2011 avances en s ntesis de farmacos-cbg-1 · Penicilina acil-D-Ala-D-Ala Comparación de la...

14/06/2011 C.Burgos 1

Universidad de AlcalaCurso de Doctorado

ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS

TIENAMICINA-IMIPENEM

C. Burgos

14/06/2011 C.Burgos 2

Tienamicina-Imipenem: Introducción

Bibliografía Básica

“From Bench to Market”, Cabri, W., Fabio, R.Oxford University Press 2000

“Foye´s Principles of Medicinal Chemistry” Williams, D.A.; Lemke, T. L. Lippincott Williams and Wilkins 2008

R. B. Silverman “The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action” Elsevier Academic Press 2004

14/06/2011 C.Burgos 3


Introducción: Antibióticos ββββ- lactámicos

N

S

COOHO

NHR

O

ON

S

COOH

NH

O

R

NS

NHR

COOHO

OH

NO H

N

S

O ON

S

NO

PenicilinasCefalosporinas

Tienamicina e Imipenen

β- Lactama o azetidinona

Penam(4-Tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-7-ona)

Cefem(5-Tia.1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-8-ona)

Carbapenem(1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-7-ona)

1 23

46

7

7

12

34

6

78

5 63

4

1 2

55

12

3 4

56

2

563

Entidad química y farmacologica

En general obtenidaspor semisíntesis

A partir de 6-APA

14/06/2011 C.Burgos 4

N

S

O

OOH

CH3

CH3

NH H

O

G ó bencilpenicilina

LA PENICILINA NORTEAMERICANA….(1941-)

N. A. Meyers, “Happy Accidents” Arcade publishing 2007 pag 74-5

PENICILINA

14/06/2011 C.Burgos 5


S

NO

NH

CH3

CH3

H

O

OOH

S

NO

NH2 CH3

CH3

H

OOH

6-APA

penicilin acilasasoportadasobre polímero

N

S

O

OOH

CH3

CH3

NHR

O

H

O

R Denomin .

G Bencilpenicilina

V Fenoximetilpenicilina

Penicilinas Naturales

Obtención del 6-APA: la Biotecnología

14/06/2011 C.Burgos 6


Introducción: Antibióticos ββββ- lactámicos

N

S

COOHO

NHR

O

ON

S

COOH

NH

O

R

NS

NHR

COOHO

OH

NO H

N

S

O ON

S

NO

PenicilinasCefalosporinas

Tienamicina e Imipenen

β- Lactama o azetidinona

Penam(4-Tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-7-ona)

Cefem(5-Tia.1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-8-ona)

Carbapenem(1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-en-7-ona)

1 23

46

7

7

1 2

34

6

78

5 63

4

1 2

55

12

3 4

Entidad química y farmacologica

En general obtenidaspor semisíntesis

A partir de 6-APA

14/06/2011 C.Burgos 7

NAM NAG

CUBIERTA DE PEPTIDO GLICANOPENICILINA

N-acetylmuramic acid

N-acetylglucosamine

OHOO

OHNH

OH

OCH3

OHO

ONH

OH

OCH3

CH3

O OH

14/06/2011 C.Burgos 8


“The Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action”R. B. Silverman 2ªEDElsevier Academic Press 2004

