense de Madrid. 28040 Madrid

Correos electrónico: [email protected]

Dr. Francisco Javier Bermúdez SilvaLaboratorio de Medicina Regenerativa. Fundación IMABIS.

Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Avda. Carlos Haya, 82. Pabellón de Gobierno, sótano. 29010 Málaga

Correos electrónico: [email protected]

El sistema endocannabinoide (SEC) está compuesto de dos receptores (CB1 y CB2), varios ligandos endógenos, denominados endocannabinoides, y una docena de enzi-mas que participan en la síntesis y degra-dación de dichos endocannabinoides. El SEC tiene profundas raíces filogenéticas, regula muchos aspectos del desarrollo embrionario y participa en multitud de mecanismos ho-meostáticos; entre ellos el que es objeto de la presente revisión, el balance energético. El SEC controla el balance energético a nivel central y periférico, actuando a través de nu-merosas vías orexigénicas y anorexigénicas. La obesidad lleva a una producción excesiva de endocannabinoides en los adipocitos, lo cual se traduce en una sobreestimulación anormal del receptor CB1. Varios agonis-tas inversos de CB1 han sido desarrollados para el tratamiento de la obesidad. Aun-que estas sustancias han sido eficaces en reducir la ingesta, la adiposidad abdominal y los factores de riesgo cardiometabólicos, también provocaron efectos secundarios psiquiátricos que limitaron su uso y final-mente llevaron a la suspensión de una tera-

pia para la obesidad complicada basada en los agonistas inversos de CB1. Sin embargo, la existencia de alternativas tales como los agonistas parciales CB1, los antagonistas neutros, los antagonistas restringidos a la periferia, los moduladores alostéricos y los inhibidores de la síntesis de los endocanna-binoides sugiere que aún no se ha dicho la última palabra en una terapia basada en el SEC para el tratamiento de la obesidad y sus secuelas cardiometabólicas.

Palabras clave: CB1. CB2. Rimonabant. Filo-genia. Síndrome metabólico. Gene CNR1. Gen CNR2. Agonismo inverso.

The endocannabinoid system, energy homeostasis and obesity: the end or a new beginning?

The endocannabinoid system (ECS) consists of at least two receptors (CB1 and CB2), several endogenous ligands, and over a dozen ligand-metabolizing enzymes. It has deep phylogenetic roots and regulates many aspects of embryological development and homeostasis, including the focus of this review: hunger, feeding, and metabolism.

The ECS controls energy balance centrally and peripherally, acting through numer-ous anorexigenic and orexigenic pathways. Obesity leads to excessive endocannabinoid production by adipocytes, which drives CB1 in a feed-forward dysfunction. Several CB1 inverse agonists have been developed for the treatment of obesity. Although these drugs were found to be efficacious at reduc-ing food intake as well as abdominal adipos-ity and cardiometabolic risk factors, they resulted in adverse psychiatric effects that limited its use and finally leaded to the end of an inverse agonist-based therapy for com-plicated obesity. However, the existence of alternatives like CB1 partial agonists, CB1 neutral antagonists, CB1 antagonists re-stricted to the periphery, allosteric modu-lators, and modulators of endocannabinoid tone indicates that a cannabinoid based-therapy for the management of obesity and its associated cardiometabolic sequelae is not ended.

Key words: CB1. CB2. Phylogeny. Rimona-bant. Metabolic syndrome- CNR1 gene. In-verse agonism.

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EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE Y COMPONENTES RELACIONADOS

El sistema endocannabinoide (SEC) es un sistema de seña-lización lipídica altamente preservado en la evolución. In-cluye los receptores cannabinoides, los ligandos lipídicos endógenos, también llamados endocannabinoides (EC) y la maquinaria enzimática necesaria para la síntesis y degrada-ción de dichos ligandos (Figura 1). Los EC son importantes moléculas moduladoras que están implicadas, entre otros, en una gran diversidad de procesos fisiológicos tales como la modulación de la transmisión sináptica, la nocicepción, la regulación de la actividad motora, de los procesos cogniti-vos, la neuroprotección, la función inmune y la respuesta in-flamatoria, acciones antiproliferativas en células tumorales, el control del sistema cardiovascular y en el neurodesarro-llo(1,2). Notablemente, el SEC parece tener un papel crítico en el mantenimiento de la homeostasis. En esta revisión, nos

vamos a centrar en su función como regulador del metabo-lismo energético.

Los EC son derivados de ácidos grasos poliinsaturados. Una N-etanolamida del ácido araquidónico, la araquidonil-etano-lamida (AEA), también denominada anandamida (del sánscri-to ananda, dicha), y un gliceril-ester del ácido araquidónico, el 2-araquidonil glicerol (2-AG), son los EC mejor estudiados. Otros EC menos estudiados son la virodamina, el noladin éter y la N-araquidonildopamina (Figura 2). Paralelamente a la AEA, hay todo un grupo de N-aciletanolamidas (oleiletano-lamida, palmitiletanolamida, homo-gamma-linoleiletanola-mida y docosatetraeiletanolamida) que provienen del mismo precursor fosfolipídico de membrana, y comparten con la anandamida las enzimas de síntesis y degradación pero, sin embargo, estos compuestos no hacen diana en los receptores cannabinoides, por lo que no se les considera miembros pro-pios del SEC. En esta revisión no vamos a incluir estos com-puestos, aunque es de destacar que algunos de ellos juegan

NAPE

AEAi

¿AT? CB1

CB2

¿GPR55?

Abh4 PLC

PTPN22

Lipasa DAGL�,�

Fosfodiesterasa

2-AGi

FAAH MAGLFAAH

Etanolamina

Ácido araquidónico

Glicerol

Triglicéridos DAG

GI-P-AEA P-AEA

AEA 2-AG

¿AT?

Figura 1. Esquema representativo de la síntesis y degra-dación de los endocannabinoides, incluyendo los principales componentes del sistema endocannabinoide. El endocannabi-noide anandamida (AEA) es generado a partir de un precursor de membrana, N-araquidonil-fosfatidil-etanolamina (NAPE), mediante vías metabólicas alternativas, que comprenden la acción de las enzimas α,β hidrolasa 4 (Abh4), fosfolipasa D específica de NAPE (NAPE-PLD), fosfolipasa C (PLC), fosfo-diesterasa y un tipo de proteína tirosina fosfatasa (PTPN22) y de los intermediarios metabólicos glicerol-fosfo-AEA (Gl-P-AEA) y fosfo-AEA (P-AEA). El otro principal endocannabi-noide, el 2-araquidonil-glicerol (2-AG), es generado por dos vías alternativas: a partir de diacilglicerol (DAG) a través de la acción de las enzimas DAGLα,β y a partir de triglicéridos por medio de la acción de una lipasa. Ambos endocannabi-noides activan los receptores CB1, CB2 y GPR55 (nótese que GPR55 no está generalmente aceptado como receptor can-nabinoide) (véase el apartado “El sistema endocannabinoide y componentes relacionados“ ). Tras ejercer su acción, AEA y 2-AG entran en la célula por un mecanismo aún no diluci-dado que podría implicar a una proteína de membrana aún no caracterizada, denominada genéricamente transportador de anandamida (AT). La anandamida intracelular (AEAi) es degradada hasta el ácido araquidónico y la etanolamida por medio de la amidohidrolasa de ácidos grasos (FAAH). El 2-AG es degradado a ácido araquidónico y glicerol por la acción de una monoacilglicerol lipasa (MAGL). Se cree que la FAAH es también capaz de hidrolizar el 2-AG.

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un papel como “compuestos acompañantes” de los EC para regular las funciones homeostáticas.

