(204

2 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO

FACULTAD DE MEDICINA

DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO

CENTRO MEDICO NACIONAL 20 DE NOVIEMBRE

ISS STE

VALORACION CLINICO EPIDEMIOLOGICA DE FACTORES

ASOCIADOS A PERDIDA GESTACIONAL RECURRENTE

TESIS DE POSGRADO

PARA OBTENER TITULO DE ESPECIALIDAD DE:

BIOLOGIA DE LA REPODUCCION HUMANA

PRESENTA

DRA. LETICIA BARAJAS AVALOS

ASESOR DE TESIS

DR. FRANCISCO JAVIER CEDILLO DIAZ

MEXICO, D. F. 1999-2001

ZBs70I 2 eco

UNAM – Dirección General de Bibliotecas

Tesis Digitales

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DR. LUIS PADILLA

SUBDIRECTOR SENANZA E INVESTIGACION

CENTRO MESICO NACIONAL 20 DE NOVIEMBRE

ISSSTE

DR LUCIANO Se ecasco SAUCEDA GONZALEZ

PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE

BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA

CENTRO MEDICO NACIONAL 20 DE NOVIEMBRE

ISSSTE

DR. FRANCISCO

ASESOR DE TESIS Y MEDICO ADSCRITO DE

BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA

CENTRO MEDICO NACIONAL 20 DE NOVIEMBRE

Mita fimp Gh DRA LETICIA BARAJAS AV&LOS RESIDENTE DE SEGUNDO ANOS DE < BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA. __ CENTRO MEDICO NACIONAL 20 DE NOVIEMBRE ISSSTE

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Unidad cis Zemicios Ercolares CARC, de ( Posg-aco }

RESUMEN:

La pérdida gestacional recurrente (PGR) es un trastorno clinico multifactorial que se presenta de manera frecuente en un servicio de biologia de la reproduccién humana. El objetivo del presente estudio fue conocer en el CMN 20 de noviembre los

diversos factores involucrados en la PGR y establecer si estos actian de manera unica o multiple y en qué momento del proceso reproductive. Se trata de un estudio

retrospectivo, transversal y clinico, en el que se incluyeron 50 parejas con dos 6 mas pérdidas gestacionales ya fueran tempranas, intermedias o tardias, valoradas a través del expediente clinico recabando las variables clinicas, de laboratorio y gabinete pertinentes para valorar los factores involucrados en esta entidad; factor uterino, infeccioso, inmunolégico, endecrino y genético. La edad promedio de presentacién fue

de 34.6 aiios, siendo mas frecuente en el grupo de 35-39 aiios. La pérdida temprana fue la forma mas frecuente de pérdida recurrente, encontrandose en 39 pacientes. El factor infeccioso estuvo presente en 35 pacientes, factor uterino en 28, inmunolégico

en 21 pacientes, genético y endocrino en 9 pacientes, sin factor asociado aparente en 4 pacientes. Encontrandose en 14 pacientes factor nico asociado (28%) y en 32

pacientes (64%) un origen multifactorial. Concluyéndose que la PGR es una entidad clinica compleja, que debe ser considerada a partir de la segunda pérdida, que es de origen multifactorial y que requiere un enfoque diagnéstico que incluya todos los factores involucrados, para establecer la posible causa de la pérdida y disminuir el riesgo de recurrencia.

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XI.

XI

INDICE

RESUMEN

INDICE

JUSTIFICACION

OBJETIVOS

HIPOTESIS

INTRODUCCION

MATERIAL Y METODOS

RESULTADOS

GRAFICAS Y TABLAS

CONCLUSIONES

DISCUSION

BIBLIOGRAFIA

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JUSTIFICACION.

En el proceso de la reproduccién humana existen multiples factores que pueden interferir negativamente en ella, desde el momento de la _fecundacidn, hasta el periodo neonatal y si estos se presentan en forma repetida pueden condicionar la entidad conocida como pérdida gestacional recurrente (PGR), problema frecuente en un servicio de biologia de la reproduccién como el nuestro. En esta entidad es importante iniciar el estudio organizado de las pacientes con (PGR) y conocer la responsabilidad de los diversos factores involucrados, ya sea en forma unica o multiple, el mecanismo y el momento en el que inciden, debiendo valorar un adecuado protocolo de estudio y tratamiento bien fundamentados, en razén de asociaciones cientificas y no anecdotica, evitando en este

grupo de pacientes tratamientos costosos e inutiles, para disminuirles a ellos y al instituto el numero de consultas, tiempo empleado para el estudio, el gasto innecesario de recursos, ocasionando asi el abandono por parte de las parejas y los mas importante un nuevo fracaso gestacional. De esta forma evitaremos las repercusiones fisicas, emocionales y sociales tanto de la pareja como del médico tratante.

Conocer en nuestro medio los factores mas frecuentemente asociados a pérdida gestacional recurrente y establecer en el servicio de Biologia de la Reproduccién del Centro Médico Nacional “20 de Noviembre” protocolos pertinentes, oportunos y eficaces de acuerdo a la casuistica encontrada en nuestro estudio.

OBJETIVOS.

Objetivo General:

Conocer en nuestra poblacién derechohabiente los diversos factores involucrados en la pérdida gestacional recurrente y establecer si estos actuan en forma unica 6 miltiple y en que momento del proceso reproductivo.

Objetivos Especificos:

1.- Establecer en nuestro medio y para nuestra poblacién un concepto pertinente de pérdida gestacional recurrente.