N

S

O

OO

CH3

CH3

NHR

O

H

NH

S

O

O

CH3

CH3NH

R

O

H

O O

NH

Me NH

OMe

CO2-

OH NH3

+

OH NH3

+

NHMe

OO NH3

+

NH2

O

OH NH3

+

NH

O

NH O

Me

NH3

+

NH2

O

Cadena de peptido

D-Ala D-Ala

Ser LysENZ

SER LysENZ

Cadena de peptido

Ser LysENZ

Cadena de peptido

Gly

Ser LysENZ

Cadena de peptido

Cadena de peptido

Gly

SER LysENZ

Cadena de peptido

Gly

Enzima bloqueada:Pared no funcional

PBPPBP

PBP

14/06/2011 C.Burgos 9


R

ONH

H

O

N

S Me

HCOOH

Me

H

Peptidogli

ONH

MeH

O

NH

Me

HCOOH

R

ONH

H

O

N

S Me

HCOOH

Me

H

Peptidogli

ONH

MeH

O

NH

Me

HCOOH

Penicilina

acil-D-Ala-D-Ala

Comparación de la estructura penicilina-peptidoglicano en crecimiento

“The Organic Chemistry ofDrug Design and Drug Action”R. B. Silverman 2ªEDElsevier Academic Press 2004

14/06/2011 C.Burgos 10


RESISTENCIA A BETA LACTAMASAS

ACCION DE LA BETA LACTAMASA

TRES VIAS DE RESISTENCIA BACTERIANA A BETA LACTAMAS:A) MODIFICACION DE PBPs EN LA ZONA DEL RECEPTORB) MODIFICACION DE LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANASC) PRODUCCION DE BETA LACTAMASAS

N

S

O

OOH

CH3

CH3

NHR

O

H

OH O

N

S

O

OOH

CH3

CH3

NHR

O

H

OO

NHR

ONH

S

O

OH

CH3CH3

H

OH

NH

S

OOH

CH3

CH3

NHR

O

H

OOH

ENZIMA

14/06/2011 C.Burgos 11

Tienamicina-Imipenem: Estructura

NS

NH2

COOHO

OH

NS

N

COOHO

OH

NH2

5R6S

8R

Tienanicina

CH2 reemplaza a S

Olefina endocíclica

Grupo amino nucleofílico

Imipenem

Estructura

1.Estructura zwitterionica2. 1-Hidroxietil en α3. 5 y 6 en trans4. Tres centros estereógenicos contiguos5. Agrupamiento cistamina en 3

Aislada de Streptomyces cattleyaen 1974 por Merk Sharp and DohmeAmplio espectro (P. aeruginosa)Resistente a β-lactamasasMuy inestable

14/06/2011 C.Burgos 12

Tienamicina-Imipenem: Famacología y Farmacocinética

NS

NH2

COOHO

OH

NS

N

COOHO

OH

NH2

NS

NH

COOHO

OH

O

HN

COONaO

S

COOHNH2

Tienanicina

Imipenem

N-acetil derivado

+

CilastatinaPrimaxin

Muy inestable dependiendo dela concentración

Mucho más estableInactivo frente a P.aeruginosa

Mucho más estable

Activo frente a P.aeruginosa

Metabolizado por DHP-1 renal

Inhibidor de DHP-1renal

R.W. Ratclife et al J. Org. Chem. 1989, 54,653

14/06/2011 C.Burgos 13

Desde su descubrimiento, su síntesis supuso un gran desafioFue imposible describir un método de fermentación a escala economicamente

rentable: Los productos que se encuentran en mercado son obtenidospor síntesis total

Tienamicina-Imipenem: Estructura

NS

NH2

COOHO

OH

NS

N

COOHO

OH

NH25R

6S

8R

Tienanicina Imipenem

14/06/2011 C.Burgos 14

Tienamicina-Imipenem

14/06/2011 C.Burgos 15


14/06/2011 C.Burgos 16

Tienamicina-Imipenem: Síntesis del racémico de tienamicina

Sintesis del racémico de tienamicina por Merck

NS

NR

O

OR

(COOPNB)2

NS

NH2

COOHO

OH

O

OR

N O

NHO

OR

OAc

CO

NSO2Cl

1

1 2

3

45

6

7

5

34

Azetin-2-ona 4 sustituida

12

34

Johnston et al J. Am. Chem. Soc 1978, 100, 313.