Las vías anabólicas y catabólicas para la AEA y el 2-AG comprenden cascadas enzimáticas complejas que aún están en proceso de ser dilucidadas. Brevemente, la AEA puede ser ge-nerada desde un precursor, el N-araquidonil-fosfatidil-etano-lamina (NAPE) a través de vías paralelas de síntesis(3,4), mien-tras que el 2-AG se genera a partir del diacilglicerol (DAG) por medio de una DAG lipasa que tiene dos isoformas (DAGLα,β); alternativamente, el 2-AG puede ser también generado a partir de triglicéridos por medio de un proceso enzimático mediado por una lipasa. Debido a su naturaleza lipofílica, los EC no

pueden ser almacenados en vesículas. Es-tá ampliamente aceptado que, al contrario de lo que ocurre con otros mediadores, los EC son sintetizados y liberados a demanda, en respuesta a diversos estímulos fisiológi-cos y patológicos. Los EC parecen ejercer importantes acciones como mensajeros retrógrados en la transmisión sináptica, actuando como autocoides en otros tipos celulares, o podrían incluso ser liberados al torrente sanguíneo para actuar a grandes distancias como otras hormonas produci-das enzimáticamente. Los mecanismos de inactivación de los EC incluyen la recap-tación celular y su posterior hidrólisis. La anandamida parece ser recaptada al menos en parte por un mecanismo de transporte facilitado, conocido como el transporta-dor de anandamida, el cual también podría transportar el 2-AG intracelularmente. Aunque este transportador aún no ha sido clonado e incluso su existencia es objeto de un acalorado debate, existen compues-tos que son inhibidores de la recaptación y que se cree actúan directamente sobre es-te transportador. Los compuestos que po-tencian la señalización endocannabinoide mediante la inhibición de la recaptura (p. ej., AM404, VDM11, OMDM-1, OMDM-2, UCM707) o que inhiben la degradación de los EC (p. ej., el inhibidor de la enzima FAAH, URB597, el AM374 o la N-araqui-donil-serotonina) son ampliamente usados en estudios preclínicos y podrían tener un potencial interés terapéutico. Una hidrolasa de amidas de ácidos grasos (FAAH) es la

principal hidrolasa de la anandamida, aunque también pue-de degradar el 2-AG, mientras que la monoacilglicerol lipasa (MAGL) es considerada la principal enzima implicada en la degradación del 2-AG. Además, evidencias recientes sugieren que otras enzimas, como la ciclooxigenasa-1, ciclooxigenasa-2 y el citocromo P450, son capaces de degradar ambos EC para producir otras moléculas metabólicamente activas que incluso pueden activar el receptor cannabinoide CB2(5).

Los cannabinoides ejercen principalmente sus efectos far-macológicos por la activación de receptores de membrana es-pecíficos. Los tejidos de mamíferos contienen al menos dos tipos de receptores cannabinoides, CB1 y CB2, los cuales son

O

O

OHNH

NH

Anandamida

2-AG

Virodamina

Noladin éter

N-araquidonildopamina

O OH

OH

NH2O

O

O

OH

OH

OH

OH

O

Figura 2. Estructura química de los endocannabinoides conocidos. La AEA y el 2-AG son, con diferencia, los mejor estudiados hasta ahora. Respecto a la afinidad de estos compuestos por los receptores cannabinoides, la AEA, el noladin éter y la N-araquidonil dopamina tienen mayor afinidad por CB1 que por CB2 y el 2-AG muestra aproximadamente la misma afinidad por ambos receptores; la virodamina tiene mayor afinidad por CB2. La afinidad relativa de estos compuestos por GPR55 aún no ha sido claramente establecida pero los resultados publicados en documentos de patente (T. Drmota et al. Screening assays for cannabinoid-ligand type modulators of GPR55. WO2004074844. Astrazeneca; 2004) sugieren que el 2-AG es el que muestra mayor afinidad por GPR55, mientras que la AEA, el noladin éter y la virodamina tienen similar afinidad. La N-araqui-donildopamina no fue ensayada. AEA: anandamida; 2-AG: 2-araquidonil-glicerol.

F.J. Bermúdez et al.F.J. Bermúdez et al.

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receptores metabotrópicos acoplados a proteína G del tipo Gi/o. Los receptores CB1 están localizados principalmente en el sistema nervioso central (SNC), aunque también están presen-tes en tejidos periféricos. Dentro del SNC, el CB1 está expresa-do en múltiples áreas cerebrales, incluyendo el bulbo olfatorio, la neocorteza, la corteza piriforme, el hipocampo, la amígdala, los ganglios basales, los núcleos talámicos e hipotalámicos, la corteza cerebelar y los núcleos del tronco encefálico. Aparen-temente, no hay una estricta correlación entre los niveles de expresión y la funcionalidad del receptor. De hecho, a veces se ha encontrado que el SEC ejerce una importante función en re-giones donde la densidad de estos receptores es relativamente baja(1,2). Un ejemplo de esta situación parece ser el hipotálamo, donde el SEC parece jugar un papel regulador clave en la mo-dulación de la ingesta de comida y de otros aspectos que son muy importantes en el metabolismo energético.

La distribución periférica de CB1 aún no es bien conoci-da. En estos últimos años está empezando a ser descrita de un modo más exhaustivo. Actualmente se sabe que CB1 se expre-sa en tejidos periféricos metabólicamente relevantes como el adiposo(6), el hígado(7), el músculo esquelético(8) y el páncreas endocrino(9). Los estudios fisiológicos realizados hasta el mo-mento apuntan a que su activación promueve lipogénesis y al-macenamiento de energía.

Los receptores CB2 están mayoritariamente localizados en tejidos del sistema inmune y, por lo tanto, están implicados en funciones inmunológicas. Sin embargo, también han sido en-contrados en el SNC, en neuronas y en la glía de diversas áreas cerebrales de la rata, incluyendo el cerebelo y el hipocampo(10).

Estos resultados cambian la visión clásica de los recepto-res CB2 como periféricos y sugiere que éstos tienen papeles funcionales mucho más amplios. Además, los receptores CB2 también han sido descritos en tejidos periféricos implicados en el metabolismo y la homeostasis energética, como el adi-poso(11), el músculo esquelético(8) y el páncreas endocrino(9). Curiosamente, no sólo ha sido descrita la presencia de estos receptores en tejidos metabólicamente relevantes, sino que incluso se ha visto que modulan in vitro procesos metabóli-cos clave como la secreción de insulina a partir de las células β-pancreáticas(9).

Las vías intracelulares activadas por CB1 y CB2 incluyen la inhibición de la adenilato ciclasa y de ciertos canales de calcio sensibles al voltaje (predominantemente los localizados presinápticamente), así como la activación de canales de po-tasio rectificadores de entrada, la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) y la cinasa de adhesión focal(12).

La presencia de un sitio alostérico en el receptor CB1 es un descubrimiento importante, ya que abre nuevas posibilidades

para el ensayo y por la posible utilidad terapéutica de modula-dores alostéricos CB1, incluyendo la regulación del peso corpo-ral y la ingesta de comida(13), como se describe más adelante.

Además del CB1 y el CB2, hay otros receptores que guardan una estrecha relación con los EC, como por ejemplo el factor de transcripción PPARα (receptor activado por proliferado-res de peroxisomas de tipo α), el canal catiónico no selectivo TRPV1 (canal de tipo 1 vaniloide de potenciales transitorios del receptor) y los receptores huérfanos acoplados a la proteí-na G GPR119 y GPR55. En general, actualmente a ninguno de ellos se le considera “miembro de pleno derecho” del SEC, aunque no hay consenso al respecto. Mientras que PPARα forma parte de un conjunto mayor de factores de transcrip-ción (PPAR) y sus agonistas endógenos principales parecen ser las aciletanolamidas oleiletanolamida y palmitiletanola-mida(14,15), TRPV1 forma parte de una familia grande de ca-nales catiónicos no selectivos activados por calor, cambios de pH o diferentes toxinas, pero TRPV1 también es activado por anandamida. Por su parte, el ligando endógeno de GPR119 pa-rece ser la oleiletanolamida(16), una aciletanolamida muy simi-lar en estructura química a los EC, y el ligando endógeno del GPR55 parece ser el L-α-lisofosfatidilinositol, un fosfolípido bioactivo(17). El caso de GPR55 es especialmente enigmático, ya que se han publicado trabajos en los que se demuestra que EC como la anandamida y el 2-AG son capaces de activarlo, produciendo incrementos en el calcio intracelular y median-do la unión a GTPγS(18,19) (lo que apoyaría su pertenencia al SEC como un nuevo receptor cannabinoide [CB3]), mientras que otros autores no encuentran cambios del calcio intracelu-lar tras la activación de GPR55 con estos mismos EC(20). En cualquier caso, en lo que parecen estar de acuerdo todos los investigadores de este campo es en el hecho de que el SEC es complejo y de límites difusos y comprende todo un conjunto de mediadores, receptores y enzimas relacionadas con la sín-tesis y degradación de estos mediadores, que no se prestan a una fácil clasificación. De hecho, algunos autores, con cierto sentido del humor, en vez de llamarlo SEC lo denominan “la sopa endocannabinoide”(5).