2.- Conocer la frecuencia de la pérdida gestacional recurrente en el servicio de Biologia de la Reproduccién Humana del Centro Médico Nacional “ 20 de Noviembre “.

3.- Determinar la frecuencia de cada uno de los factores involucrados en la perdida gestacional recurrente.

4.- Valorar si la correlacién de pérdida gestacional recurrente indica que es una entidad uni o multicausal.

5.- Relacionar los diversos factores implicados en la P.G.R., con el momento del evento reproductivo que afecta.

6.- Fomentar la elaboracion de protocolos de estudio especificos para los multiples factores asociados a P.G.R., de acuerdo a la frecuencia reportada en esta investigacién.

HIPOTESIS.

i, Cuales son las principales causas de pérdida gestacional recurrente en el servicio de Biologia de la Reproduccién Humana, del Centro Médico Nacional “20 de

Noviembre”?.

INTRODUCCION.

La pérdida gestacional recurrente ( PGR ) es un trastorno clinico especifico y que conlleva el fracaso de la reproduccién, pero 4 que constituye una pérdida gestacional recurrente?, clasicamente la definici6n de PGR ha incluido la aparicién de tres o mas pérdidas gestacionales, sin embargo las definiciones en las publicaciones son variables, algunos autores adoptan la definicién de tres o mas pérdidas consecutivas, otros incluyen nacidos vivos entre uno y otro evento y en la actualidad es aceptado un concepto menos estricto, recomendando incluir a las parejas con dos pérdidas, criterio con el cual estamos de acuerdo y concepto bajo el cual se elaboro esta investigacién.

El término PGR debe incluir no solo las pérdidas consideradas como abortos, sino

también los embarazos ectépicos, enfermedad trofoblastica, partos pretérminos y muertes neonatales por prematurez.(1, 2, 3 y 4)

En el proceso reproductivo humano, existen multiples factores que pueden interferir negativamente, condicionando pérdidas gestacionales de repeticion si el factor persiste o existe asociacion de ellos. Surge entonces la necesidad de establecer la responsabilidad de los diversos factores involucrados, ya sea en forma unica o multiple. Consideraremos a la PGR como una falla en la evolucién normal de la gestacién y que puede ser dividida para su estudio en pérdidas menores de 8 semanas, de 9 a 12 semanas, de 13 a 28 semanas y mayores de 29 semanas. La divisién por edad gestacional permitira establecer el 6 los factores que intervienen en cada una de esas etapas y determinar su responsabilidad y mecanismo por el que se establece la pérdida.(5)

La magnitud de las perdidas gestacionales en la especie humana es considerable, se acerca al 75% de los ovulos fecundados y el 15% de los embarazos quimica o clinicamente reconocidos, por tanto en el fracaso de la reproduccién humana, no-solo interviene el azar, sino también algunas condiciones especificas. Sin embargo durante afios solo ha podido establecerse la causa de las pérdidas repetidas del embarazo en una minoria de las parejas, pero gracias a descubrimientos recientes acerca de los mecanismos fisiopatoldégicos de los factores que condicionan la pérdida repetida de la gestacion, se puede establecer una relacién de asociacién entre factor unico o multiple y PGR, permitiendo tratamientos mas racionales y menos anecdoticos, que sin dejar de ser caros y controvertidos ofrecen mejores resultados. Estos avances han permitido que el estudio de la PGR sea una ciencia sdlida, que a pesar de que existen recomendaciones cambiantes y conflictivas, que el médico debe saber utilizar juiciosamente para eliminar un problema que es traumatico para la pareja.(6, 78y9)

Glass y Golbus en 1978 y Gerhard en 1981, establecieron la gran diversidad de factores involucrados, la gravedad de estos y el momento del desarrollo en que influian, creando la entidad de pérdida gestacional recurrente y asi crear un concepto integral de estudio de Jas parejas con este problema y tratar de disminuir los fracasos reproductivos inexplicables.(9 y 10)

Los factores que potencialmente pueden ser responsables de la perdida gestacional recurrente son muy variables y en gran parte desconocidos, poniendo de manifiesto su elevada complejidad. De todas las causas descritas como responsables de PGR, solo las alteraciones genéticas y las anatomicas del utero se habian considerado como indiscutibles; actualmente se incluye también al sindrome antifosfolipido. Entre los factores etiolégicos responsables podemos encontrar a los genéticos y dentro de estos consideramos tanto las alteraciones estructurales, como numéricas y los trastomnos de novo. Entre un 3-6 % de las

parejas con PGR son portadores de anomalias cromosOmicas equilibradas; las anomalias mas frecuentemente detectadas en los progenitores son las traslocaciones equilibradas (66%

corresponden a traslocaciones reciprocas y 33% a las Robertsonianas) y las inversiones. Se han descrito otras anomalias cromosdémicas estructurales que contribuyen en menor grado a las pérdidas embrionarias recurrentes, como inserciones, isocromosomas y reorganizaciones cromosomicas complejas.