Construcción de 5Introducción de 1-hidroxiEtSíntesis en multietapas

14/06/2011 C.Burgos 17


NHO

OR

5

NO

O

SO2Cl

CH3

O

OAc

CO

NSO2Cl

NHO

OCH3

OH2O

K2HPO4 NHO

OCH3

O

O

NSO2Cl

OAc

O

NSO2Cl

OAc

56

Pd/C

++

8 atm

Rasmussen et al Chem. Rev. 1976, 76, 389

Obtención de 5

14/06/2011 C.Burgos 18


C ONClO2S

R2R1

R2R1

CNClO2S OR2

R1

-NClO2S

O

H

R2R1

NH

ClO2SO

R2

R1

CN

ClO2S O

+

δ+

δ−

complejo π

1,4-dipolo

Rasmussen et al Chem. Rev. 1976, 76, 389

Reacción de Staudinger

Incremento de v en disolventes polaresInfluencia de la nucleofilia de la olefinaAmbos productos coexisten

14/06/2011 C.Burgos 19


NS

NR

O

OR

(COOPNB)2

O

OR

N O

3 4

NHO

OCH3

O a) Hidrólisis

b) acetona, BF3.Et2OO

N O

LiON O

CH3 H

O

O

OR

N O

5 7

a) LDA

b)Cromatografía

R=H (Mezcla de epimeros)R= COOPNB

3

8 Adición por cara endo (9:1)Pobre estereoselecticidad en C8

14/06/2011 C.Burgos 20


NS

NR

O

OR

(COOPNB)2

O

OR

N O

3 4

O

OCOOPNB

N O

O

OCOOPNB

NH OHO

OCOOPNB

NH O

H

O

OCOOPNB

NH S

SNHCOOPNB

NHCOOPNB

O

OCOOPNB

NH

SNHCOOPNB

OCO2PNB

CO2PNB

O

OCOOPNB

N

SNHCOOPNB

(PNBO2C)2

R

O

OCOOPNB

NH

SNHCOOPNB

Br

3

Hidrólisis

8

CrO3.py

9

10 11

4 R= OHR= ClR=H

Mezcla E/Z que se separa por cromatografia

Br2/Et3N

E

14/06/2011 C.Burgos 21


NS

NH2

COOHO

OH

1N

S

NHR

O

OR

(COOPNB)2

NO

OR

(COOPNB)2

S+

NHRBr

O

OR

(COOPNB)2

NS

NHRBr

O

OR

(COOPNB)2

NS

NHR

AgF,Py

O

OR

NS

NHR

OO O

O

PNB

O

OR

NS

NHR

-OOPNB

O

OR

CO2PNB

NS

NHR

4

Br-Br

Br2, Et3N

-12

Mezcla de diastereómeros

13

Separación del epímero 8s

14

-CO2

1R= CO2PNBa)Isomerización (DIPA)

b)Desprotección

8

14/06/2011 C.Burgos 22


NS

NH2

COOHO

OH

1

Una muestra se envió a analisis biologico: Aprox mitad de actividad

Pobre eficiencia en el cierre del anilloHoy es considerado un ejercicio académico

O

OPNB

NH

SNHPNB

OCO2PNB

CO2PNB

O

OPNB

N

SNHPNB

(PNBO2C)2

R

NO

OR

(COOPNB)2

S+

NHRBr

NS

NHR

O

OR

(COOPNB)2

O

OR

(COOPNB)2

NS

NHRBr

114

R= OHR= ClR=H

4

Br-Br

Br2, Et3N

-12

14/06/2011 C.Burgos 23

Tienamicina-Imipenem: Síntesis formal de Kametani

14/06/2011 C.Burgos 24


O

OCOOPNB

NH S

SNHCOOPNB

NHCOOPNB10

O

OR

N S

SNHR

NHR

N-O

OMe

OMeCOOMe

NO

CH3

OMeMeO

EtO2C

N-O

OMe

OMe

NO

CH3

OMeMeO

COOMe

10

+

+

+

PP15

16

Kametani et al J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 2060.