FARMACOLOGÍA DE LOS RECEPTORES CANNABINOIDES

Tras el descubrimiento del receptor CB1 y sus ligandos endó-genos, la anandamida y el 2-AG, se han descubierto una gran variedad de compuestos sintéticos que interactúan con la mayoría de los componentes del SEC (Tabla 1). Actualmente disponemos de agonistas y antagonistas para el receptor CB1,

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de fármacos que bloquean el trans-porte de EC (véase el apartado “El sistema endocannabinoide y com-ponentes relacionados”), otras que inhiben la actividad de las enzimas de degradación FAAH y/o MAGL e inhibidores selectivos de las enzimas DAGLα y DAGLβ, las cuales catali-zan la síntesis de 2-AG. Sin embargo, aún no hay disponibles inhibidores de la NAPE-PLD, aunque es razon-able pensar que lo estarán en breve. Como resumen de la farmacología cannabinoide, la Tabla 1 muestra los compuestos de referencia para cada diana molecular. En esta revisión nos vamos a centrar en los antagoni-stas del receptor cannabinoide CB1, pues han llegado a ser usados en la práctica clínica para el tratamiento de la obesidad complicada.

¿Cuál es la lógica de una farmaco-terapia basada en los cannabinoides? Los agonistas del receptor cannabinoide CB1 pueden servir para mimetizar los procesos de señalización que son dispara-dos por la anandamida y 2-AG, principalmente en situaciones patológicas donde se podría requerir una potenciación de la estimulación de estos receptores. Por otro lado, el antagonismo del receptor cannabinoide CB1 podría estar indicado en situa-ciones en las cuales la condición patológica sea producto de una señalización cannabinoide anormalmente incrementada. La inhibición del transporte, de la degradación o de la síntesis son aproximaciones más sofisticadas e irían dirigidas hacia una magnificación/atenuación de las acciones tónicas de los EC. Un uso racional de estas estrategias terapéuticas requiere la identificación y evaluación del estatus funcional de la seña-lización endocannabinoide en cada desorden. Así, un déficit en la señalización por anandamida podría ser mejorado por el bloqueo de su degradación(21), y un exceso, mediante el blo-queo de su síntesis.

Se han desarrollado varios antagonistas selectivos CB1 y CB2. Entre ellos se incluyen los selectivos para CB1, co-mo SR141716A (rimonabant), MK-0364 (taranabant), SR 147778 (surinabant), CP-945.598, SLV319, AM251, AM281 y LY320135, y los selectivos para CB2, como SR144528 y AM630. Todos ellos se comportan como agonistas inversos, esto es, son capaces de alterar la actividad constitutiva de estos receptores. También se han desarrollado algunos antagonistas

neutrales(22,23). Como se discute más abajo, varios antagonistas han sido propuestos como herramientas terapéuticas para el tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólico.

Se sabe que algunos de los efectos de la anandamida están mediados por el canal TRPV1, anteriormente llamado recep-tor vaniloide(12). Estos receptores han sido tradicionalmente conocidos por su función en terminales nerviosos sensoriales, donde median la percepción de la inflamación y el dolor in-ducido por calor, aunque también están expresados en el cere-bro y contribuyen a otras funciones fisiológicas importantes. Hay evidencias sobre la coexpresión de los receptores CB1 y TRPV1 en diversas áreas cerebrales, y esto ha abierto la puerta a nuevas vías para el estudio de relaciones funcionales entre ambos receptores. De hecho, hay ciertas similitudes entre el CB1 y el TRPV1, en términos de ejercer acciones opuestas en las mismas señales intracelulares, desempeñar un papel en las mismas condiciones patológicas, compartir ligandos y poseer una distribución tisular similar(24). Curiosamente, los recepto-res TRPV1 son también expresados en el páncreas endocrino de roedores, estimulando la secreción de insulina, un efecto opuesto al que ejercen los receptores CB1 en estos animales.

Otro receptor acoplado a la proteína G, el GPR55, ha sido propuesto recientemente como un posible receptor cannabinoi-de que podría jugar un papel fisiológico en la biología vascular o lipídica(25,26). La activación de este receptor por EC parece estar

Tabla 1. ALGUNOS COMPUESTOS SINTÉTICOS DE REFERENCIA QUE HACEN DIANA DE MANERA SELECTIVA EN COMPONENTES DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE*

Nombre Diana Acción Ki/IC50 (nM) Referencias

ACEA CB1 Agonista 1,4 J Pharmacol Exp Ther; 289: 1427

SR141716A CB1 Antagonista 5,6 FEBS Let; 350: 240

HU-308 CB2 Agonista 22,7 Proc Natl Acad Sci USA; 96: 14228

SR144528 CB2 Antagonista 0,60 J Pharmacol Exp Ther; 284: 644

UCM 707 AT Bloqueador 800 J Med Chem; 44: 4505

OL-135 FAAH Inhibidor 2,1 J Pharmacol Exp Ther; 311: 441

URB597 FAAH Inhibidor 4,6 Behav Pharmacol; 16: 297

URB602 MAGL Inhibidor 15 µM Br J Pharmacol; 150: 186

JZL184 MAGL Inhibidor 8 Nature Chem Biol; 5: 37

O-5596 DAGLα/β Inhibidor 100 ChemMedChem; 4: 946

O-1602 GPR55 Agonista 13 Br J Pharmacol; 152: 1092

Abn-cannabidiol GPR55 Agonista 2,5 µM Br J Pharmacol; 138: 1320

AT: transportador de anandamida; FAAH: amidohidrolasa de ácidos grasos; MAGL: monoacilglicerol lipasa * Se han incluido dos compuestos que hacen diana en el receptor GPR55, cuya pertenencia al sistema endocannabinoide es aún cuestión de debate



acoplada a incrementos de calcio intracelular por medio de la activación de Gq, G12, RhoA, actina, fosfolipasa C, y la libera-ción de calcio intracelular de depósitos regulados por el receptor de IP3(18). Sin embargo, como se ha comentado en el anterior apartado, su pertenencia al SEC es aún controvertida.

FILOGENÉTICA DE LOS RECEPTORES CANNABINOIDES

Los estudios filogenéticos pueden ayudar a arrojar luz sobre las funciones de los genes y su papel en procesos fisiopatoló-gicos. Los genes CB1 (CNR1) y CB2 (CNR2) son parálogos (genes separados por un evento de duplicación génica). Estos genes son filogenéticamente muy antiguos, ya que los genes ortólogos (genes separados por un evento de especiación) se encuentran en especies animales con profundas raíces filoge-néticas. Los genomas del humano, del ratón y del pez globo expresan ortólogos de CNR1 y CNR2, mientras que los geno-mas de la ascidia y del gusano nematodo sólo expresan un gen, al cual se le denomina el gen CBR ancestral(27). No se han en-contrado genes CBR en los organismos “inferiores” con raíces evolutivas más profundas. El gen CBR que precedió el evento de duplicación podría haberse desarrollado en los últimos an-cestros comunes de nematodos y anémonas. La calibración de esta información con las evidencias paleontológicas indica que el gen CBR se desarrolló aproximadamente hace 600 millones de años.