La presencia de aneuploidias de los cromosomas sexuales ( XYY, XXX, X ) han

sido relacionados con la presencia de PGR, aunque con escasa frecuencia (0.08%). Por ultimo, conviene dejar constancia de que la expresién de determinados lugares fragiles, asi como la existencia de anafases prematuras en uno de los progenitores, han sido

correlacionados con PGR. (11) Otro de los factores etiologicos son las anomalias uterinas, las cuales se presentan en

el 3% de la poblacién general, pero se incrementa hasta en un 20% a 25% en mujeres con Pérdida Gestacional Recurrente.(4) Estas anomalias, congénitas o adquiridas, afectan al endometrio y a la cavidad uterina, incluyen a las malformaciones mullerianas, que con frecuencia se asocian con incompetencia istmico-cervical, sinequias y miomatosis. Las sinequias y los miomas se han observado en el 5-8% de las pacientes con PGR, pero sélo en el 1-2% de los casos es el Unico hallazgo. Algunos autores han encontrado una mayor frecuencia de titero bicorne y para otros es mas frecuente el wtero septado. Los mecanismos responsables de la infertilidad son una menor vascularizacién a nivel del septo lo que dificulta la implantacién y favorece la pérdida gestacional; otro mecanismo implicado es la presencia de mayor contractilidad, lo que favorece la rotura prematura de membranas, aunque su asociacién es controvertida.(12)

Las infecciones maternas virales y por protozoarios (TORCH), tienen una incidencia

de infeccién subclinica mayor del 95% como para CMV y toxoplasma, y de 50 a 75% para el herpes simple.

La infeccién fetal se inicia por inoculacién de la placenta durante la etapa de viremia, © parasitemia de la infeccion materna. Ante muchos patdgenos potenciales, la

inmunidad humoral evita o limita la infeccién placentaria y rara vez alcanza al feto. En pacientes inmunosuficientes, no sucede infeccién materna recurrente por toxoplasma o rubéola. El virus del herpes y el citomegalovirus presentan periodos recurrentes de descamacion y puede haber infeccion fetal.

El toxoplasma sobrevive dentro de las células, los taquizoitos son la forma infectante del protozoario, que se desarrolla a partir del ooquiste ingerido e invade el cuerpo del huésped. El musculo y el tejido nervioso son las células huésped, una vez en ellas, se multiplican y forman una vacuola protectora. En una infeccién activa, la replicacion continua, la célula se rompe y los taquizoitos invaden células vecinas y continua

el ciclo destructivo, los quistes tisulares se tornan latentes y son protegidos de las defensas del huésped por mecanismos desconocidos de sefializacion. Estos quistes tisulares son infecciosos y permaneces estaticos sdlo si el sistema inmunitario del huésped esta integro. Se desconoce el mecanismo preciso de la resistencia del quiste tisular a los procesos de defensa del huésped, por lo que en caso de inmunodeficiencia la toxoplasmosis se reactiva y reinicia la destruccion tisular por afeccién recurrente. A pesar de pruebas de la infeccion materna recurrente, el riesgo de toxoplasmosis fetal es raro. En general, el feto es protegido de la infeccién por toxoplasma una vez que la madre ha tenido una reaccién de anticuerpos.

En pacientes sin exposicién previa a agentes infecciosos como citomegalovirus, herpes y toxoplasma, la edad gestacional tiene una gran influencia sobre la posibilidad de infecciOn fetal. Si bien se desconoce el mecanismo exacto, el efecto de la edad gestacional tal vez se debe a maduracién y expresién de los receptores de superficie en el sinicitiotrofoblasto o el citotrofoblasto, esto influye grandemente en la capacidad de dichos agentes de causar infeccion placentaria y transmisiOn fetal subsiguiente. La infeccidn materna en el tercer trimestre causa tasas mas altas de transmision fetal (40-60%) que en el primero (5-15%). Es mas probable que haya dafio fetal grave con la exposicién en el primero o segundo trimestre (40-50%) que en la segunda mitad del embarazo (10%).

La infeccion fetal y mayor lesion antes de 15 semanas de gestacién se deben a cinco mecanismos: ontogenia anormal, destruccidn tisular especifica de sitio, reconocimiento anormal de lo “propio”, transporte deficiente de los productos de reaccion del huésped materno a través de la placenta y mecanismos de defensa fetales inmaduros. La infeccién materna por rubéola en etapas tempranas del primer trimestre conlleva una incidencia de casi 50% de anomalias del desarrollo (p. ej., cardiopatia congénita). Este mecanismo se encuentra en la infecci6n materna por rubéola, ya que otras infecciones perinatales no se relacionan con ontogenia anormal. La infeccion fetal por herpes o citomegalovirus en etapas tempranas del primer trimestre, causa defectos de campo por destruccién de tejido indispensable para el desarrollo subsiguiente. Como el tejido neural participa en forma critica en el desarrollo de las extremidades, el cerebro y los ojos, los agentes infecciosos

con tropismo por el tejido neural, como el citomegalovirus, causan reduccién de extremidades, ceguera, sordera y destruccién del sistema nervioso central.

El reconocimiento anormal de lo “propio” es un aspecto importante en embarazos en los que hay infeccién antes de las 12 a 13 semanas. La infeccién temprana por microorganismos TORCH, si la placenta o el feto, o ambos, se infectan en el primer trimestre, este Ultimo puede reconocer a los antigenos de TORCH como “propios” y se afecta su reaccion inmunitaria a tales infecciones, que persisten en un momento critico de la

ontogenia, por lo que es alta la posibilidad de muerte fetal o el nacimiento de un nifio con sintomas.

10

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| .