14/06/2011 C.Burgos 25


N-O

OMe

OMe

N-O

R

COOEtEtOOC

EtOOC COOEt

ON R

R Cl

O

R NH

OOH

SO

Cl ClR NH

+

OSO

Cl

OH

Cl

R NH+

Cl

OHN

+

O

R

+

+

15

Nitriloxido

H2N-OH

Base


14/06/2011 C.Burgos 26


O

OCOOPNB

NH S

SNHCOOPNB

NHCOOPNB10

O

OR

N S

SNHR

NHR

N-O

OMe

OMeCOOMe

NO

CH3

OMeMeO

EtO2C

N-O

OMe

OMe

NO

CH3

OMeMeO

COOMe

CH3

COOMe

OH OMeNH2

OMe O

OH

NH OMe

OMe

O

OCOOPNB

NH OMe

OMe

O

OR

NH O

H

10

+

+

+

PP15

16

PtO2,AcOH

17(mezcla de epímeros)

18

trans (10%)

18 9

AcOH/H2O


14/06/2011 C.Burgos 27

Tienamicina-Imipenem: Ruta del L-aspártico. Síntesis de Christensen

14/06/2011 C.Burgos 28


Patentada por Christensen en 1979Utiliza L-aspártico como plantilla quiral

NS

NH2

COOHO

OHH

NRO

I

NHO

OHH

O

N2COOPNB

NRO

OHH

S

SSi

BnO2CCO2Bn

NH2

1

1 2

3

45

6

7

21

19 20

6

Salzmann, T. N.; Ratcliffe, R. W.; Chistensen, B. G.; Bouffard, F. A. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6163.

1- Obtención de la azetidinona yodada2- Elongación de la cadena e introduccióndel sust. con esterioquimica correcta3-Precursor de la ciclación

14/06/2011 C.Burgos 29


Li+S

SSi-

S

SSi

HS

S

H

H

H H

OSH SH

25

BnO2CCO2Bn

NHTMSNH

O

CO2Bn

NHO

OSO2CH3

NRO

I

NRO

S

SSi

Li+S

SSi-

a)tBuMgCl

22b)HCl, H2O

a)NaBH4

23b) MsCl

a)NaI/Acetona

2124

25

b)TBDMSCl

Alto rto, alta p.optica

NRO

I

NRO

OHH

S

SSi

2120

14/06/2011 C.Burgos 30


Li+S

SSi-

S

SSi

HS

S

H

H

H H

OSH SH

25

NRO

I

NRO

S

SSi

Li+S

SSi-

NS

NH2

COOHO

OHH

2124

25

1

1 2

3

45

6

7

NRO

I

NRO

OHH

S

SSi

2120

La introducción de 25 supone la introducción de un formilo que va a constituir el C3 de tienamicina

14/06/2011 C.Burgos 31


NRO

I

NRO

OHH

S

SSi

2120

NRO

O

S

SSi

NRO

S

SSi N

N

OCH3

NR-O

S

SSi

NRO

OHH

S

SSi

2624LDA

Li+

K-selectride

20

8R6S

5R

Separación de epímeros (9:1)El epímero β se oxida (swern) y recicla

Análogo a cloruro de ácido

Sólo trans: Mas estable

Introducción esteroselectiva del resto de hidroxieti lo

Alto estereocontrol en la formacion de los tres centros estereogénicos

14/06/2011 C.Burgos 32


NHO

OHH

O

N2COOPNB

19

NHO

OHH

O

N2COOPNB

NRO

OHH

S

SSi

NRO

OHH

O

SiMe3

NRO

OHH

O

OH

N N N

O

N

NRO

OHH

O

NN

19

20 27

H2O2

28

CDI

Precursor de la ciclación por inserción de carbeno

Nu-(generalmente no se aisla)

Masamune et al Angew.Chem. Int. Ed. Engl 1979, 18, 72.