Curiosamente, el receptor CBR de la anémona podría con-trolar la ingesta de comida en este animal. Se han probado los efectos del HU-210, un agonista mixto CB1 y CB2, en la reapertura del sifón bucal de la anémona tras estimulación me-cánica(28). El HU-210 retrasó la apertura del sifón en un modo dosis-dependiente, y el efecto del HU-210 fue atenuado signi-ficativamente por la combinación del antagonista AM251 (se-lectivo para el receptor CB1) y del antagonista AM630 (selec-tivo para el receptor CB2). Por tanto, incluso en animales tan separados evolutivamente del humano, el gen ortólogo a CB1 parece desempeñar un papel en la ingesta de comida.

La presión de selección evolutiva puede estimarse compa-rando las secuencias de nucleótidos en diferentes ortólogos, y a continuación separando las sustituciones no sinónimas (NS, que conllevan sustituciones de aminoácidos) de las sus-tituciones sinónimas (SS, sustituciones silentes o neutrales). Escalando la ratio NS/SS a la esperado bajo una divergencia neutral, normalizada como el número de NS por potenciales sitios no sinónimos dividido por el número de SS por potencia-les sitios sinónimos, se obtiene lo que se denomina el cociente

Ka/Ks(29). Puesto que las proteínas existentes han sido selec-cionadas para una función óptima durante millones de años, el valor Ka de sus genes disminuye, siendo así Ka/Ks < 1, lo que indica una selección purificante (y Ka/Ks < 0,25 indica una fuerte selección purificante). Cuando Ka/Ks = 1, el gen puede estar experimentando una reducida selección purificante (res-tricción funcional reducida). En raros casos, cuando Ka/Ks es significativamente > 1, el gen puede estar sufriendo una “se-lección darwiniana positiva” (evolución adaptativa), donde el reemplazo de aminoácidos es ventajoso, y las sustituciones NS se estabilizan a alta tasa.

El solitario gen CBR de la anémona expresa un receptor que probablemente funciona más como CB1 que como CB2, lo cual puede deducirse en base al porcentaje de identidad y al mapeo funcional de los motivos de unión a ligandos específi-cos de CB1 o CB2(30). Tras el evento de duplicación que se pro-dujo en los ancestros de los vertebrados, un parálogo continuó sus funciones de tipo CB1 y experimentó una fuerte selección purificante, mientras que el segundo parálogo (CB2) careció de restricción selectiva y divergió para llevar a cabo nuevas funciones. En consonancia con esta hipótesis, CNR1 se ha es-tabilizado con un Ka/Ks cercano a cero, mientras que CNR2 muestra una pérdida de restricción y un elevado Ka/Ks. Desde la divergencia con el chimpancé, la tasa de mutación del CNR2 humano ha sido 4 veces mayor que la de CNR1(31).

Se pueden analizar escalas de tiempo mucho más recientes que la divergencia chimpancé-humano con los polimorfismos humanos de un solo nucleótido (SNP). Un SNP que permite una ventaja selectiva arrastrará segmentos de cromosoma con él (incluyendo otros SNP de loci cercanos) durante su incre-mento en frecuencia dentro de la población. El proyecto in-ternacional HapMap (www.hapmap.org) ha genotipado datos de SNP de tres poblaciones de estudio: europeos occidentales (“CEU”), africanos occidentales (“YRI”) y asiáticos orienta-les (“ASN”).

Los datos de SNP de HapMap para CNR1 y CNR2 fueron analizados por un método llamado homocigosidad de haplotipo extendido (EHH). Estos genes no mostraron evidencias de se-lección reciente(31). Sin embargo, se detectaron arrastres selecti-vos para los genes del SEC DAGLα, NAPE-PLD y PTPN22, así como en otros tres receptores relacionados con el SEC, TRPV1, PPARG y PPARA. Estos arrastres selectivos para DAGLα, NA-PE-PLD y PPARA fueron particularmente significativos, dado el hecho de que su ratio Ka/Ks interespecie era baja. Esta firma evolutiva a menudo es marca de genes que portan alelos ligera-mente deletéreos y fenotipos relacionados con enfermedad. Los dos genes del SEC normalmente implicados en fenotipos de obesidad y diabetes, CNR1 y FAAH, no expresaron esta marca

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evolutiva deletérea(32); por tanto, parece claro que, en lugar de éstos, deberíamos investigar las estructuras de haplotipo de los genes DAGLα, NAPE-PLD y PPARA.

El análisis mediante EHH detecta posibles interacciones ge-notipo-ambiente que surgen dentro de la fase agrícola de la evolución humana. Por ejemplo, LCT, el gen para la lactasa, contiene SNP que permiten que la tolerancia a la lactosa per-sista en adultos. Estas mutaciones beneficiosas generaron un arrastre selectivo en la población CEU tras la domesticación del ganado. De forma sugestiva, DAGLα sufrió una selección positiva significativa sólo en el grupo ASN(31), una población que ha interactuado con el cannabis durante aproximadamente 12.000 años. DAGLα codifica la enzima precursora del 2-AG, y el 2-AG es el endocannabinoide cuya eficacia es antagoni-zada por el ∆9-tetrahidrocannabinol, el principal compuesto psicoactivo del cannabis. Estos resultados correlacionan con los de Rockman et al.(33), quienes atribuyeron una selección positiva en el gen PDYN (que codifica la molécula precursora para los opioides endógenos) al uso desde muy antiguo de la planta del opio.

PAPEL DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE EN LA REGULACIÓN DEL METABOLISMO ENERGÉTICO

El cannabis tiene propiedades inductoras del apetito conocidas desde hace siglos. En los últimos años se han acumulado sufi-cientes evidencias científicas que apuntan a la implicación del SEC en la regulación del apetito, la ingesta y el peso corporal. Así, los EC parecen jugar un papel central en la modulación del balance energético tanto a nivel central como periférico(34). Además, se ha propuesto que el papel principal de los EC, me-diado por CB1, es reorientar el balance energético hacia el al-macenamiento de energía, lo cual en humanos significa incre-mentar la producción y acumulación de lípidos. Las recientes investigaciones en humanos y animales generaron grandes ex-pectativas de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para tratar, por un lado, las patologías relacionadas con la pérdida de peso y apetito y, por otro, las relacionadas con el sobrepeso y la obesidad(1). Hasta ahora, la mejor aplicación terapéutica de los cannabinoides (junto con su acción antiemética) es la potenciación del apetito y la reducción de la pérdida de peso (THC en forma de dronabinol o cannabis herbal), lo cual ayu-da a pacientes con caquexia por cáncer y con sida(35).

El SEC cerebral controla la ingesta de comida a dos niveles funcionales: desde el hipotálamo y a través del sistema límbico. El SEC hipotalámico se estimula durante el ayuno, lo cual lleva

a potenciar el apetito. Además, a través de interacciones con las vías mesolímbicas implicadas en mecanismos de recompensa, los EC parecen incrementar la motivación por la comida(36). A diferentes niveles funcionales, el SEC interacciona con otros sistemas de señalización orexigénicos y anorexigénicos tales como el sistema opioide, la leptina, el neuropéptido Y, la gre-lina y la adiponectina(6,37). El núcleo paraventricular hipotalá-mico (PVN) es una de las principales áreas de integración para el control de la homeostasis, incluyendo el balance energético, a través de la regulación coordinada de las señales neuroendo-crinas y autónomas. A este nivel, las acciones rápidas de los glucocorticoides mediadas por un receptor de membrana po-drían generar una señal integrada que vinculase el estrés con la regulación de la homeostasis energética. De acuerdo con el modelo propuesto recientemente por Tasker(38), los glucocorti-coides inhibirían el PVN y las neuronas del núcleo supraóptico mediante la estimulación de una rápida síntesis y liberación de EC, que retrógradamente suprimirían la liberación de glutama-to (sinapsis excitadora) en terminales glutamatérgicos a través de la activación de receptores CB1 presinápticos(38).