En la primera mitad del embarazo, el feto no se beneficia de la inmunidad pasiva dependiente de la madre. Hay poco o ningun transporte de IgG materna a través de la placenta; el feto se encuentra en una localizacién aislada desde el punto de vista

inmunitario. La infeccién establecida en un feto con sistema inmunitario muy inmaduro, permite la evolucion a una enfermedad grave.(13)

1t

MATERIAL Y METODOS:

Se captaron a 50 parejas que acudieron a la consulta externa del servicio de Biologia de la Reproduccién Humana del Centro Médico Nacional 20 de Noviembre, en el periodo comprendido entre Enero de 1996 y Mayo de 2000, con diagndstico de Pérdida Gestacional Recurrente ( antecedente de dos o mas pérdidas gestacionales), ya sea en forma temprana, intermedia o tardia a las que se les hubiera confirmado el embarazo por

clinica, ultrasonido, determinaciones hormonales, estudio histopatolégico. La valoracién se realiza a través del expediente clinico, recabando las siguientes variables en el acta de recoleccion de datos que se anexa; edad, numero de gestaciones, numero de perdidas, edad gestacional en el que sucedieron las pérdidas y los estudios de laboratorio y gabinete pertinentes para valorar los diversos factores involucrados, tales como uterino, infeccioso, autoinmunitario, endocrino y genético.

Los resultados obtenidos se analizaran bajo pruebas de asociacién ( calculo de correlacion) y valores porcentuales. Representandose en graficas de barras y pastel.

La investigacion es de tipo basico, exploratoria, clinica, transversal y retrospectiva.

12

RESULTADOS:

En el estudio se incluyeron un total de 50 pacientes. La edad promedio de presentacién fue de 34.6 afios, siendo el grupo mas frecuente el comprendido entre los 35 y jos 39 afios con un 44 %, seguido de los 30 a 34 afios con 38 %, mayores de 40 afios 12 % y por ultimo en menores de 29 afios 6%. ( Figura 1). En el varén el promedio de edad fue de 35.08, en donde el grupo de edad mas frecuente es el comprendido entre los 35 a 39 afios en un 39 %, seguido del grupo de 30 a 34 afios en un 29 %, en mayores de 40

afios se presentd en el 25 % y en menores de 29 ajios en el 6 %. ( Figura 2 ). En cuanto al numero de pérdidas gestacionales, se registraron un total 164 pérdidas,

encontramos dos pérdidas en 23 pacientes (46 %), tres pérdidas en 9 pacientes (18 %), cuatro pérdidas en 7 pacientes (14 %), cinco pérdidas en 8 pacientes (16 %), siete pérdidas

en! paciente (2%) y por ultimo 8 pérdidas en 2 pacientes (4%). (Figura 3). La edad gestacional de presentacidn de la pérdida es de 39 pacientes (78%) con 104

pérdidas menores de 8 semanas, encontrando solo en 4 casos embrién y latido cardiaco, de este total de pérdidas sdlo se realiz6 estudio genético de vellosidades coriales a 4 productos de perdidas gestacionales, reportandose dos cromosémicamente normales, una trisomia 11 y un 45X. 10 pacientes con 22 pérdidas de la semana 9 a la 12, 16 pacientes con 32 pérdidas de la semana 13 ala 28 y en mayores de 29 semanas 6 pacientes con 7 pérdidas. (Figura 4 y tabla I).

De acuerdo a los factores asociados se encontré la siguiente frecuencia: factor infeccioso presente en 35 de las 50 pacientes, factor uterino en 28 pacientes, factor inmunoldgico en 21 pacientes, factor genético en 9 pacientes, factor endocrino-ovarico en 9 pacientes y sin factor aparente en 4 pacientes. Quedando asi 14 pacientes con factor unico (28%) y con 2 factores 17 pacientes (34%), con 3 factores 13 pacientes (26%), con 4 factores 2 pacientes (4%) y sin factor 4 pacientes (8%), encontrando 64% de origen multifactorial. (Figura 5)

El factor infeccioso estuvo presente en 35 pacientes. Enlistados por frecuencia: citomegalovirus y herpes en 28 pacientes, rubéola en 23 pacientes y toxoplasma en 15 pacientes. (Figura 6) Se determind IgG e IgM especifica para cada proceso infeccioso, encontrando positividad de IgG en 32 de las 50 pacientes, constituyendo el 64%, y desglosadas se presentan de la siguiente forma; citomegalovirus presente en 28 pacientes, herpes en 27, rubéola en 23 y toxoplasma en 13. Cabe sefialar que una misma paciente podia tener positividad de mas de un factor. La IgM se encontré positiva en 14 de las 50 pacientes, que representa el 28%, quedando desglosada de la siguiente forma; citomegalovirus en 6, herpes en 5, toxoplasma en 4 y rubéola en 1, haciendo la misma sefializacién que para IgG, dos pacientes presentaron positividad de mas de un proceso infeccioso. Con relacion a cada factor se establecieron calculos de correlacién, los cuales se muestran en la tabla II

13

Ei factor uterino estuvo presente en el 56%, de las cuales 11 presentaron miomatosis, 9 incompetencia istmico-cervical, 6 con utero septado y en una con utero bicorne y adenomiosis respectivamente. (Figura 7) Cabe mencionar que 3 pacientes con Utero subsepto presentaron incompetencia istmico-cervical. (Tabla III)

De las 21 pacientes con factor inmunoldgico positivo (42%), 20 presentaron Sindrome Antifosfolipido Primario y una paciente con Sindrome Antifosfolipido Secundario. Los resultados obtenidos y de acuerdo al numero de pérdidas gestacionales se presentan en calculos de correlacion en la tabla IV

El factor genético es representado por el 18%; encontrando 3 cariotipos alterados en el varén, 2 con 46XY qh- (pérdida de la region heterocromatica de la banda q 12 del cromosoma Y) y 1 con 46XY t 2-9 (traslocacién reciproca balanceada); en la mujer se

encontraron 6 cariotipos alterados, tres corresponden a mosaicos ( 47XXX [6%], 45 X [13%] y 45 X [2%]), dos a inversiones ( 46XX inversién del cromosoma 9 de la banda pll-qi3 y 46XX qll-q13 [balanceada]) y en una paciente se encontré una traslocacion Robertsoniana balanceada entre el cromosoma del par 13-14.