14/06/2011 C.Burgos 33


NRO

OHH

O

OHN N N

O

N

NRO

OHH

O

NN

NRO

OHH

O

O N N N

O

N+

H

NHN

NRO

OHH

O

O N

O

N

NHN

28

CDI

28

28

+CO2

Semejante a un cloruro de ácido

Staab et al Chem. Ber. 1962, 95, 1275.

14/06/2011 C.Burgos 34


NHO

OHH

O

N2COOPNB

19

NHO

OHH

O

N2COOPNB

NRO

OHH

S

SSi

N N N

O

N

NRO

OHH

O

NN

CO2PNB

CO2-

Mg+2

2

NRO

OHH

O

COOPNB

19

20

CDI

29

a) Hidrólisis

b) HO2C-C6H4-SO2N3

Masamune et al Angew.Chem. Int. Ed. Engl 1979, 18, 72.

Resto nu-

El siguiente proceso va a requerir el NH libre

14/06/2011 C.Burgos 35


NHO

OHH

O

N2COOPNB

19

O

O

R2

R1

R

SO O

N N N

O

O

R2

R1

N2

+

14/06/2011 C.Burgos 36


NHO

OHH

O

N2COOPNB

19

NHO

OHH

O

N COOPNBN

NHO

OHH

O

COOPNB

R

SO O

N N N

R O

COOPNB-

R

SO O

N NN

COOPNBO

R HR

SO O

NH

NHO

OHH

O

N COOPNBN

19

+

-

+-

+-

14/06/2011 C.Burgos 37


Christensen et al Tetrahedron Lett. 1980, 21, 31.

NS

NH2

COOHO

OHH

1

1 2

3

45

6

7NH

O

OHH

O

N2COOPNB

N

COOPNBO

OHH

O NO

OHH

OPO(OPh)2

OOPNB

SHNHCO2PNB

NO

OHH

OPO(OPh)2

-OOPNB

SNHCO2PNB

NO

OHH

OPO(OPh)2

OOPNB

SNHCO2PNB

H

NO

OHH

OOPNB

S

NHPNB

NO

OHH

O

COOPNBHNHO

OHH

O

COOPNB

NO

OHH

O

COOPNBH

19

31

-N2

+..Rh(OAc)2

32 Enolfosfato

33

1

..

14/06/2011 C.Burgos 38


NRO

I

21

Elaboración del anillo de 5 Miembros compleja

NHO

OHH

O

N2COOPNB

NRO

OHH

S

SSi

NRO

OHH

O

SiMe3

NRO

OHH

O

OH

N N N

O

N

NRO

OHH

O

NN

CO2PNB

CO2-

Mg+2

2

NRO

OHH

O

COOPNB

19

20 27

H2O2

28

CDI

29

a) Hidrólisis

b) HO2C-C6H5-SO2N3

14/06/2011 C.Burgos 39

Tienamicina-Imipenem: Una aproximación semi-sintética

14/06/2011 C.Burgos 40


NHO

OHH

O

N2COOBn

N

S

COOBnO

NH2

NS

NHR

COOHO

OH

NRO

OHH Cl

19

5R6R

Tienanicina

5R6s

8R

Ester bencílico del 6-APA 38

Karady et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6765.

Elaboración de C8Degradación hasta 38Construcción de 19

14/06/2011 C.Burgos 41


Muller et al. Fortschr. Chem.Forsch. 1966, 7, 128.

NHO

OHH

O

N2COOBn

19N

S

COOBnO

NH2

N

S

COOBnO

NH

NO

N+

O

N

S

COOBnO

N+

N

N

S

COOBnO

N+

NO

CH3 H

N

S

COOBnO

N+

N

O

MeH

N

S

COOBnO

MeH

O

N

S

COOBnO

N+

N

H

Me-O N

S

COOBnO

O

CH3

H

5R6R

HNO2, HCl

34

ZnCl2

-35

-N2

36

Migración de H favorecida sobre alquiloSe puede incrementar la proporción de cetonautilizando un ácido de Lewis

