26. Ciclo Celular

7/28/2019 26. Ciclo Celular

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UNIDAD N 4:

Tema 1: CICLO CELULAR

Blgo. Ms. Pablo Chuna MogollnProfesor Auxilar T.C.

Area Biologa

Departamento Acadmico de Ciencias - UPAO


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CICLO CELULAR

Es una compleja serie de fenmenos que

culminan cuando el material celularduplicado se distribuye en las clulashijas.

Puede dividirse en dos fases principales:

La interfase, es un intervalo en el quela clula crece y efecta diversas

actividades metablicas, as como debeduplicar su ADN cromosmico, sintetizarhistonas y otras protenas asociadas al

ADN, producir una reserva adecuada deorganelos y ensamblar las estructurasnecesarias para que se lleven a cabo lamitosis y la citocinesis.

La fase M incluye:1) Mitosis, durante el cual los cromo-

somas duplicados se separan en

dos ncleos.

2) Citocinesis, en la que toda la clula

se divide en dos clulas hijas.


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BASES CONCEPTUALES DELCICLO CELULAR

1. El ciclo celular puede considerarse comouna secuencia de acontecimientos

organizados temporalmente2. El inicio de cada uno de ellos es

consecuencia de la finalizacin de losanteriores

3. La relacin entre unos acontecimientos yotros se establece directamente o atravs de algn tipo de seales

4. La necesidad de conocer la finalizacinde una etapa para comenzar la siguienteconlleva la existencia de controles a lolargo del ciclo celular

5. Ciertos acontecimientos actan comolimitantes para la progresin del ciclocelular.

La duracin de los ciclo celulares vara desde30 minutos (en clulas que carecen de G1 yG2), hasta varios meses en los tejidos decrecimiento lento, como el hgado.

El ciclo celular dura aproximadamente el mismotiempo en las clulas del mismo tipo y su

duracin difiere entre clulas de distinto tipo.


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TRES TIPOS DE CELULAS

CELULAS PERMANENTES: Aquellas

que son altamente especializadas y han

perdido la capacidad de dividirse: clulas

nerviosas maduras, clulas musculares y

eritrocitos.

Fase G0 permanente

CELULAS QUIESCENTES. Aquellas que

normalmente no se dividen, pero quepueden ser inducidas a replicar su DNA y

dividirse cuando reciben el estmulo

adecuado: clulas hepticas, linfocitos.

Fase G0 larga

CELULAS LABILES: Aquellas que tienenun nivel relativamente alto de actividad

mittica en condiciones normales: clulas

epiteliales, espermatogonias, clulas

primordiales hemopoyticas,

Fase G0 corta


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INTERFASE

La clula se observa con un ncleoesfrico lleno de cromatina y dentrode l uno o varios nucleolos.

La mayora de las clulas pasa laparte ms extensa de su vida eninterfase, durante la cual duplican sutamao y el contenido cromosmico

La interfase comprende tres etapas:

S (sntesis). Es la etapa dereplicacin del DNA.

G1. (gap, espacio o hueco), intervaloentre el final de la mitosis y elinicio de sntesis de DNA

G2. Es el intervalo entre el trmino

de la sntesis de DNA y la prximamitosis. Durante esta etapa laclula contiene el doble (4c) de lacantidad de DNA presente en laclula diploide original (2c).


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FASE M

Etapa del ciclo celular en que la cluladedica toda su energa a una sola

actividad: la separacin cromosmica. La mayor parte de las actividades

metablicas entre ellas la transcripciny la traduccin se detienen durante lamitosis y la clula entra en una faltarelativa de respuesta a los estmulosexternos.

Entre los procesos que tienen lugar enel citoplasma, el ms llamativo es laformacin del huso mittico, que seorganiza cada vez que la clulacomienza a dividirse y desaparece alfinal de la divisin.

Ocurre condensacin de la cromatinaen los cromosomas

Vesiculacin de la membrana nuclear. Los organelos membranos (RE, Golgi)

tambin se fragmentan en vesculas.