Por ultimo, el factor endocrino-ovarico estuvo alterado igualmente en el 18%; 6 pacientes presentaron hiperprolactinemia y 3 pacientes deficiencia de fase lutea.

14

GRUPOS DE EDAD DE PACIENTES CON DIAGNOSTICO DE PERDIDA GESTACIONAL RECURRENTE (FEMENINO)

0 < 29 30-34 35-39 > 40 GRAFICA 1 | SREB RR BERB RRB RRR RRR HE BERR RRR RR RRR Aas

FRECUENCIA DE GRUPOS DE EDAD DE VARONES CON DIAGNOSTICO DE PERDIDA GESTACIONAL RECURRENTE

< 29 30-34 35-39 > 40

GRAFICA 2

BERBER RRB RRR BEEBE BRE RE BERBER RRR RE RRR EES

16% 5 PERDIDAS

14% 4 PERDIDAS

NUMERO DE PACIENTES CON NUMERO DE PERDIDAS GESTACIONALES EN PACIENTES CON DIAGNOSTICO DE

PERDIDA GESTACIONAL RECURRENTE

1% 7 PERDIDAS 16%

8 PERDIDAS

1 46% 2

PERDIDAS

\ 23

18% 3 PERDIDAS

GRAFICA 3

NUMERO DE PACIENTES CON PERDIDAS EN GRUPOS POR

SEMANA DE EDAD GESTACIONAL

0 <8 9. “12 13-28 > 29

GRAFICA 4

Numero de

pérdidas por Menor de 8 9al2 13 a 28 Mayor de 29 grupos de edad | semanas semanas |semanas_ | semanas

gestacional

1 9 4 6 5

2 15 3 7 1

3 5 1 2

4 4 1

5 4 1 1

6

7 2

Total de

pérdidas por 39 10 16 6 grupo de edad gestacional

Tabla I: Correlacién de nimero de pacientes con numero de pérdidas por grupo de edad gestacional

19

FACTORES ASOCIADOS ENCONTRADOS EN PACIENTES CON PERDIDA GESTACIONAL RECURRENTE

0 INFECCIOS GENeTI ENDOCR!

o UTERINO sure co NO SIN FACTOR GRAFICA 5

FRECUENCIA DE FACTOR INFECCIOSO EN PACIENTES CON PERDIDA GESTACIONAL RECURRENTE

CMV HERPES RUBEOLA TOXOPLASMA.

GRAFICA 6

Positividad de TORCH | IgG IgM

Citomegalovirus 28 6

Herpes 27 5

Rubéola 23 1

Toxoplasma 13 4

Tabla I. Correlacién de pacientes con TORCH Positivo para IgG e IgM en pacientes con pérdida gestacional recurrente

22

FACTOR UTERINO EN PACIENTES CON PERDIDA GESTACIONAL RECURRENTE ENCONTRADO EN 28 PACIENTES

0 c UTERO UTERO @EPTADO = BICORNE.- = ADENOMIOSIS

GRAFICA 7

Pérdidas/ semana Menor de8 {9a 12 13 a 28

de gestacién semanas semanas semanas

1 1 1 2

2 1 2

4 2

5 1

6 1

Total Pérdidas 4 2 5 Tabla HIE. Correlacién de pacientes con Incompetencia Istmico

Cervical con numero de perdidas en grupos de edad Gestacién en pacientes con pérdida gestacional recurrente

24

Numero de

pérdidas en Menor de8 | 9a12semanas| 13 a28 | Mayor de 29 grupos de semanas semanas semanas edad gestacional

1 5 1 2 1

2 6 2 4 1

3 1 1 2

4 I 1

5 1

Total 14 5 8 2

Tabla 1V. Correlacién de pacientes con diagnostico de Sindrome Antifosfolipido con namero de perdidas por grupos de semanas de edad gestacional

25

CONCLUSIONES

1) La pérdida gestacional recurrente es mas frecuente en el grupo de pacientes

entre 35 y 39 afios.

2) El mayor porcentaje de pérdidas gestacionales se presentan en las primeras 8 semanas de gestacién

3) El mayor porcentaje de las pacientes estudiabas presentaba 2 pérdidas gestacionales, por lo que confirmamos que el estudio sistematico de las parejas con falla reproductiva se debe iniciar en cuanto se presente la segunda pérdida.

4) El 54% presentaban 3 o mas pérdidas lo cual puede denotar que la pareja acude tardiamente a recibir atencion o bien esta atencién a sido deficiente.

5) EI factor mas frecuentemente involucrado en la pérdida gestacional recurrente es el infeccioso y esta aparentemente asociados con mayor frecuencia a infecciones por citomegalovirus y herpes. Le sigue el factor uterino con el 56% y el factor inmunoldgico con el 42%. El factor genético y endocrino sdlo representan el 18% cada uno.

6) En este estudio en el 8% no se encontré factor asociado

7) En el 64% de los casos se encontro un origen multifactorial de la perdida gestacional recurrente.

8) En el 28% se presentdé asociado con factor unico

26

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DISCUSION.