14/06/2011 C.Burgos 42


NHO

OHH

O

N2COOBn

19

Reducción suministra una mezcla (96:4) del alcohol deseadoy su correspondiente epímero

N

S

COOBnO

O

CH3

N

S

COOBnO

OH

CH3

NTBDMSO

OTBDMS

CH3Cl

TBDMSO OBn

O

N2

NHO

OH

O

N2COOBn

TBDMSO OBn

O

N2

OBn

O

N2

-OOBn

OO

36

DIPA-BH3

37

Mg(OCOCF3)2

TBDMSCl

38

39a)

b) Desprotección

19

2-Diazo-acetilacetato de bencilo

Mezcla 96:4

14/06/2011 C.Burgos 43

Tienamicina-Imipenem Aproximación de Reider y Grabowski

14/06/2011 C.Burgos 44


Es un híbrido de las síntesis anteriores, utilizand o de nuevo el diazo-enolsilil éter complejo 39, y partiendo del ác ido L-aspartico.

Se diferencia en que no utilizan un derivado yodado de la ββββ-lactama sino de unacetoxiderivado

14/06/2011 C.Burgos 45


BnO2CCO2Bn

NHTBDMS NHO

OH

CH3OAc

TBDMSO OBn

O

N2

NHO

OH

O

N2COOBn

NS

NHR

COOHO

OH

39

19

Tienanicina

5s6R

8s

40

Karady et al J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6765.

14/06/2011 C.Burgos 46


Karady et al J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6765.

NHO

OH

CH3OAc

40BnO2CCO2Bn

NHTBDMS

NHTBDMSO

OH

CH3COOH

NHTBDMSO

COOBn

NHTBDMSO

COOH

NHO

OH

CH3OAc

NHTBDMSO

O

CH3COOH

NHTBDMSO

OH

CH3COOH

Base

41

43a,b

LDA, CH3CHO

H2/Pd/C

40

42

Na2Cr2O7

44 43a

DIPA-BH3

Mg(OCOCF3)2

Pb(OAC)4

DMF, AcOH

14/06/2011 C.Burgos 47


Bacha et al J. Org. Chem. 1968, 33, 83.

NHO

OH

CH3OAc

40

NHO

OH

CH3OAc

NHTBDMSO

OH

CH3COOH

PbOAcAcO

O

OAc

O

R

PbOAcAcO

OAc

O

O

R

PbOAcAcO

O

OAc

O

RR. PbOAcAcO

O

O

R

R.

R.

40

43a

Pb(OAC)4+70ºC

.

.β-Eliminación

-CO2

R-COOH R-OAc .+ CO2 Pb(OAC)2+ +

14/06/2011 C.Burgos 48

Tienamicina-Imipenem: Aproximación de Reider y Grabowski

NS

NH2

COOHO

OHH

1

1 2

3

45

6

7

TBDMSO OBn

O

N2

NHO

OH

O

N2COOPNBNH

O

OH

CH3OAc

N

COOBnO

OHH

O

NO

OHH

OPO(OPh)2

OOBn

SHNHCOOPNB

39

1940 45

46 Enolfosfato

1

14/06/2011 C.Burgos 49

Tienamicina-Imipenem: Aproximación estereoselectiva de Melillo

14/06/2011 C.Burgos 50


Presento 5 patentes alternativas a partir de 1980 que evitaban el uso de la acetoxiazetidinona, nodisponible comercialmente

14/06/2011 C.Burgos 51


NS

NH

COOHO

OHH

NH

2 Imipenem

1 2

3

45

6

7

NHO

OHH

O

N2COOPNB

N

COOPNBO

OHH

O

NO

OHH

OOPNB

S

NHCOOPNB

NO

OHH

OOPNB

S

NH NH

NHO

OHH

O

COOPNB

NHO

OH

COOHCOOEtEtOOCO

19 31

33

1

2

48

47

8

Estereoquimicainvertida

14/06/2011 C.Burgos 52


NHO

OH

COOH

47

NHO

OH

COOH

COOEtEtOOCO NH2Ph

COOEtEtOOCN

Bn

H

COOEtEtOOCNH

Bn

O CH3CH3

O OEtOOC

NBn

COOEt

OH

EtOOCNH

COOEt

OHBn

O

O

COOHNHBn.HCl

O

O

COOHNHBn

O

O

COOHNH2

OH NH2

COOH

COOMe

47

49

50

NaCNBH4

51

52

HCl(c)