Particin del citoplasma y distribucinequitativa en las clulas hijas.

Se detiene el trnsito vesicular.


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Los genes que controlan el ciclo de divisin celular, pueden dividirse en dos grandes grupos:

1. Genes que codifican protenas para el ciclo (enzimas y precursores de la sntesis de

DNA, enzimas para la sntesis y ensamblaje de tubulinas, etc.).2. Genes que codifican protenas que regulan positiva o negativamente el ciclo celular..

* Los genes que regulan positivamente el ciclo corresponde a los denominados proto-

oncogenes. Sus productos activan la proliferacin celular, para que clulas

GENES REGULADORES DEL CICLO CELULAR

quiescentes pasen a la faseS y entren en divisin. Entreestos genes estn los quecodifican las protenas delsistema de ciclinas y cinasasdependientes de ciclinas.

* Genes que codifican pro-tenas reguladoras negativas

del ciclo celular. Sedenominan genes deverificacin (chk) o genessupresores tumorales.


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LAS CICLINAS

* Las ciclinas son molculas cuyo nombrese debe a que en el curso de cada ciclocelular alternan un periodo de sntesiscreciente seguido por otro de rpidadegradacin.

* Las ciclinas interaccionan con la Cdk.

* En relacin con el momento del ciclo en

que actan, se distinguen entre:

o Ciclinas G1. Actan al final del

periodo G1 y promueven el paso deG1 a S. Se conoce la ciclina D

o Ciclinas G1/S. Se activan al final de G1y comienzos de S. Se conoce laciclina E.

o Ciclinas S. Actan durante la fase S yson necesarias para iniciar lareplicacin del DNA. Se conoce laciclina A.

o Ciclinas mitticas (M). Promueven lamitosis. Se conoce la ciclina B.


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Las Cdk al ser activadas por las ciclinas actanfosforilando serinas y treoninas de protenas

diana para desencadenar procesos celulares En eucariotas se han identificado numerosas

Cdk. Las 4 Cdk que activan las ciclinasmencionadas en vertebrados son:

Cdk1, que interacta con la ciclina B.

Cdk2, que interacta con ciclinas A y E

Cdk4 y Cdk6, que interacta con la ciclina D.

LAS CINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)

ACTIVACIN:

Unin de la ciclina

Fosforilacin de las Cdks1.

INHIBICIN:- Fosforilacin de sus

puntos catalticos

- Asociacin con protenasinhibidoras


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LA FASE S SE PRODUCE CUANDO LA CICLINA G1ACTIVA A LA CDK2

La ciclina G1 activa a la kinasaCdk2, la cual inicia una cadena defosforilaciones en sucesivasprotenas intermediarias.

La ciclina G1 y la Cdk2 se unen yse componen un complejo

proteico denominado SPF (Sphase-promoting factor) o FPR(factor promotor de lareplicacin).

EL SPF inicia la apertura de losorgenes de replicacin y activa a

molculas involucradas en lasntesis de DNA, como las DNApolimerasas, helicasa, etc.


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La replicacin del DNA se restringe a una vez por cadaciclo celular debido a las protenas MCM(minichromosome maintenance proteins), que se unen

a los orgenes de replicacin juntos con las protenasORC (origin recognition complex) y que se requierenpara la iniciacin de la replicacin del DNA.

Las protenas MCM slo son capaces de unirse al DNAen G1, lo que permite que la replicacin del DNAcomience en la fase S.

Una vez que se ha producido la iniciacin, las protenasMCM se desplazan, de tal manera que la replicacin nose puede iniciar otra vez hasta despus de la mitosis.


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La Fase M se produce cuando la Ciclina M activa a la CdK1

Cuando la ciclina mittica (ciclina B)

alcanza un determinado umbral deconcentracin, se une a la cdk1 y ambasmolculas componen un complejo deno-minado MPF (M phase-promoting factor).