Para iniciar la discusion de este trabajo de investigacion, mencionaremos que la tasa de pérdida gestacional para embarazos reconocidos clinicamente es de 15 a 20 %, pero con los analisis muy sensibles de la fraccién beta de gonadotropina coriénica humana indican que la tasa de pérdida gestacional clinicamente no identificable puede ser hasta de 66% de

los embarazos.(14) Diversas investigaciones indican que después de un aborto espontaneo la pareja tiene un aumento imperceptible en 15% del riesgo basal de presentar otro, pero si hay dos pérdidas, el riesgo subsiguiente aumenta a casi 25% (variacién de 17 a 35%), al experimentar tres abortos conlleva un riesgo para la pareja de 33% de un cuarto aborto (variacion de 25 a 49%).(5)

Aproximadamente 80% de las pérdidas gestacionales ocurren en las primeras 12

semanas de gestacion y cerca de 70% de estas pérdidas son debido a anomalias cromosémicas.(14)

Hay que dejar bien establecido que el concepto de pérdida gestacional recurrente se debe basar en la presencia de 2 o mas pérdidas y no esperar a que se presente la tercera, ya que el riesgo de recurrencia después de una tercera pérdida es hasta de 49%. Por lo que consideramos que las pacientes con 2 pérdidas gestacionales deben realizarse estudios sistematizados para encontrar el factor asociado a la pérdida y de esta manera establecer una relacion mas estrecha de causa-efecto.(1 y 5)

La mayor frecuencia de pérdidas gestacionales, se ubico en el grupo de mujeres de 35 a 39 affos, lo cual puede ser explicado primero porque a mayor edad existe mayor probabilidad de pérdidas gestacionales, aun en parejas con cariotipo normal, segundo porque la acumulacion de antecedentes adversos requieren tiempo y por Ultimo porque hoy dia un numero importante de mujeres son econdmicamente activas y la actividad laboral es un impedimento para intentar la gestacion en edades mas tempranas. En la poblacién

general la pérdida gestacional ocurre unicamente en 12% de las mujeres de 20 afios, pero la incidencia se incrementa a 26% en mujeres de 40 afios. Entre los 30 y los 35 afios la tasa de pérdida gestacional empieza a incrementarse porque la mujer sufre una serie de cambios que hacen que se incrementen paulatinamente el riesgo de dos fendmenos: produccién de embriones trisémicos y perdidas gestacionales de productos cromosémicamente normales, por lo tanto, el incremento del riesgo de perdida gestacional de pacientes de 30 a 35 aifios

es consecuencia directa de un exceso de perdida de embriones tanto cromosémicamente normales como anormales. Una posible explicacion es que a partir de esas edades se

produce una perdida paulatina y simultanea de la funcién uterina y de la integridad ovular, es decir, la funcién reproductora envejece y produce una mayor probabilidad de perdida gestacional por un lado y una acentuada infertilidad funcional por el otro, con lo que la frecuencia de perdidas gestacionales después de los 40 afios disminuye a consecuencia de una menor frecuencia de embarazos.(15)

27

En nuestro estudio 46%, se presentaron con 2 pérdidas gestacionales y el restante 54% presentaron mas de 3 pérdidas, indicando que las pacientes o bien acuden a recibir atencién en forma tardia ya sea porque sus actividades profesionales se lo impiden o bien porque la orientacién o atencién médica que han recibido ha sido deficiente, y los protocolos realizados en las unidades de adscripcién son ineficaces ocasionando que la

paciente sea estudiada de manera incompleta, en el cual se les permita otro embarazo por tener aparentemente un protocolo completo, pero esto conlleva a una nueva pérdida, y es hasta este momento en que deciden referirlas a un nivel como el de nuestro hospital, motivo por lo cual estamos recibiendo a pacientes incluso hasta con 7 a 8 pérdidas gestacionales. También es importante tener en cuenta que una vez que la paciente es referida a nuestra institucion, los tramites administrativos a los que se enfrenta la paciente para que les sea otorgada la consulta es tardado y en este periodo de tiempo la paciente puede presentar una nueva pérdida antes de que sea atendida en nuestro servicio.

Respecto a la etapa de aparicion, el estudio revela que el mayor numero de pérdidas gestacionales se presentaron en forma temprana, antes de las 8 semanas, representd un 55%

del total de las pérdidas. En la literatura se considera que las alteraciones cromosomicas son las mas frecuentes y de estas las principales son las translocaciones balanceadas y las inversiones. En términos generales se considera que entre un 50 y 60 % de las pérdidas

gestacionales presentan una cromosomopatia.(16) En nuestro estudio encontramos alterado el factor genético en el 18% de las parejas, estando presente mosaicos, inversiones, y traslocacion Robertsoniana balanceada lo cual no explicaria el porcentaje tan elevado de pérdidas en menores de 8 semanas y otro problema que con frecuencia nos enfrentamos es que del total de las pérdidas menores de 8 semanas sdlo a cuatro productos de la gestacién se les realiz6 estudio genético de vellosidades coriales, de los cuales dos tienen resultados

normales, y dos alterados ( trisomia 11 y 45X), lo cual denotaria que excepcionalmente se tealiza el estudio genético de vellosidades coriales y mientras no se realice seguiremos teniendo parametros falsos, y no tendremos un panorama real de la causa de las pérdidas, por lo que consideramos necesario que una vez que la paciente ha presentado dos pérdidas

gestacionales, es muy importante realizar este estudio al producto de la perdida gestacional.