Resolución

D(+)-10CSA

53 (SSR)

H2/PdO2/C

54

CH3OH, AcOH

55

a)DCC

b)NaOH

cis-reducción

14/06/2011 C.Burgos 53


NHO

OHH

O

N2COOPNB

19

NHO

OH

O

N2COOPNB

N N N

O

N

NHO

OH

O

NN

CO2PNB

CO2-

Mg+2

2

NHO

OHH

O

COOPNBNHO

OH

COOH

NHO

OHH

O

COOPNB19

CDI

56

p C12H25-C6H4-SO2N3

47

DEAD, Ph3P, HCOOH

57

R. Mitsunobu

14/06/2011 C.Burgos 54


NHO

OHH

O

N2COOPNB

19NH

O

OHH

O

COOPNBNH

O

OHH

O

COOPNB

N NEtO2C

CO2Et

PPh

PhPh

N NEtO2C

CO2EtPPhPh Ph

N NHEtO2C

CO2EtPPhPh Ph

COO

H

NHO

OH

O

COOPNB

P

PhPh

Ph

NHO

OH

O

COOPNB

H

O

56

DEAD, Ph3P, HCOOH

57R. Mitsunobu

+

-

+

HCOOH

+

INVERSION

Varasy et al J. Org. Chem. 1987, 52, 4235.

14/06/2011 C.Burgos 55


NS

NH

COOHO

OHH

NH

2 Imipinem

1 2

3

45

6

7

NHO

OHH

O

N2COOPNB

N

COOPNBO

OHH

O

NO

OHH

OOPNB

S

NH NH

NHO

OH

COOHCOOEtEtOOCO

NO

OHH

OOPNB

S

NHCOOPNBNHO

H

NO

OHH

OPO(OPh)2

OOPNB

19 31

2

47

33

1

32 Enolfosfato

14/06/2011 C.Burgos 56

Tienamicina-Imipenem:Conclusión

Dos generaciones de químicos de Merck han estado Implicados en el desarrollo de métodos de síntesis industrial

El resultado ha sido un increíble número de compues tos y de procesos,

Aunque quizás el más viable, nunca ha sido patentad o

14/06/2011 C.Burgos 57


TBDMSO OBn

O

N2

NHO

OH

O

N2COOPNBNH

O

OH

CH3OAc

N

COOBnO

OHH

O

NO

OHH

OPO(OPh)2

OOBn

SHNH

H

NPNB

39

1940 45

46 Enolfosfato

2

b) Pd/C, H2

(Nipon Soda)

14/06/2011 C.Burgos 58

Tienamicina-Imipenem: Otros derivados

NS

NH2

O

OH

OHO

NS

N

O

OH

NH2

OHO

H

N

COONaO

S

COOHNH2

NO

OH

OHO

Me

NO

OH

OHO

Me

S

NH

NO

Sβdisposición

NS

N

O

OH

NH2

OHO

Me

TienanicinaImipenem

Cilastatina

Meropenem 1β-Metilimipenem

14/06/2011 C.Burgos 59


NS

N

O

OH

NH2

OHO

MeHH

NHO

OTBSMeHH

CO2HCN NHTs

OHMe

OCOtBu

OHMe

OCOtBuN

Ts

Me

OCH2OMeOH

1β-Metilimipenem

Intermedio clave generado por una reaccion de yodoamidación

70

Kang, S. H.; Kim, M.; Ryu, D. H. Synlett 2003, 1149-1150

Obtención de la aziridina 70Apertura con CN-Ciclación a la azetidinona

14/06/2011 C.Burgos 60


OHMe

OCOtBuN

Ts 70

Bongini, A; Cardillo, G.; Orena et al J. Org. Chem. 1986, 51, 4905-4910.