La cdk1 fosforila a diversas protenascitoslicas y nucleares, en particular a las

que regulan la estabilidad de losfilamentos del citoesqueleto, a las quecomponen los laminofilamentos de lalmina nuclear, a las histonas H1, etc.

cdk

Consecuencias de las fosforilaciones: Se desintegra la red de filamentos de actina

Se disgrega la lmina nuclear

Se modifica la asociacin de las histonas H1con el DNA.


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Ciclina B + Cdk1

tambin llamado elfactor promotor de lamitosis (FPM)

CDK mittico promueve

su propia destruccinpor activacin de APC

DESTRUCCION DE LOS COMPLEJOS CICLINAS - CDK

La destruccin de lasciclinas implica suubiquitinacin por lasenzimas ligasas deubiquitina. Una de ellas, elcomplejo denominado

APC (anafase-promotingcomplex) destruye lasciclinas mitticas y otrosreguladores de la mitosis.


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PROTONCOGENESMecanismos de activacin en Oncogenes

Los proto-oncogenes son genes celulares normales que realizan contribuciones esenciales a laregulacin del crecimiento celular y la supervivencia.

Cuando la estructura y actividad de un protoncogen se altera por mutaciones, la forma mutante delgen puede causar cncer. Estas mutaciones se crean a travs de varios mecanismos distintos.


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Los genes supresores tumorales o genes deverificacin regulan negativamente el ciclo. Su

misin es asegurar que no se contine el procesoms all de un punto si se ha producido unaalteracin del proceso normal.

La verificacin tiene como objeto asegurar lafidelidad de la replicacin y segregacin del genoma.

Hay al menos dos puntos de verificacin:

G1 tardo (previene la entrada en S) yG2 tardo (previene la entrada en mitosis).

Entre los genes de verificacin se encuentran losque codifican:

- Protenas que inactivan la Cdk por fosforilacin-

desfosforilacin.

- El gen rb (retinoblastoma), perteneciente al brazo

largo del cromosoma 13.

GENES SUPRESORES DE TUMORES.


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PROTEINA Rba) El gen Rb reside en 200 Kb de ADN; en el cromosoma 13 banda 14 y formado por 27

exones.

b) Pesa entre 10 a 110 Kda

c) Se encuentra en reposo en fases G0 o en la fase G1En su estado normal, Rb se encuentra defosforilada y se une al factor de transcripcinE2F. Esta unin impide que E2F active la transcripcin de genes que codifican lasprotenas necesarias para la replicacin del DNA, que constituyen un requisito previo alpaso de la clula a travs del punto de restriccin y la entrada en la fase S.

En aquella clulas que han sido estimuladas con factores de crecimiento, se activa la ruta

de ras, lo que conlleva a la produccin y activacin de un complejo Cdk-ciclina que catalizala fosforilacin de Rb. Rb fosforilado ya no puede unirse a E2F, permitiendo as que E2Factive la transcripcin gnica y se inicie la fase S.


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Existe un mecanismo de control implicadoen impedir que las clulas con el DNAdaado progresen en el ciclo celular amenos que se repare primero el dao. En

este caso, existen mltiples puntos decontrol del DNA daado que revisan laexistencia de alteraciones y que detienen elciclo celular en las fases G1 tardas, S o G2tarda, gracias a la inhibicin de complejosCdk-ciclina diferentes.

Cuando las clulas se encuentran conagentes que producen un dao de granalcance en el DNA, ste provoca laactivacin de una enzima denominadaproten quinasa ATM, que a su vez catalizala fosforilacin de la protena p53 .

La acumulacin de p53 activa dos procesos:- Detencin del ciclo celular y

- Muerte celular


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PROTEINA P53


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PROTEINA P53

a) El gen p53 en Humanos reside en 20 Kb deDNA del 7p13.1

b) Compuesto por 11 exones que producen

ARNm de 2.2 a 2.5 Kb

c) La protena esta formada por 393 residuos deaminocidos y una fosfoprotena nuclear.

d) Tiempo de Vida de la P53 en estado silvestre es

de 20 minutos


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Los genes supresores de tumores son recesivos, el defecto se manifiesta cuando se alteranlos dos alelos del gen.