Sefialaremos que las infecciones por citomegalovirus, herpes y toxoplasma son de las infecciones que se han estudiado como causas potenciales de aborto habitual; en

pacientes con infeccién primaria la edad gestacional tiene una gran influencia sobre la posibilidad de infeccién fetal. Si bien se desconoce el mecanismo exacto, el efecto de la edad gestacional tal vez se debe a maduracion y expresién de receptores de superficie en el sincitiotrofoblasto o el citotrofoblasto. El virus del herpes simple después de la primoinfecci6n tiene el organo blanco en los ganglios neuronales, donde permanecera en estado de latencia hasta que mediante mecanismos poco conocidos se reactive y produzca infecciOn recurrente.

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EI curso clinico de la enfermedad no esta influido por el embarazo, aunque se ha observado una mayor frecuencia y gravedad de las recurrencias en la gestante, en la actualidad se observa un aumento de la gravedad y de las recurrencias del herpes en gestantes inmunodeprimidas. Aunque la infeccion materna es generalmente autolimitada, puede ocasionar importantes complicaciones en el feto y neonato; se ha relacionado la primoinfeccion herpética en la gestante con un aumento en la incidencia de aborto

espontaneo, si ocurre antes de la semana 20, el riesgo de aborto es del 15-25%.

Probablemente las recurrencias no contribuyen de forma significativa a aumentar la incidencia de aborto, y otro riesgo que presentan al principio de la gestacién es la embriofetopatia caracterizada por lesiones cutaneas y neurolégicas. La afeccién fetal se produce por un mecanismo directo del virus sobre el embrién y las membranas, durante la viremia, el herpes puede infectar a la placenta causando una placentitis o bien a través de un mecanismo de transferencia directa de virus o leucocitos infectados a través de la placenta e infectar el feto y las membranas. Con citomegalovirus la paciente embarazada tiene una susceptibilidad aumentada para la infeccién primaria (riesgo de 1-5%) o puede

reactivar una infeccién latente asi mismo, tienen una mayor incidencia de aborto espontaneo, prematuridad y malformaciones congénitas, la infeccion congénita por citomegalovirus se produce en casi 1-2% de todos los embarazos, !o que la convierte en la infeccién virica mas frecuente, la infeccion del feto puede producirse durante la primoinfeccién o durante las recurrencias, a pesar de los anticuerpos maternos, y se ha documentado en embarazos sucesivos, la tasa de transmisién intrauterina es del 40% en

primoinfecci6n y del 0.1-1.5% en recurrencia. Las infecciones primarias son las que producen embriopatias congénitas mds graves y por lo tanto, mayor incidencia de abortos.(17) La toxoplasmosis tiene una frecuencia de primoinfeccién durante el embarazo de 2-8%, su importancia radica en la capacidad del microorganismo para producir abortos, partos prematuros y recién nacidos de bajo peso, no existen pruebas concluyentes de que el toxoplasma pueda causar abortos en las mujeres infestadas crénicamente, si existe esta relacion, la incidencia de abortos secundarios a toxoplasmosis crénica es muy baja; en los ultimos ajfos se ha propuesto la relacién de la toxoplasmosis con el aborto de repeticién, ya que puede anidar crénicamente en el endometrio y causar parasitemias recurrentes que afecten al feto.

A pesar de que en nuestro estudio, constituyé el factor mas frecuente, encontrado en 35 parejas y que las infecciones virales por herpes y citomegalovirus son los principalmente relacionados no queremos decir que estos sean los responsables de las pérdidas ya que la determinacién de las inmunoglobulinas se les ha realizado en el momento que la paciente es captada en la consulta externa y no en el momento de la pérdida.

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Consideramos importante hacer énfasis en que no todos los factores determinados por el perfil TORCH son causa de pérdida gestacional recurrente, esta bien demostrado que

rubéola esta perfectamente identificado como causante de pérdida unica mas no de perdida tecurrente, por lo que creemos pertinente que sdlo debe solicitarse a la paciente la Inmunoglobulina M para toxoplasma, citomegalovirus y herpes y que para demostrar su

relacién estrecha con la pérdida gestacional se debe realizar a la paciente una biopsia de endometrio para demostrar mediante cultivos especificos la presencia de los mismos, lo cual es técnicamente dificil. También se han considerado en la literatura a otros microorganismos diferentes al TORCH como asociados a la PGR, chlamydia trachomatis es responsable de infertilidad y de embarazo ectdpico, durante la gestacién se ha asociado con rotura prematura de membranas y trabajo de parto pretérmino y endometritis posparto, ademas a través del aislamiento de Chlamydia trachomatis en tejidos fetales procedentes de abortos espontaneos se ha comprobado la infeccion directa del embrién y trofoblasto.(18)

La infeccién por micoplasma durante la gestacidn se ha asociado a aborto espontaneo, diferentes autores han demostrado la existencia de micoplasmas en el endometrio y la vagina de mujeres con historia de abortos por lo que algunos autores afirman que ademas del aborto espontaneo, estan relacionados con los abortos de repeticion, ya que ureaplasma urealyticum ha sido aislado hasta en 85% de mujeres con historia de perdida gestacional recurrente.(19)

Factores como el uterino, que es el 2°. en frecuencia en nuestro estudio en donde estuvo presente en el 56% de las pacientes, siendo los mas frecuentes: 11 presentaron miomatosis uterina, 9 incompetencia istmico cervical, 6 utero septado. Estas pacientes deben ser estudiados exhaustivamente ya que la realizacién de una histerosalpingografia y un ultrasonido no es suficiente para evidenciar los multiples defectos uterinos que pueden existir en donde existe un defecto de implantacion lo cual se da por una menor vascularidad y es necesario realizar estudios complementarios como histeroscopia, que en nuestra institucion por desgracia no se cuenta con un histeroscopio quirirgico ya que tanto la

miomatosis submucosa como el utero subsepto puedes ser corregidos de manera tan simple por via histeroscopica y a su vez, una vez corregidos nos permitiria valorar si era el causante de le pérdida recurrente. También debemos analizar que aproximadamente en un 34% de los casos de anomalias mullerianas son asociados con incompetencia istmico cervical y en nuestro estudio 3 de las 6 pacientes con Utero septado presentaron incompetencia istmico cervical, las 6 pacientes restantes con incompetencia istmico

cervical probablemente son secundarias a dilatacién mecdanica traumatica durante la realizacion de legrado uterino instrumental.