Obtención de la aziridina

O N

CCl3

I

R2

R1

O

R1

R2

CCl3

NH O N

CCl3

R2I R1

R

R

H

ONH

CCl3

I+

R

R

H

O

CCl3

NH

I+

OH NH

R1

R2NIS

14/06/2011 C.Burgos 61



OHMe

OCOtBuN

Ts 70Br

OHOCH2OMe

OPH

PPh3Br

OCH2OMe

OPO

H

C NCl3C

OCH2OMe

O CCl3

NH

HH

O N

CCl3

OCH2OMe

I+

OCH2OMe

I

ON

Cl3C

a) Base, ClCH2OMe

b) Ph3P, K2CO3

-

Wittig

+ -

Mezcla 21:1 cis/trans

Desproteción y separ de cis P=H

IBr

Se obtiene la trans-oxazolidina como un solo esteroisómero

14/06/2011 C.Burgos 62



OHMe

OCOtBuN

Ts 70

OCH2OMe

I

ON

Cl3C

OHMe

OCOtBuN

Ts

OP

I

ON

Cl3COP

ON

Cl3C

OMe

OPNH

Cl3C O

70

a) HCl, MeOH

b) TsClc) ClCOtBu

+

14/06/2011 C.Burgos 63



NHO

OTBSMeHH

CO2H

OHMe

OCOtBuN

Ts

NS

N

O

OH

NH2

OHO

MeHH

NHO

OTBSMeHH

OTBS

CN

OHMe

OCOtBuNHTs

NHO

OTBSMeHH

CO2H

70

LiCN

Mezcla de diastereómeros (7:1)que se separa

Protección y Ciclación a traves de la amida

PCC

14/06/2011 C.Burgos 64


NO

OH

OHO

Me

S

NH

NO

Meropenem

Estabilidad frente a DHP renalPermite dosis elevadas y flexiblesInfecciones de SNC

NO

OH

OO

Me

S N+

N NN

O

OH

O

Me

S

NH

NH

H OH

OH-Biapenem

LenapenemMuy soluble en agua

J. R. Edwards et al. J. Antimicrobial Agents 2000, 45, 1

14/06/2011 C.Burgos 65


NS

NH3

+

O

OH

OO

5R6S

8R

Tienanicina

-

Derivados absorbibles por via oral

Grupos que contribuyen a rebajar logP

VALORES HIDRÓFILOS-LIPÓFILOS ( ππππV) PARA VARIOS FRAGMENTOS ORGANICOSFragmento Valor ππππ

C (alifático) +0,5Fenilo +2,0Cl +0,5O2NO +0,2S 0,0O=C-O (carboxilo) -0,7O=C-N (amida) -0,7O (hidroxilo, fenol, eter) -1,0N (amina) -1,0O2N (alifático) -0,85O2N (aromático) -0,28

14/06/2011 C.Burgos 66


NO

OH

OO

R1

R2

NO

OH

OO

R1

HEstearasas

R2 lipofilo


Primeros intentos

14/06/2011 C.Burgos 67


NO

OH

O

Me

S

NH

O

O

O

O

NO

OH

OO

O

OO

H

OMe

CS 834Sanfetrinem cilexetil


Profármacos en cascada

J. R. Edwards et al. J. Antimicrobial Agents 2000, 45, 1

14/06/2011 C.Burgos 68


A pesar del tiempo transcurrido desde el aislamient o, purificación y síntesis de los primeros carbapenem, la investiga ción en torno a ellos ha sido

constante no superándose en ningun caso la actividad de las moléculas pioneras.

2011 avances en s ntesis de farmacos-cbg-1 · Penicilina acil-D-Ala-D-Ala Comparación de la...

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