Es suficiente un solo alelo alterado de un protoncogen para transformar a una clula normalen una clula cancerosa o que puede llegar a serlo.


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PUNTOS DE CONTROL EN LA REGULACION DEL CICLOCELULAR

El ciclo celular es controlado por un sistema

que vigila cada paso del ciclo. En regionesconcretas del ciclo, la clula comprueba quese cumplen las condiciones para pasar a lasiguiente etapa, de tal modo que, si no secumplen esas condiciones, el ciclo se detiene.

Un punto de control funciona durante la fase S

y G2 para impedir la activacin del FPM antesde que se complete la sntesis de DNA

Otro punto de control acta al principio de lamitosis, para impedir la activacin del APC y lainiciacin de la anafase, hasta que el husomittico se forme por completo y todos loscinetocoros de los cromosomas estn fijados

de manera adecuada a los microtbulos delhuso

Los puntos de control que funcionan enrespuesta a dao del DNA impiden la entradaen la fases S o M, hasta que se repare lalesin.


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Estn todos los cromosomasalineados en el huso?

FINALIZARMITOSIS!

Maquinaria de la

mitosis

Maquinaria dereplicacin del DNA

Se ha replicado todo el DNA?

Es el entorno favorable?

Tiene la clula eltamao adecuado?

CONTROL DE LA

FASE G2

CONTROL DE LAFASE G1

COMENZARMITOSIS!

ENTRAR ENCICLO! Crecimiento

celular

Es el entorno favorable?

Tiene la clula eltamao adecuado?

Entorno

Crecimientocelular

Entorno

CONTROL DE LAFASE S

CONTINUARLA SNTESIS

DE DNA!

Se ha producido daoen el DNA?


Se ha producidodao en el DNA?


CONTROL DE LAMETAFASE

CONTROL DE CICLO CELULAR


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El punto de control del huso, impide que comiencen los movimientos de los cromosomas en laanafase antes de que estn unidos todos al huso mittico.

Se basa en que los cromosomas cuyos cinetocoros no estn unidos a los microtbulos del huso,producen una seal de espera que impide al complejo promotor de la anafase (APC).

Las protenas mad y bub se acumulan en loscinetocoros de los cromosomas sin unir, dondeforman un complejo multiproteico que inhibe elAPC, bloqueando la accin de la protena cdc20


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REGULACIN DE LA DIVISIN CELULAR POR TRANSDUCCIN DE SEAL


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Tamao celular.

El valor del tamao celular adecuado para sobrepasar G1 se expresa en la relacin de Hertwig

(Vn/Vc-Vn). El factor crtico es la razn V celular/n de copias de DNA. En muchas clulas no secumple.

Temperatura.

Modifica la frecuencia de la divisin celular. Por encima o por debajo de temperaturas lmites sedetiene el ciclo. Este efecto de la temperatura se ejerce sobre la actividad de las ciclinas y Cdk.

Edad.Los fibroblastos de pulmn humano en cultivo slo se dividen un determinado nmero deveces. Este nmero es inversamente proporcional a la edad del individuo As, los fibroblastosde un feto humano se dividen 50 veces, mientras que los de una persona de 80 aos, tan sloalcanzan 30 divisiones.

Caractersticas intrnsecas del tipo celularHay clulas, como las epiteliales, que se dividen continuamente y las de su progenie, una vezdiferenciadas, tienen vida corta. Otras, como las neuronas, no se dividen nunca y, si mueren,no son reemplazadas. En otros casos como el tiroides y el hgado, las clulas no se dividennormalmente pero si se suprime gran parte del tejido entran en divisin.Si se trasplanta el ncleo de una clula al citoplasma enucleado de otra cambia la frecuenciade divisin de ese ncleo con respecto a la que tena en la clula donde primeramente estabaalojado. Si se trasplanta el ncleo inactivo de un eritrocito de pollo a un fibroblasto enucleadode pollo, el ncleo del eritrocito se vuelve activo y hasta entra en divisin.