E] factor inmunoldgico se encuentra en tercer lugar presentandose en 21 de las 50 pacientes, el cual es diagnosticado solo por la presencia de anticuerpos anticardiolipina en

la circulaci6n materna y son asociados a una elevada incidencia de pérdidas embriofetales. (20) Estas perdidas gestacionales pueden ser la Unica manifestacién de la enfermedad. Como es sabido, en el sindrome antifosfolipido existe un trastomo en la coagulacién sanguinea con formacién de trombos que afectan la circulacion arterial, presentando una triada caracteristica de trombosis materna, trombocitopenia y pérdidas fetales.

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Esta demostrado que el mecanismo fisiopatolégico es la trombosis en la circulacién utero placentaria, con la consiguiente inadecuada perfusién sanguinea que lleva

a una placentacién anémala en el embarazo incipiente y después al infarto placentario.(21)

Debemos dejar en claro que solo estudiamos el factor inmunoldgico por la presencia de anticuerpos anticardiolipina, pero existen muchos otros anticuerpos como lo son el fosfoetanolamina, fosfoinositol, acido fosfatidico, fosfoglicerol, fosfoserina y fosfocolina por mencionar algunos, implicados en el sindrome antifosfolipido primario, ademas también dentro de las causas inmunoldgicas se deben solicitar los anticuerpos antitiroideos, antitiroglobulina, y antimicrosomales asi como los antinucleares. Existe la causa aloinmunitaria en el que se presenta una respuesta materna anormal inmune a los antigenos

de la placenta o tejidos fetales y para su diagnostico se realiza la tipacion de antigenos HLA de los progenitores, el cultivo mixto linfocitario (MLC) y la valoracién de anticuerpos linfocitotéxicos antipaternos (anti-HLA).

Por ultimo el factor endocrino solo esta presente en el 18% de las pacientes, representado en 6 pacientes con deficiencia de fase litea y en 6 pacientes con hiperprolactinemia, el mecanismo por el que estas producen perdida gestacional es por una produccién deficiente de progesterona lo cual conlleva a una maduracién endometrial inadecuada. En nuestra unidad, realizamos el diagndstico sdlo mediante biopsias endometriales lo cual es cuestionado por algunos autores(22) ya que el diagnéstico no puede realizarse en el mismo ciclo del embarazo, sino que se basan en datos obtenidos de ciclos previos, por lo que no deja de ser un diagndstico de sospecha. Otros autores recomiendan que se debe realizar una determinaci6n seriada de progesterona, pero existen datos controvertidos. <

Es importante establecer dos consideraciones de esta discusién; primero el que el 8% de las pérdidas recurrentes no se hallan relacionadas a algun factor, estableciendo que aun faltan estudios mas detallados que especifiquen el mecanismo fisiopatolégico de las pérdidas y el hecho de que no hayamos encontrado un factor asociado no quiere decir que no lo tengan, por las razones anteriormente explicadas de que aun nos faltan muchos factores por valorar y atin mas probablemente existan algunos otros factores que hasta el momento no han sido considerados. Segundo que de acuerdo a los resultados, estamos ante un trastorno multifactorial, lo que nos indicaria que aunque encontremos un factor alterado, esto no debe ser motivo de suspender el protocolo, ya que en su mayoria son de causa multifactorial y hay que estudiar todos y cada uno de ellos.

Basandonos en todos los hallazgos encontrados en este trabajo de investigacion, nosotros proponemos la realizacién de un estudio sistematizado en pacientes con pérdida gestacional recurrente, donde insistimos en la realizacion de estudio genético de vellosidades coriales desde que se presenta la segunda pérdida para determinar la participacién real del factor genético.

En cuanto al factor infeccioso nosotros proponemos realizar sdlo la determinacién de inmunoglobulina M para toxoplasma, herpes y citomegalovirus, ya que la rubéola no se encuentra relacionada con la perdida gestacional recurrente y se deberia confirmar el diagnostico con la realizacion de biopsias de endometrio para cultivos especificos.

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En Io que respecta al factor uterino, consideramos que no tenemos problema para realizar el diagnostico el cual se realiza mediante ultrasonografia, histerosalpingografia, histersonografia e histeroscopia diagnostica, sin embargo no hemos tenido 1a oportunidad de confirmar el papel real de estos ya que no contamos con histeroscopio quirtrgico en el que nos permita valorar si una vez resuelto el problema la paciente no sufre otra pérdida.

En el factor inmunoldgico consideramos que es necesario incrementar el niimero de

pruebas enfocadas a este diagndéstico ya que como mencionamos sdlo determinamos el diagnostico de sindrome antifosfolipido por la presencia de anticardiolipinas y nos quedan muchos otros anticuerpos sin investigar, asi mismo es necesario en la causa aloinmune determinar el tipo de HLA de los padres, el cultivo mixto linfocitario y la valoracion de anticuerpos linfocitotéxicos antipaternos (anti HLA), asi como los factores de embriotoxicidad.

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