En adición a estos efectos centrales, el SEC regula el balance energético a través de acciones periféricas, en particular me-diante mecanismos lipogénicos periféricos y modulación del metabolismo de lípidos y carbohidratos. Esto ha sido demos-trado en tratamientos crónicos con antagonistas del receptor CB1, los cuales no sólo redujeron la ganancia de peso corporal, sino que también mejoraron significativamente el perfil lipí-dico (reducción de triglicéridos y colesterol) y la tolerancia a la glucosa en roedores y humanos obesos(37,39). Estos experi-mentos sugieren que la activación de receptores CB1 en estos tejidos periféricos promueve la lipogénesis, el almacenaje de lípidos, la secreción de insulina y glucagón y la modulación de adiponectina(6,7,40). Estos descubrimientos desvelan un papel importante de los receptores CB1 periféricos en la modulación del metabolismo. Además, las dosis efectivas para regular el metabolismo en humanos están por debajo de las necesarias para garantizar un completo bloqueo de los receptores CB1 centrales, como sugiere la pobre penetrabilidad de rimonabant a concentraciones equivalentes en ensayos in vitro(41).

En conjunto, estos resultados sugieren que los receptores CB1 periféricos y centrales actúan de forma coordinada en la homeostasis energética. Un potencial vínculo entre las señales central y periférica podría ser la leptina, cuya señalización es dependiente de un SEC cerebral intacto(42), aunque también podría existir un posible vínculo entre otros tejidos periféricos y el hipotálamo(43).

Es interesante el hecho de que la presencia del SEC en cé-lulas del islote pancreático humano correlaciona con la mejora



en la homeostasis de la glucosa observada en pacientes obesos tratados con rimonabant. Un reciente estudio(40) sugiere que la producción intraislote de 2-AG podría servir como modulador local de la secreción de insulina y glucagón en células que ex-presen receptores CB1 y CB2. La estimulación de los receptores CB1 podría aumentar la secreción de insulina y glucagón y la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo, mientras que blo-quearía la incorporación de glucosa al músculo esquelético y derivaría en un “ciclo de ahorro”: reducción del gasto energético e incremento del almacenamiento de energía (Figura 3). La ma-yor liberación de insulina facilitaría la incorporación de glucosa a los adipocitos, mientras que la liberación de glucagón sosten-dría niveles plasmáticos altos de glucosa, favoreciendo este “ci-clo de ahorro”. Bajo esta hipótesis, el receptor CB1 podría ser considerado un nuevo “gen ahorrador”. Su perfil fisiológico y farmacológico es, de forma enigmática, similar al de los recep-

tores opioides µ, que contribuyen al “ciclo de ahorro”, como se ha propuesto recientemente, y que son, además, acompañantes principales de la señalización por CB1 en el cerebro.

La obesidad parece ser una condición asociada a una so-breactivación patológica del SEC; por lo tanto, la restauración de un tono endocannabinoide normal mediante el uso de fár-macos que interfieran con el SEC, especialmente con antago-nistas del receptor CB1, podría ayudar, al menos teóricamen-te, a detener el desarrollo y el mantenimiento de la obesidad y las comorbilidades asociadas a la misma. De hecho, el uso de antagonistas del receptor CB1 tales como el rimonabant (SR141716A) induce acciones anoréxicas y mejora parámetros metabólicos en modelos animales de obesidad. Los eventos moleculares implicados en la reducción a largo término de la masa de tejido adiposo por rimonabant han sido evaluados a nivel transcripcional en tejido adiposo blanco y pardo en un

• Sensación de hambre (hipotálamo• Motivación por la comida (núcleo Accumbens)• Aumento del valor hedónico de la comida (sistema de recompensa)

• Inducción de lipogénesis• Aumento de la captación de glucosa inducida por insulina• Inducción de adipogénesis

• Inducción de lipogénesis• Inhibición de la oxidación de ácidos grasos • Aumento en la secreción

de hormonas pancreáticas

• Potenciación vía terminales sensoriales de señales proorexigénicas e inhibición de señales proanorexigénicas

• Inhibición de la captación de glucosa inducida por insulina (resistencia insulínica)

Figura 3. Mecanismos fisiológicos mediante los cuales el sistema endocannabinoide promueve el ahorro energético en el sistema nervioso central y en los principales tejidos periféricos implicados en el balance energético. La activación del sistema endocannabinoide, principalmente a través del receptor CB1, pero en algunos casos también a través de CB2, promueve conductas de búsqueda e ingesta de comida y favorece el redireccionamien-to del metabolismo hacia el almacenaje de energía y la disminución del gasto. Por tanto, no es de extrañar que el bloqueo de este sistema produzca disminución de la ingesta de alimentos, incremento en el gasto y pérdida de peso, además de mejoras en los parámetros cardiometabólicos.

350




modelo murino de obesidad inducida por dieta. Los datos in-dicaron que el rimonabant revirtió el fenotipo de los adipocitos obesos tanto a nivel genómico como histológico(44).

En base a evidencias experimentales (inhibición de la inges-ta, inducción de pérdida de peso y mejora de parámetros me-tabólicos), el antagonista de CB1 rimonabant ha sido evaluado como tratamiento de la obesidad y las enfermedades metabóli-cas (síndrome metabólico) en cuatro ensayos clínicos publica-dos: RIO (Rimonabant In Obesity)-Europe(45), RIO-Lipids(46), RIO-North America (47) y RIO-Diabetes (39). La administra-ción de este antagonista ha sido asociada a reducción de peso (aunque se observó una reganancia tras la discontinuación del tratamiento), incremento de colesterol HDL, disminución de la concentración de triglicéridos, reducciones en la glucosa plasmática y niveles de insulina, disminución en los niveles de leptina plasmática e incremento en los niveles de adiponectina plasmática. Además de rimonabant, otros antagonistas del re-ceptor CB1 han seguido sus pasos como agentes antiobesidad (p. ej., taranabant, CP-945.598, SLV319), aunque la reciente decisión de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) de recomendar la suspensión de la autorización de distribución de rimonabant ha frenado de manera drástica el interés en este tipo de compuestos.

Los estudios con ratones desprovistos del gen CB1 también han validado la hipótesis de que el SEC tiene un papel impor-tante en la regulación del apetito y el metabolismo lipídico. Estos ratones, cuando se mantuvieron en una dieta animal es-tándar, presentaron una ligera hipofagia, y su peso corporal y adiposidad fueron menores que los de los ratones salvajes. Jun-to a esto, los ratones transgénicos mostraron un ligero retraso, pero mantenido, en la preferencia por una dieta sabrosa con alto contenido en grasas. Después de esta dieta alta en grasas, los animales carentes del receptor CB1 no mostraron hiper-fagia, no se hicieron obesos y no desarrollaron resistencia a la insulina, como normalmente ocurre en roedores sometidos a este tipo de dieta(48). Los estudios con el ratón carente del receptor CB1 también permitieron obtener evidencias de los efectos adversos que podían causar los antagonistas del recep-tor CB1: estos ratones tenían un comportamiento compatible con ansiogénesis, depresión, anhedonia y mayor agresividad; asimismo, sufrieron altas tasas de epilepsia, pérdida de neuro-nas relacionadas con la edad y mortalidad prematura(49).

Las principales conclusiones de los datos experimentales en humanos y modelos animales son que los EC parecen estar im-plicados en la coordinación de la homeostasis energética, tanto a nivel central como periférico, y que una desregulación de es-ta función homeostática está presente en la obesidad, con o sin complicaciones adicionales como la diabetes y la dislipemia.

La adolescencia es un periodo crítico con relación a la ma-duración neuroquímica y neuroendocrina y, en los países oc-cidentales, también en términos de un riesgo incrementado de desarrollar obesidad. Se ha demostrado que el SR147778 (suri-nabant), un antagonista CB1 con mayor duración de acción que el rimonabant, administrado a ratas adolescentes y jóvenes tie-ne efectos significativos sobre diferentes parámetros bioquí-micos y hormonales relacionados con la ingesta y el metabo-lismo energético. La administración de surinabant en la ado-lescencia (días postnatales 37-44) y/o post-adolescencia (días postnatales 45-59) redujo la ingesta de comida, la ganancia de peso corporal, los niveles de glucosa plasmática y los triglicé-ridos, así como la secreción de leptina e insulina, mientras que incrementó la adiponectina y la corticosterona. Estos efectos fueron sexualmente dimórficos y, en general, estaban más pro-nunciados en las hembras. Estos datos sugieren la existencia de un SEC funcional que regula la ingesta y el metabolismo ya en el periodo adolescente de estos animales(50).