OTRAS SEALES QUE REGULAN EL CICLO CELULAR


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Cdk-CiclinaM- Fosforila las protenas de la lmina

nuclear

- Estimula la transcripcin de la tubulinapara que se forme el huso

- Activa cohesinas y condensinas

- Activa el APC en metafase

APC- Degrada el inhibidor de la anafase

- Degrada la ciclina del complejo Cdk.ciclina M

- Se produce la telofase y la citocinesis

- Se degrada el CKI del complejo

Cdk-ciclina G1 y G1/S, activndolos

VISION GENERAL DE LA REGULACIN DEL CICLO CELULAR

Cdk-ciclina S

- Activan a la ligasa de ubiquitina para que se degrade su CKI- Terminan de activar los complejos pre-replicacin del DNA.

- Se pone en marcha toda la batera de protenas para la replicacin del DNA

- Se activan los complejos Cdk-ciclina M, entre ellos el FPM

Se comprueba que lareplicacin se ha terminadoy que todo est preparadopara la mitosis

Se forman los complejos pre-replicacin del DNA en los orgenesde: los complejos de reconocimientode origen (ORC)

Cdk-Ciclina G1 y G1/S

- Inactivan el APC- Activan a Cdk-ciclina S

- Fosorila a los CKI que bloquean a los

cdk-ciclina S


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Resumen de los procesosfundamentales en el ciclo

celular eucariota


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Porqu e las clul as c anc ero sas se

reproducen indef in idamente en cul t ivo

m ient ras qu e las clul as h um anas

no rmales no s e divid en ms de 50-60veces ?

La respuesta est relacionada con lasecuencia de DNA telomrico que sepierden de los extremos de en cada ciclode replicacin de DNA.

Si una clula normal se divide variasveces, sus telmeros se vuelvendemasiado cortos para proteger losextremos de los cromosomas y se activauna ruta que detiene la divisin celular.

En las clula cancerosas el lmiteimpuesto por los telmeros es superado

por mecanismos que restablecen lassecuencias telomricas que desaparecen.Las clulas cancerosas producentelomerasa, la enzima encargada deaadir secuencias de DNA telomrico.


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Angiognesis sostenida.En ausencia de un aportesanguneo, los tumores nocrecern ms all de unospocos centmetros dedimetro

Invasin del tejido y metstasis. Lacapacidad para invadir tejidos circun-dantes y metastizar en lugares aleja-dos es la caracetrstica definida quediferencia un cncer de un tumorbenigno

Autosuficiencia en seales de crecimiento.Las clulas normalmente no proliferan si nose estimulan apropiadamente por un factor decrecimiento.

Insensibilidad a las sealesanti-crecimiento. Los tejidosnormales estn protegidos dela proliferacin celular excesivapor una variedad de mecanis-mos inhibidores de crecimiento

La evasin de la apoptosis, quedestruira las clulas genticamentedaadas, es crucial para la super-vivencia de las clulas cancerosas.

MARCAS DISTINTIVAS DEL CANCER

Potencial replicativo sin lmite. El efecto global de los 3 rasgosprecedentes es desacoplar a las clulas cancerosas de losmecanismos que normalmente equilibran la proliferacin celularcon las necesidades de nuevas clulas del organismo

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Clula Normal

Lesin del ADN

Mutaciones en el genoma delas clulas somticas

Activacin de oncogenespromotores del crecimiento

Alteracin de los genesque regulan la apoptosis

Inactivacin de los genessupresores de tumores

Ganancia de funcin (oncogenes) y prdida defuncin (genes supresores de tumores mutados)

N l i

Agentes adquiridos(ambientales) quelesionan el ADN :

Agentes qumicos

Radiacin, Virus

Reparacin satisfactoria del ADN

Fracaso en lareparacin del ADN

Mutaciones en:

Genes que intervienen enla reparacin del DNA

Genes que intervienen encrecimiento celular oapoptosis

Heterogeneidad

Mutaciones adicionales (progresin)

Expansin clonal

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