ASPECTOS CLÍNICOS CON RELACIÓN AL BLOQUEO SISTÉMICO DE CB1 COMO TRATAMIENTO PARA LA OBESIDAD

Ninguno de los tratamientos farmacéuticos para la obesidad desarrollados hasta ahora ha sido completamente efectivo, pierden eficacia tras un periodo de 6-12 meses y necesitan ajustes nutricionales para observar beneficios claros. ¿Qué efectos adversos podrían esperarse del bloqueo sistémico del receptor cannabinoide CB1? Los humanos tienen un alto tono endocannabinoide y hay evidencias que sugieren que el SEC está regulado al alza durante el desarrollo embrionario cere-bral, la neurogénesis en adultos, el aprendizaje adaptativo, la nocicepción y el dolor, la inflamación y la apoptosis de células tumorales(51).

Rimonabant, taranabant y surinabant bloquean el tono en-docannabinoide a nivel del receptor CB1, pero también blo-quean la actividad constitutiva de este receptor, ya que estos fármacos actúan como agonistas inversos, en lugar de hacerlo como antagonistas neutrales como la naloxona. Así, estos me-dicamentos podrían contrarrestar otros que aumenten el tono endocannabinoide o la expresión de CB1, tales como el para-cetamol (acetaminofeno), los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, los antidepresivos tricíclicos, el diazepam y los suplementos con ácido docosahexaenoico (aceite de pescado); asimismo, podrían contrarrestar también esfuerzos clínicos para elevar el tono endocannabinoide, tales como el ejercicio aeróbico, los masajes y quizá incluso la acupuntura(51).



Actualmente se han completado o están en desarrollo más de medio centenar de ensayos clínicos enfocados a probar antago-nistas CB1 en la obesidad y enfermedades relacionadas (http://www.clinicaltrials.gov). La Tabla 2 muestra un resumen de es-tos ensayos. Además, se han publicado cuatro ensayos clínicos de rimonabant en obesidad (RIO) en revistas revisadas por pares (véase el apartado “Papel del sistema endocannabinoide en la regulación del metabolismo energético”). Estas publicaciones a veces fueron seguidas de casi una docena de comentarios críti-cos con relación a una eficacia exagerada y unos efectos adver-sos subestimados(52). Los metaanálisis posteriores de los ensay-os RIO subrayaron los efectos adversos y cuestionaron la validez externa de dichos ensayos(53). Por ejemplo, todos los pacientes con depresión fueron excluidos de los ensayos RIO, dado que las alteraciones psiquiátricas fueron la principal razón para que los sujetos abandonaran el estudio. En la práctica clínica real, aproximadamente el 50% de los pacientes que buscan un trata-miento para la obesidad también sufren depresión. De hecho, la comorbilidad de obesidad y depresión hizo que recientemente se propusiera reclasificar los síndromes depresivos como “sín-drome metabólico de tipo II”(54). Wright et al.(55) han sacado a la luz otros aspectos negativos relacionados con el rimonabant o los estudios RIO.

La Agencia Estadounidense para la Evaluación de los Fár-macos y Alimentos (FDA) evaluó la seguridad de rimonabant y rechazó dicho fármaco, en parte, porque encontró que el 26% de los sujetos que tomaron rimonabant en los estudios clínicos sufrieron depresión, irritabilidad, agitación, ansiedad, insomnio, dolor de cabeza y otros eventos psiquiátricos adver-sos. Dada la miríada de beneficios de un SEC completamente funcional, no debería ser una sorpresa que rimonabant desen-mascare desórdenes previos silentes como brotes de esclerosis múltiple y doble el riesgo de suicidio. En este contexto es inte-resante recordar que la tendencia suicida fue mayoritariamen-te asociada con el ensayo clínico Stratus, no publicado, en el que rimonabant se ensayó como agente para conseguir dejar el tabaco, una afección que presenta una clara situación anímica adversa. Sin embargo, en junio de 2006, Acomplia® (el nombre comercial de rimonabant) fue autorizado en la Unión Europea como adyuvante de la dieta y el ejercicio en el tratamiento de pacientes obesos (índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m2) y pacientes con sobrepeso (IMC > 27 kg/m2) con factores de riesgo asociados como dislipemia o diabetes de tipo 2. Poco después, los datos preclínicos y los datos clínicos post-comer-cialización llevaron a la EMEA a modificar las indicaciones de la terapia con rimonabant y a especificar que los pacientes con historia de desórdenes psiquiátricos (mayoritariamente afectivos) no deberían recibir este tratamiento.

La compañía que desarrolló rimonabant también lanzo dos ensayos clínicos para comprobar la eficacia de este fármaco a la hora de reducir la acumulación de grasa intraabdominal y contrarrestar la aterosclerosis (Stradivarius y Adagio-lipids, respectivamente). Sus resultados aportaron nuevas esperanzas para el uso clínico de rimonabant. También se han desarrolla-do o están en marcha otros ensayos clínicos para evaluar la efi-cacia del tratamiento prolongado con rimonabant para reducir el grosor de la íntima de la carótida (ensayo Auditor) y la pro-babilidad de desarrollar diabetes de tipo 2 (ensayo Rapsodi), y un estudio longitudinal a largo término (ensayo Crescendo) para estudiar las tasas de morbilidad y mortalidad asociadas al tratamiento con rimonabant. Estos estudios podrían clarificar si los agonistas inversos CB1 mejorarán la tasa de superviven-cia en la obesidad complicada y estudiar con más detalle los efectos adversos asociados.

Recientemente la EMEA suspendió la autorización de dis-tribución de Acomplia® en base al incremento de casos de desórdenes psiquiátricos graves, incluyendo el suicidio con-sumado, y en base también a una menor eficacia terapéutica de la esperada, concluyendo que actualmente se da una ra-tio riesgo:beneficio desfavorable. Esta decisión de la EMEA provocó la detención de algunos ensayos clínicos y levantó serias dudas sobre el desarrollo futuro de este tipo de fár-macos y la continuidad de los ensayos clínicos actualmente en marcha.

Aunque el perfil riesgo-beneficio de los agonistas inversos CB1 administrados sistémicamente podría excluir su uso en condiciones patológicas crónicas como la obesidad y la depen-dencia a drogas o alcohol, el bloqueo sistémico de CB1 podría servir en el tratamiento de desregulaciones agudas del SEC tales como la cirrosis hepática, el shock hemorrágico o endo-tóxico, el daño cardiaco por isquemia-reperfusión y la cardio-toxicidad inducida por doxorubicina(56).

ALTERNATIVAS A LOS AGONISTAS INVERSOS CB1 SISTÉMICOS

El rimonabant es un agonista inverso completo con alta afini-dad de unión por CB1. Su uso como herramienta terapéutica ha sido controvertido. Los efectos no deseados de rimonabant podrían deberse, entre otras causas, al bloqueo de la actividad constitutiva de CB1. Quizás el uso de antagonistas neutrales, desprovistos de este efecto, mantendría la mejora metabólica evitando los efectos secundarios indeseados. Ejemplos de este tipo de fármacos pueden ser el recientemente descrito LH-21(41) o NESS 0327(22), un análogo del rimonabant.

352




Tabla 2. ENSAYOS CLÍNICOS EN MARCHA O CONCLUIDO SOBRE EL USO DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR CANNABINOIDE CB1 COMO TERAPIA EN LA OBESIDAD Y ENFERMEDADES RELACIONADAS (clinicaltrials.gov)

IDENTIFICADOR EN clinicaltrials.gov

TÍTULO

Fármaco Estatus Fase Enfermedad

NCT00547118 Efectos de rimonabant en el peso y factores de riesgo metabólicos

Rimonabant Terminado II Esquizofrenia; desórdenes esquizoafectivos, obesidad; hipertensión; fumar

NCT00678483 Efecto a largo término del tratamiento con rimonabant 10 mg vs. 20 mg en pacientes obesos o con sobrepeso

Rimonabant Terminado III Obesidad; pérdida de peso

NCT00584389 Efecto de rimonabant en el gasto energético, metabolismo de las grasas y composición corporal

Rimonabant Reclutando IV Obesidad

NCT00754689 Estudio de las combinaciones rimonabant/metformina para investigar el control de la diabetes (azúcar en sangre) en

pacientes con diabetes de tipo 2

Rimonabant Terminado III Diabetes mellitus de tipo 2

NCT00546325 Estudio REASSURE : efecto de rimonabant en HbA1c de pacientes obesos o con sobrepeso con diabetes de tipo 2 no

controlados adecuadamente con agentes antidiabéticos

Rimonabant Completado III Diabetes mellitus de tipo 2

NCT00603109 Efecto de rimonabant en la ganancia de peso y composición corporal de adultos con el síndrome de Prader-Willi

Rimonabant Reclutando III Síndrome de Prader-Willi

NCT00434096 Estudio japonés de rimonabant en pacientes obesos con dislipemia (VENUS )

Rimonabant Terminado III Obesidad

NCT00412698 Ensayo europeo sobre el efecto de rimonabant en pacientes con obesidad abdominal y dislipemia

Rimonabant Terminado III Obesidad; dislipemias

NCT00459004 Estudio japonés dosis-respuesta de rimonabant en pacientes obesos

Rimonabant Completado II Obesidad

NCT00299325 Reducción de la grasa visceral por rimonabant evaluada por TAC visceral

Rimonabant Completado III Síndrome metabólico

NCT00481975 Eficacia y seguridad de rimonabant en la pérdida de peso y frecuencia de episodios de atracones en pacientes obesos

Rimonabant Completado III Obesidad; desórdenes de la comida

NCT00449605 Evaluación del control glicémico de glimepirida vs. rimonabant tras metformina en diabetes de tipo 2


NCT00263042 Evaluación de la morbilidad y mortalidad cardiovascular a largo término asociada al uso de rimonabant (CRESCENDO )

Rimonabant Terminado III Enfermedad cardiovascular

NCT00690456 Efecto de la combinación de rimonabant y metformina en el control glicémico de pacientes con diabetes de tipo 2


NCT00239967 Estudio internacional de rimonabant en la dislipemia con riesgo aterogénico de pacientes con obesidad abdominal

Rimonabant Completado III Dislipemia; obesidad

NCT00228176 Desarrollo de aterosclerosis subyacente evaluada por el grosor de la íntima-media en pacientes tratados con rimonabant

(AUDITOR )

Rimonabant Terminado III Placa arterial carótida; arteriosclerosis; obesidad; síndrome metabólico



Tabla 2. ENSAYOS CLÍNICOS EN MARCHA O CONCLUIDO SOBRE EL USO DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR CANNABINOIDE CB1 COMO TERAPIA EN LA OBESIDAD Y ENFERMEDADES RELACIONADAS (clinicaltrials.gov) (cont.)


TÍTULO


NCT00478972 Estudio japonés con rimonabant en pacientes obesos y con diabetes de tipo 2 bajo dieta y ejercicio

Rimonabant Terminado III Obesidad; diabetes mellitus de tipo 2

NCT00478595 Estudio japonés con rimonabant en pacientes obesos y con diabetes de tipo 2 bajo tratamiento con antidiabéticos orales

Rimonabant Terminado III Obesidad; diabetes mellitus de tipo 2

NCT00257257 Estudio para evaluar la eficacia de rimonabant en pacientes diabéticos sin tratamiento


NCT00405808 Rimonabant en pacientes con obesidad abdominal y glucosa basal alterada


NCT00325546 Estudio de reducción en peso y seguridad de rimonabant en pacientes asiáticos con obesidad (RIO-ASIA )

Rimonabant Completado III Obesidad

NCT00481923 Eficacia y seguridad de rimonabant con o sin dieta hipocalórica en pacientes obesos


NCT00458081 Evaluación del impacto de rimonabant en la regresión del daño asintomático causado por factores de riesgo

cardiovasculares

Rimonabant Terminado III Obesidad; microalbuminuria; diabetes mellitus de tipo 2; dislipemia

NCT00576667 Estudio de la eficacia y seguridad de rimonabant para el tratamiento de la NASH en pacientes sin diabetes

Rimonabant Terminado III Hígado graso

NCT00577148 Estudio de la eficacia y seguridad de rimonabant para el tratamiento de la NASH en pacientes con diabetes de tipo 2

Rimonabant Terminado III Hígado graso

NCT00325650 Estudio de rimonabant para el retraso en el desarrollo de diabetes de tipo 2 en sujetos prediabéticos (RAPSODI )

Rimonabant Terminado III Estado prediabético

NCT00124332 STRADIVARIUS : estrategia para reducir el desarrollo de aterosclerosis mediante la administración de rimonabant

(estudio por ultrasonidos intravasculares)

Rimonabant Completado III Aterosclerosis coronaria

NCT00386061 Rimonabant en obesidad tras 2 años de tratamiento (RIO-Europe)


NCT00408148 Recambio de lipoproteína de alta densidad


NCT00288236 Estudio para evaluar la eficacia de rimonabant en pacientes diabéticos tratados con insulina (ARPEGGIO )


NCT00734123 Detección temprana de aterosclerosis: ensayo aleatorizado en la prevención primaria de enfermedades

cardiovasculares

Rimonabant Reclutando IV Aterosclerosis; enfermedades cardiovasculares

NCT00636766 Diagnóstico y terapia de la placa aterosclerótica

Rimonabant Completado III Aterosclerosis de la carótida; infarto; diabetes de tipo 2; síndrome metabólico

354






TÍTULO


NCT00029835 Pacientes obesos con dislipemias no tratadas

Rimonabant Completado Obesidad; dislipemia

NCT00029848 Pacientes obesos con diabetes de tipo 2

Rimonabant Completado III Obesidad; diabetes mellitus, no dependiente de insulina; obesidad en diabetes

NCT00029861 Pacientes obesos con o sin comorbilidades (RIO-North America)

Rimonabant Completado III Obesidad; pérdida de peso

NCT00420589 Estudio del mantenimiento del peso en pacientes obesos

Taranabant Terminado III Obesidad

NCT00131404 Estudio a 2 años de la eficacia y seguridad en pacientes obesos


NCT00430742 Estudio investigacional para evaluar la pérdida de peso en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2

Taranabant Terminado III Obesidad; diabetes de tipo 2

NCT00131391 Estudio MK0364 en pacientes obesos


NCT00384605 Estudio investigacional para evaluar la pérdida de peso en pacientes obesos y con sobrepeso


NCT00131430 Estudio de eficacia y seguridad a 18 meses en pacientes obesos

Taranabant Completado II Obesidad y enfermedades médicas relacionadas con la obesidad

NCT00345410 Estudio dosis-respuesta para evaluar AVE1625 en pacientes con obesidad abdominal y dislipemia aterogénica

AVE1625 B Completado II Obesidad; dislipemia

NCT00645463 Efecto de la administración de diltiazem en la farmacocinética de CP-945,598

CP-945,598 Completado I Obesidad

NCT00644839 Estudio para examinar el efecto de omeprazol en la seguridad, tolerabilidad y cómo el cuerpo procesa un fármaco

experimental


NCT00134199 Estudio de 6 meses de duración para evaluar la pérdida de peso tras varias dosis de CP-945,598 en sujetos obesos

CP-945,598 Completado II/III Obesidad

NCT00396448 Efecto de la eficacia y seguridad de la administración durante 2 años de CP-945,598 para perder peso

CP-945,598 Terminado III Obesidad

NCT00391196 Estudio de 1 año en los efectos del CP-945,598 para el tratamiento de la obesidad en pacientes con sobrepeso y diabetes de

tipo 2

CP-945,598 Terminado III Diabetes mellitus de tipo 2; obesidad

NCT00375401 Estudio a largo término para examinar los efectos de CP-945,598 en la pérdida de peso y su seguridad






TÍTULO


NCT00483171 Estudio de 14 meses sobre los efectos de CP-945,598 en la prevención de la reganancia de peso en pacientes obesos


NCT00645021 Estudio para examinar el efecto del deterioro hepático en la seguridad, tolerabilidad y cómo el cuerpo procesa un fármaco

experimental

CP-945,598 Completado I Obesidad; insuficiencia hepática

NCT00645216 Estudio para examinar el efecto del zumo de pomelo en muestras de sangre y orina sobre el fármaco CP-945,598 y sus

subproductos, y su seguridad


NCT00472836 Estudio para examinar el efecto del deterioro renal en la seguridad, tolerabilidad y cómo el cuerpo procesa un fármaco

experimental


NCT00388609 Estudio de múltiples dosis para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética de BMS-646256 en sujetos obesos

BMS-646256 Terminado II Obesidad

NCT00541567 BMS-646256 en obesos y diabéticos de tipo 2 con sobrepeso

BMS-646256 Retirado II/III Obesidad y diabetes de tipo 2

NASH: esteatohepatitis no alcohólica; TAC: tomografía axial computarizada

Otra alternativa es el uso de agonistas parciales de los recepto-res CB1. Éstos prevendrían los efectos secundarios psiquiátricos mientras que simultáneamente actuarían como antagonistas me-diante el bloqueo de la unión a CB1 de los EC inductores de obe-sidad. Los agonistas parciales sirven como antagonistas parciales cuando los niveles de EC son altos (justo el escenario que se da en la obesidad[34]). Moléculas con este tipo de perfil farmacológico se han usado en cardiología (p. ej., pindolol), psiquiatría (p. ej., aripiprazol, buspirona) y adicción (p. ej., vareniclina, buspirona), con menores efectos adversos que los antagonistas o los agonistas inversos, y sin comprometer la eficacia clínica(57). Los agonistas parciales podrían revertir la obesidad y el síndrome metabólico, incluyendo el ligando de 5-HT

6 E-6837(58) y una fórmula herbal

china con una hierba no revelada que actúa sobre CB1(59). Ade-más, los agonistas parciales pueden actuar como fármacos pleio-trópicos, también conocidos como medicamentos “selectivamen-te no selectivos”. Estas “armas mágicas” interaccionan con varias dianas moleculares y pueden aportar unos efectos terapéuticos mayores y efectos secundarios menores en comparación con la acción de una única y selectiva “bala mágica”(60).

Una alternativa adicional es el desarrollo de antagonistas restringidos a la periferia, incapaces de cruzar la barrera he-matoencefálica, tales como el recientemente descrito LH-21(41) o el URB447(61), lo cual evitaría el bloqueo del receptor CB1 en el SNC y los consiguientes efectos secundarios de naturaleza psiquiátrica. No obstante, existen zonas en el SNC que no es-tán provistas de barrera hematoencefálica, por las cuales estos fármacos accederían a determinadas áreas nerviosas.

Por otra parte, la modulación farmacológica de los nive-les de EC, más que el bloqueo de CB1, puede constituir una aproximación más fisiológica al tratamiento de la obesidad. El defecto primario asociado con la obesidad parece ser un nivel excesivo de EC, en lugar de una expresión excesiva de CB1(34). De hecho, los hombres y mujeres obesos expresan niveles reducidos de CB1 en comparación con los individuos normales(62). El bloqueo de CB1 podría promover un bucle de retroalimentación que lleve a mayores niveles de EC y, en tal caso, éstos podrían actuar sobre otros receptores como CB2, TRPV1 y varios parálogos de PPAR. Los efectos de estos me-canismos compensatorios no pueden predecirse fácilmente.

356




Así, a priori podría pensarse que los compuestos que inhiban la síntesis de EC o aumenten su degradación, haciendo diana en las enzimas responsables de estos procesos, podrían ser úti-les para contrarrestar la desregulación del nivel de EC que se ha descrito en esta enfermedad. Un ejemplo de estos compues-tos es el recientemente descrito O-5596(63), un compuesto que inhibe la DAGL y que, por tanto, disminuye la síntesis de EC. Curiosamente, se ha visto que este compuesto in vivo es capaz de disminuir la ingesta de comida en ratones(63).

Finalmente, los receptores CB1 contienen sitios de unión alostéricos que modulan el sitio de unión del ligando(13). El alosterismo ofrece ventajas sobre el bloqueo sistémico y la in-hibición de las enzimas que sintetizan los EC. La modulación alostérica sólo se produce en presencia del agonista endógeno, resultando por tanto en un ajuste fino y selectivo del receptor cuando y donde se necesita. PSNCBAM-1, un nuevo antago-nista alostérico, inhibe el apetito y produce pérdida de peso en ratas(64). La Tabla 3 muestra un resumen de estas posibles nuevas estrategias farmacológicas.

CONCLUSIONES

El SEC juega un papel crítico en la regulación de la ingesta de comida y el metabolismo energético. Esto también se obser-va en animales primitivos con profundas raíces filogenéticas, tales como la hidra y la anémona. El papel del SEC se hace bastante aparente cuando funcionalmente se desregula al alza

en la obesidad. El receptor CB1 estimula la secreción hormo-nal y promueve la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo, sugiriendo que CNR1 es un gen de ahorro. Los ensayos clíni-cos con el agonista inverso de CB1 rimonabant y taranabant han demostrado eficacia en la reducción de ingesta, obesidad y alteraciones metabólicas. Sin embargo, el bloqueo sistémico de CB1 también induce efectos adversos graves, lo que ha per-mitido obtener datos sobre los síndromes de deficiencia de EC. Las direcciones futuras incluyen una mejor comprensión de las disfunciones genéticas del SEC que dan lugar a fenotipos relacionados con enfermedad, un conocimiento más preciso del papel del SEC periférico y el potencial tratamiento con agonistas parciales, fármacos pleiotrópicos, antagonistas neu-trales, antagonistas restringidos a la periferia, moduladores alostéricos y moduladores de las enzimas del SEC.

AGRADECIMIENTOS

Parte del trabajo de los autores ha sido financiado por el Mi-

nisterio de Sanidad y Consumo (Plan Nacional sobre Drogas),

PND2006/142, 3SI/05/08 (UCM-PR48/ 05-14120); MCYT SAF

2004-07762; Instituto de Salud Carlos III (FIS 07/0880); Con-

sejerías de Innovación y de Salud de la Junta de Andalucía (PI-

0232/2008), Fundación Eugenio Rodríguez Pascual y Red de Tras-

tornos Adictivos (RD06/0001/1013). El Dr. Francisco Javier Ber-

múdez Silva es investigador del Sistema Nacional de Salud (contrato

Miguel Servet; Instituto de Salud Carlos III; CP07/00283).

Tabla 3. RESUMEN DE ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICAS QUE PODRÍAN CONSTITUIR NUEVAS VÍAS TERAPÉUTICAS PARA COMBATIR LA OBESIDAD Y ENFERMEDADES RELACIONADAS

Estrategia Ventajas teóricas Moléculas prototípicas

Referencias

Antagonistas CB1 neutros Desprovistos de agonismo

inverso

LH21

NESS0327

AM4113

J Med Chem; 47: 2939

J Pharmacol Exp Ther; 306: 363

Neuropsychopharmacology; 33: 946

Antagonistas CB1 periféricos Sin efectos centrales LH21

URB447a

J Med Chem; 47: 2939

Bioorg Med ChemLett; 19: 639

Moduladores alostéricos de CB1 Ajuste fino de la activación

del receptor

PSNCBAM-1

ORG27569

Br J Pharmacol; 152: 805

Mol Pharmacol; 68: 1484

Agonistas parciales CB1 Sin efectos centrales

Efectos pleiotrópicos

Metanandamidab J Med Chem; 37: 1889

Atenuadores del tono endocannabinoide Efecto directo sobre el tono

endocannabinoide

O-5596 Chem Med Chem; 4: 946

a URB447 posee también actividad agonista sobre CB2b La metanandamida también es agonista del receptor TRPV1



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